此公开的发明涉及制备1-β-甲基碳代青霉烯的方法。我们已 知1-β-甲基碳代青霉烯抗菌素可治疗广谱革兰氏阴性和革兰氏阳 性菌的感染。参见如1990年10月9日授权的U.S.4962103； 1990年6月12日授权的U.S.4933333；1990 年7月24日授权的的U.S.4943569；1992年6月 16日授权的U.S.5122604；1991年7月23日授 权的U.S.5034384(256)和1991年4月30日授 权的U.S.5011832。
文献中已经引述了许多合成式Ⅵ的β-甲基碳代青霉烯中间体的 路线：
Tetrahedron Letters,Vol.26,No.39,pp 4739-4742,1985；J,Am.Chem,Soc,1986,108, 4673-4675；Tetrahedron Letters,Vol.27,No.19,pp 2149-2152,1986；Tetrahedron Letters.Vol.27,No. 51,pp 6241-6244,1986；Can.J.Chem 65,2140(1987)； J.Org.Chem.1987,52,3174-3176；J.Org.Chem. 1987,52,2563-2567；J.Org.Chem.1987,52, 5491-5492；Tetrahedron Letters,Vol.28,No.1,pp 83-86,1987；Tetrahedron Letters,Vol.28,No.5,pp 507-510,1987；Tetrahedron Letters,Vol.28,No.17, pp 1857-1860,1987；Tetrahedron Letters,Vol.28,No. 52,pp 6625-6628,1987；Can.J.Chem.66,1400 (1988)；Can.J.Chem,Vol.66,(1988)；J.Chem.Soc., Chem.Commun.,1988；J.Org.Chem.1988,53, 2131-2132；J,Org.Chem.1988,53,4154-4156； Tetrahedron Vol.44,No.8,pp 2149 to 2165,1988； Tetrahedron Letters,Vol.29,No.1,pp 61-64,1988； Tetrahedron Letters,Vol.29,No.49,pp 6461-6464, 1988；Tetrahedron Letters,Vol.29,No.48,pp 6345-6348,1988；Chemistry Letters,pp 445-448,1989； J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1989；J.Org.Chem. 1989,54.2103-2112；Tetrahedron Letters,Vol.30, No.1 pp 113-116,1989；Tetrahedron Letters,Vol.31, No.2,pp 271-274,1990；Tetrahedron Letters,Vol. 31,No.4,pp 549-552,1990；Chem.Pharm.Bull,39(9) 2225-2232(1991)；Tetrahedron Vol.47,No.16/17,pp 2801-2820,1991；Tetrahedron：Asymmetry Vol.2,No. 4,pp 255-256,1991；Tetrahedron Letters,Vol.32, No.19,pp 2143-2144,1991；J.Org.Chem.1992,57, 2411-2418；Tetrahedron Vol.48, No.1,pp 55-66,1992；
前面关于立体有择性制备β-甲基碳代青霉烯的方法包括：
(1)将4-(2-丙烯基)取代的氮杂环丁酮氢化。
(2)将烯醇盐离子进行立体有择质子化。
(3)将4-乙酰氧基氮杂环丁酮与手性烯醇盐进行反应。
这些方法需要中间体(1)和/或试剂(3)困难的多步制备， 高反应活性中间体在低温下的繁琐操作(2)，或者使用昂贵的试剂 (2,3)。
这里公开的本发明提供了从容易得到的起始物质用四个步骤合成 具有很高立体选择性的β-甲基中间体(Ⅵ，反应路线1)的通用途 径。 其中R和P′是保护基，R1是甲基丙二酸酯，而Nu是亲核基团。 这里也公开了一些过程中间体。
本发明提供了一种制备式Ⅵ碳代青霉烯中间体的方法： 其中
R是(a)氢，
(b)甲基，或
(c)羟基保护基
P′是氮保护基
Nu是亲核基团； 该方法包括： 将式Ⅴ化合物 在酯或醚溶剂中与弱酸接触得到式Ⅵ化合物，
本发明还提供了一种制备式Ⅵ碳代青霉烯中间体的方法， 进一步包括： (c)将式Ⅳ化合物 在非反应活性溶剂或C1-5链烷醇溶剂中与碱和亲核剂接触，酸化后 得到式Ⅴ化合物
本发明进一步提供了一种制备式Ⅵ碳代青霉烯中间体的方 法，进一步包括：
将式Ⅲ化合物 在非质子传递溶剂中与清除碱，碱金属卤化物和三有机基卤硅烷接触， 得到式Ⅳ化合物
在一个实施方案中，本发明涉及制备式Ⅵ的β-甲基碳代青霉烯 中间体的方法 其中
R是(a)氢，
(b)甲基，或者
(c)羟基保护基，如三有机基甲硅烷基，包括三-C1-4烷基甲硅烷基，苯基二-C1-4烷基甲硅烷基和二苯 基单C1-4烷基甲硅烷氧基，包括叔丁基二甲基甲硅 烷基；以及异丙基二甲基甲硅烷基，以及
P′是氮保护基，如三有机基甲硅烷基，包括三-C1-4烷 基甲硅烷基；苯基二C1-4烷基甲硅烷基和二苯基单 C1-4烷基甲硅烷基，包括叔丁基二甲基甲硅烷基： 以及异丙基二甲基甲硅烷基；
该方法包括：
(a)将式Ⅰ化合物
R1是(a)-O-(CO)-R″，其中R″包括C1-6烷 基、烯丙基和取代的苯基，其中的取代基是氢， C1-3烷基，卤素，硝基，氰基或C1-3烷氧基，
(b)-S(O)n-R2，其中n是1或2，而R2是 芳基如苯基，联苯基，萘基，所说的芳基未被取代 或被如卤素如氯或溴，或C1-4烷基所取代，
(c)卤素，包括Cl和Br在非反应活性溶剂中与2,2,5-三甲基-1,3-二噁烷-4, 6-二酮和碱接触得到式Ⅲ化合物：
为了达到本说明书的目的，R和P′中的保护基包括但并不限于 如上面定义的三有机基甲硅烷基；合适的替代物引述在Protecting Groups In Organic Synthesis，Theodora W Green，John Wiley 和Sohs 1981中，
为了达到本说明书的目的，非反应活性溶剂被定义为包括许多不 反应的加溶剂，包括芳族溶剂如苯，甲苯和二甲苯；醚类溶剂，包括 乙醚，二正丁基和二异戊基醚，茴香醚，环醚，如四氢吡喃，4- 甲基-1,3-二噁烷，二氢吡喃，四氢化糠基甲基醚，乙基醚，呋 喃，2-乙氧基四氢呋喃和四氢呋喃(THF)；酯溶剂包括乙酸乙 酯和异丙酯；卤代碳溶剂，包括单或二卤代C1-4烷基；醇类，包括 C1-5链烷醇；和C5-10直链，支链或环状烃溶剂，包括己烷和甲 苯；以及含氮溶剂，包括N,N-二甲基乙酰胺，N,N-二甲基甲 酰胺和乙腈。
为了达到本说明书的目的，碱包括碳酸盐，包括碱性碳酸盐如 K2CO3和C1-4烷基叔胺，包括三乙胺。
式Ⅰ化合物与甲基Meldrum氏酸的摩尔比应为约1∶1或更大。 式Ⅰ化合物与碱的摩尔比应为约0.8-1.2∶1。反应可以在约 0至60℃，优选40至50℃下进行。允许反应在1分钟至20小 时内，典型地为14小时内进行直至基本上完成。
(b)将式Ⅲ化合物在非质子传递溶剂中与清除碱，碱金属卤化 物和三有机基卤硅烷接触得到式Ⅳ化合物
为了达到本说明书目的，非质子传递溶剂包括N,N-二C1-6烷基羰酰胺如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，甲苯，四氢呋喃和 二氯甲烷。清除碱包括吡咯，吡啶，吡咯烷，N,N-二C1-3烷基 氨基吡啶如N,N-二甲基氨基吡啶，三-C1-4烷基胺如三乙胺和 咪唑。碱金属卤化物可包括钠，钾或锂作金属，碘，溴或氯作卤素。 三-有机基卤硅烷包括三C1-4烷基卤硅烷，如丁基二甲基甲硅烷基 氯；苯基二C1-4烷基卤硅烷和二苯基C1-4烷基卤硅烷，其中的卤 包括氯，溴和碘。式Ⅲ化合物与硅烷的比应为约1∶1或更少。硅烷 与清除碱的摩尔比应为约1∶1或更少。硅烷与卤化物的比应为约 1∶1或更少。
反应在0至70℃下进行2-72小时直至基本完成。
(C)将式Ⅳ化合物在非反应活性溶剂或C1-5链烷醇中与碱和 式NuX的亲核剂接触，酸化后得到式Ⅴ化合物
非反应活性溶剂如上定义。
为了达到本说明书的目的，C1-6链烷醇应包括甲基，乙基，丙 基，异丙基，丁基和异丁基醇。碱应包括碱金属氢氧化物，如钾，锂 或钠氢氧化物并应包括碱金属碳酸盐，如钠或钾的碳酸盐。酸化可以 用任何合适的酸来完成，如无机酸包括HCl，H2SO4或有机酸 如乙酸或甲酸。
式Ⅳ与碱的比应为约1∶1或更少，并可用约1至2份酸来酸化。
式Ⅳ与亲核剂的比应为约1∶1或更大。反应允许在-20至 25℃下进行10至100分钟直至基本完成。
正如本领域技术人员所知道的，所选择的特殊亲核剂并不是此公 开发明的一个必要方面。可以选择大量亲核剂中的任何一个。例如， NuX包括醇，硫醇和烯醇的碱金属盐。因此，X包括Na，K， Li和Cs。相应地，Nu包括R2O-，其中R2是氢，C1-6烷 基和取代的C1-6烷基及苯基； 此外，特别考虑到R2S-，R2包括碳代青霉烯2位上的取代基， 如在可以买到的或其它活性碳代青霉烯抗菌素中存在的。
因此，在一个芳面，申请入预期了其化合物的用途和制备方法， 如在下面所示的反应路线1和2中所说明的。
如反应路线1所示，将化合物a进行立体有择的脱羧反应得到化 合物b。然后，按本领域已知的方法将化合物b转化为活性抗菌素。 参见Shih,D.H.等，Heterocycles 1984,21,79。相似地， 如反应路线2所示，将化合物a进行立体有择脱羧反应得到硫酮b′， 将其按本领域已知的方法转化为活性抗菌素。参见Greenlee等， Heterocycles 1989,28,195及其中的参考文献。
反应路线1
因此，为了达到本说明书的目的，Nu包括，但不限于 CH2CO2t-Bu，含有硫或氧的基团-SR2和-OR2，其中R2选自氢；具 有1至10个碳原子的直链和支链低级烷基；具有2至10个碳原子 的链烯基，炔基；具有3至6个碳原子的环烷基；其中环烷基部分含 3至6个碳原子并且烷基部分含1至10个碳原子的环烷基烷基；其 中烷基部分含1至6个碳原子并且环烷基部分含3至6个碳原子的烷 基环烷基；芳基如苯基和萘基；芳烷基如苄基、苯乙基等；含有单和 双环结构，具有5到10个环原子并且其中一个或多个杂原子选自氧， 氮或硫的杂环基(饱和和不饱和的)，如噻吩，咪唑基，四唑基，呋 喃基等；含有上述杂环基部分且烷基部分含有1至10个碳原子的杂 环基烷基；与上文定义的基团有关的一个或多个取代基选自氨基，羟 基，氰基，羧基，硝基，氯，溴，氟，具有1至6个碳原子的低级烷 氧基，巯基，全卤代低级烷基如三氟甲基，低级烷硫基，胍基，脒基， 氨磺酰基和N-取代的氨磺酰基，脒基和胍基，其中N-取代基是具 有1至6个碳原子的低级烷基或具有6至10个碳原子的芳基。
为了加以说明，芳基包括但不限于R2，如在1990年10月 9日授权的U.S.4962103中的定义，其中的-SR2定义 为 及在U.S.4933333,U.S.4943569和U.S. 5122604中的定义，其中的-SR2定义为 在1989年9月12日授权的U.S.4866171中的定义， 其中的-SR2定义为 在1991年7月23日授权的U.S.5034384中的定义， 其中R2是 并且 在1991年4月30日授权的U.S.5011832中的定义， 其中的R2是 上述所有文献在此作为参考文献被引用。 这些芳基上特有的取代基可由上面参考文献中公开的下列种类基团来 说明。 (d)将式Ⅴ化合物在酯或醚溶剂中与弱酸接触得到式Ⅵ化合物
为了达到本说明的目的，酯溶剂包括乙酸乙酯和异丙酯，而醚溶 剂如上文所定义，包括甲基叔丁基醚。弱酸包括乙酸和甲酸。式Ⅴ化 合物与酸的摩尔比应为1∶1或更大。反应可以在10至150℃下 进行10至120分钟基本完成。
在第二个实施方案中，本发明涉及式Ⅲ，Ⅳ和Ⅴ的中间体化合物。
本发明在路线3和后面的实施例中进一步加以说明。
将4-乙酰氧基氮杂环丁酮l(路线3)与甲基Meldrum氏酸， Ⅱ(2,2,5-三甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮)进行反 应得到β-内酰胺Ⅲ。用叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物/三乙胺/碘 化钠将Ⅲ甲硅烷基化得到N-甲硅烷基化的加合物Ⅳ。将Ⅳ与亲核剂 反应得到羧酸衍生物Ⅴ，将其进行立体有择的脱羧反应得到β-甲基 氮杂环丁酮Ⅵ，它即为β-甲基碳代青霉烯抗菌素的前体。中间体Ⅵ 的使用在上面反应路线1和2中有所说明。 反应路线3
实施例1 Meldrum氏酸加合物Ⅲ的制备
将2,2,5-三甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮Ⅱ (17.4g,110mmol)，4-乙酰氧基氮杂环丁酮Ⅰ(28.7g, 100mmol)和K2CO3(15.2g,110mmol)在无水乙腈 (150ml,KF=5.6mg/ml)中混合并将混合物在45-50 ℃下老化14小时。完成后，将反应混合物冷至室温并加入水(150 ml)。分出有机层并将水层用乙腈(100ml)反萃取。将合并的有 机萃取液用盐水(100ml)洗涤并浓缩到约50ml。然后将混合物 用庚烷(200ml)稀释并浓缩到50ml。再加入庚烷(150ml) 并将混合物在室温下老化结晶。将所得产物过滤收集，用庚烷(50ml) 洗涤并在40-50℃及真空下干燥15小时得到灰白色结晶固体 (30.9g,80.2mmol)，将合并的滤液浓缩并洗涤至约50ml， 并在室温下老化又得到白色松散固体(2.07g,5.4mmol)。 两次的总产率为85.6％。熔程(℃)78-83d。 1H NMR(in CDCl3)6.19(1H,宽,NH),4.20(1H,dq, J=3.7＆6.4Hz),4.15(1H,d,J=2.1Hz),3.54(1H,dd, J=2.1＆3.7Hz),1.77(3H,s,CH3),1.73(3H,s,CH3), 1.62(3H,s,CH3),1.17(3H,d,J=6.4Hz),0.85(9H, s,Si-t-Bu),0.06＆0.05(6H,2 s,2 Si-CH3)； 13C NMR(CDCl3)168.91,168.51,167.72,105.47, 64.70,61.22,55.63,50.99,30.04，28.28,25.78, 22.82,18.60,17.95,-4.32,-4.94。
实施例2 Ⅳ的制备
将氮杂环丁酮Ⅲ(7.7g,20mmol)溶解在二甲基甲酰胺 (100ml,KF=10mg/ml)中，并依次加入NaI(6.6g, 44mmol)，三乙胺(8.4ml,60mmol)和N,N-二甲基氨基 吡啶(0.25g,2mmol)。将混合物搅拌5分钟并一次加入叔丁 基二甲基甲硅烷基氯化物(6.6g,44mmol)。将混合物在室温 下搅拌48小时并在50-60℃搅拌15小时。完成后，将反应混 合物冷却至室温并加入水(100ml)。将混合物用己烷萃取(100ml ×2)。将合并的萃取液用1N HCl水溶液(100ml)和水 (100ml)洗涤并浓缩至干。将所得油状剩余物溶于2-丙醇 (40ml)中并滴加水(40ml)。加入晶种并继续滴加水(40ml)， 在室温下老化以结晶。将所得产物过滤收集并在真空及40-50℃ 下干燥15小时得到浅橙色结晶固体(8.4g,16.8mmol)。 产率为84.1％。熔程(℃)73-73d。 1H NMR(in CDCl3)4.32(1H,d,J=2.2Hz),3.96(1H, dq,J=5.9＆9.4Hz),3.66(1H,dd,J=2.2＆9.4Hz), 1.79(6H,s,2CH3),1.71(3H,s,CH3),1.34(3H,d, J=5.9Hz),0.95＆0.91(18H,2 s,2Si-t-Bu),0.25, 0.14,0.12＆0.11(12H,4 s,4 Si-CH3)； 13C NMR(CDCl3)173.72,168.56,167.44,105.43, 68.39,63.13,60.92,50.45,29.80,28.09,26.67, 25.95,23.61,23.03,19.06,18.02,-4.09,-4.38, -4.76,-4.90.
实施例3 甲硅烷基化加合物Ⅳ的水解
将加合物Ⅳ(2.5g,5mmol)溶解在THF(10ml)中并 将溶液冷至0℃。滴加1N NaOH水溶液(10ml,10mmol) 同时将内部温度保持在5℃以下。将混合物在0℃下老化1小时并再 滴加NaOH溶液(2ml,2mmol)加完后，将混合物用甲酸(1.1 ml,30mmol)酸化并用乙酸乙酯(40ml)萃取。该溶液用于下一 步。通过浓缩溶剂可分离出二酸。然后将所得固体从甲醇/水混合物 中结晶。熔程(℃)97-99d。 1H NMR(in CDCl3)4.39(1H,s),4.07(1H,q, J=6.5Hz),3.29(1H,d,J=6.2Hz),1.28(3H,d, J=7.6Hz),0.95＆0.90(18H,2 s,2 Si-t-Bu),0.28, 0.14＆0.11(12H,3 s,4 Si-CH3)； 13C NMR(CD3OD)176.79,173.78,67.94,62.15,57.81, 27.21,26.59,22.31,20.14,19.01,17.71,-3.77, -4.46.
实施例4 甲硅烷基化的加合物Ⅳ的甲醇醇解
将加合物Ⅳ(1.50g,3mmol)溶解在甲醇(20ml)中并 将该溶液冷至0℃。分3批加入K2CO3(0.86g,6.2mmol) 并将混合物在室温下老化1小时。完成后，将混合物先后用水(10ml) 和HCl水溶液(10ml,1N)淬熄并用乙酸乙酯(20ml)萃取。 将有机层用水(20ml)洗涤并浓缩至干得到白色泡沫状物(1.18g, 2.5mmol)，产率80％。将泡沫状物进一步通过从甲醇/水混合 物中结晶来纯化得到白色结晶固体。熔程(℃)125-135d。 1H NMR(in CDCl3)8.5(1H,宽,CO2H),4.34(1H,d, J=2.4Hz),4.09(1H,q,J=6.4Hz),3.76(3H,s,OCH3), 3.11(1H,dd,J=2.4＆6.8Hz),1.50(3H,s,CH3),1.22 (3H,d,J=6.2Hz),0.96＆0.89(18H,2 s,2 Si-t-Bu), 0.29,0.12,0.09＆0.08(12H,3 s,4 Si-CH3)； 13C NMR(CDCl3)174.57,174.20,171.26,67.37,61.33, 56.88,56.54,53.05,26.54,26.02,22.52,19.32, 18.34,18.12,-3.99,-4.43,-4.60,-4.74.
实施例5 二酸Ⅴ的脱羧反应
将从碱水解步骤中得到的在乙酸乙酯中的二酸与续加的甲酸 (1.10ml,30mmol)回流2小时。等分试样分析表明为95∶ 5的β∶α甲基产物Ⅳ的混合物。将混合物冷至室温并浓缩得到油状 物。将所得油状物溶解在NaOH水溶液(1N,10ml,10mmol) 中并在室温下老化2小时。将溶液用HCl水溶液(1N,15ml, 15mmol)酸化并用乙酸乙酯(30ml)萃取。将萃取物用水洗涤并 浓缩至体积约5ml。向其中加入己烷(60ml)并在室温下老化。将 白色结晶固体过滤收集，然后用己烷(10ml)洗涤得到纯的β-甲 基式Ⅶ(0.96g,3.18mmol)。从中间体Ⅳ得到的总产率为 64％。熔程(℃)144-146d。