用于制备取代的7-氰基醌甲基化物的方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102015630 A (43)申请公布日 2011.04.13 CN 102015630 A *CN102015630A* (21)申请号 200980116237.3 (22)申请日 2009.05.08 12/119,930 2008.05.13 US C07C 253/30(2006.01) C07C 255/31(2006.01) (71)申请人 纳尔科公司 地址 美国伊利诺斯州 (72)发明人 克里斯多夫F莫里森 约瑟夫保罗斯特里特 (74)专利代理机构 北京安信方达知识产权代理 有限公司 11262 代理人 杨淑媛 郑霞 (54) 发明名称 用于制备取代。

2、的 7- 氰基醌甲基化物的方法 (57) 摘要 一种制备取代的 7- 氰基醌甲基化物的一锅 法， 其中 i) 将取代的苯酚氯甲基化以生成取代的 4- 氯甲基苯酚 ； ii) 将取代的 4- 氯甲基苯酚转 化成取代的 4- 氰甲基苯酚 ； 以及 iii) 将取代的 4-氰甲基苯酚氧化成7-氰基醌甲基化物， 其中步 骤 i)-iii) 是在包括水和一种或多种有机溶剂的 溶剂系统中， 在单反应容器中进行， 且其中在步骤 i) 和 ii) 之后， 去除反应混合物的含水部分且在 水溶液中添加用于随后步骤的试剂。7- 氰基醌甲 基化物是反应性单体聚合的有效抑制剂。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进。

3、入国家阶段日 2010.11.09 (86)PCT申请的申请数据 PCT/US2009/043227 2009.05.08 (87)PCT申请的公布数据 WO2009/140145 EN 2009.11.19 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 4 页 说明书 5 页 CN 102015640 A1/4 页 2 1. 一种制备下式的取代的 7- 氰基醌甲基化物的方法， 其中 R1和 R2独立地选自 C4-C18烷基、 C5-C12环烷基、苯基和 C7-C15苯基烷基，所 述方法包括 i) 使下式的取代的苯酚 与多聚甲醛和含水盐酸反应以。

4、生成下式的取代的 4- 氯甲基苯酚 ； ii)使步骤i)中制备的所述取代的4-氯甲基苯酚与氰化物盐在催化剂存在下反应以生 成下式的取代的 4- 氰甲基苯酚 ； 权 利 要 求 书 CN 102015630 A CN 102015640 A2/4 页 3 以及 iii) 使步骤 ii) 中制备的所述取代的 4- 氰甲基苯酚与水溶性铁氰化物盐、水溶性过硫 酸盐和碱反应以生成所述取代的 7- 氰基醌甲基化物，其中步骤 i)-iii) 在包括水和一种或 多种有机溶剂的溶剂系统中，在单反应容器中进行，且其中在步骤 i) 和 ii) 之后，去除反 应混合物的含水部分且在水溶液或水中添加用于随后步骤的试剂并。

5、单独添加所述试剂。 2. 如权利要求 1 所述的方法，其中所述水溶性铁氰化物盐具有式 KxFe(CN)6，其中 x 是 3 或 4，且所述水溶性过硫酸盐选自过硫酸钾和过硫酸钠。 3. 如权利要求 1 所述的方法，其中所述碱是 KOH。 4. 如权利要求 1 所述的方法，其中所述有机溶剂选自甲苯、乙苯及其混合物。 5. 如权利要求 1 所述的方法，其中所述取代的苯酚与约 1 到约 5 摩尔当量的多聚甲醛 和约 2 到约 5 摩尔当量的含水的浓盐酸反应。 6. 如权利要求 1 所述的方法，其中所述取代的苯酚与约 2 到约 3 摩尔当量的多聚甲醛 和约 3 到约 4 摩尔当量的含水的浓盐酸反应生成取。

6、代的 4- 氯甲基苯酚。 7.如权利要求1所述的方法，其中所述取代的4-氯甲基苯酚与约1到约3摩尔当量的 式 MCN 的氰化物盐和约 1 到约 5 摩尔百分比的式 R4N+X-的催化剂反应，在式 MCN 中， M 是 K 或 Na，在式 R4N+X-中，R 是 C1-C4烷基且 X 是 Cl 或 Br。 8. 如权利要求 1 所述的方法，其中所述取代的 4- 氯甲基苯酚与约 1 摩尔当量的氰化 钠和约 1 摩尔百分比的溴化四丁基铵反应以生成所述取代的 4- 氰甲基苯酚。 9.如权利要求1所述的方法，其中所述取代的4-氰甲基苯酚与约0.1到1当量的所述 水溶性铁氰化物盐、约 0.1 到 1.0 。

7、当量的水溶性过硫酸盐和约 1 到 3 当量的碱反应。 10.如权利要求1所述的方法，其中所述取代的4-氰甲基苯酚与小于约0.25当量的六 氰合铁酸钾、约 1.0 当量的过硫酸钾和约 2.2 当量的 KOH 反应以生成所述取代的 7- 氰基 醌甲基化物。 11. 如权利要求 1 所述的方法，其中 R1和 R2独立地选自 C4-C8烷基。 12. 如权利要求 9 所述的方法，其中 R1和 R2是叔丁基。 13. 一种制备下式的取代的 7- 氰基醌甲基化物的方法， 权 利 要 求 书 CN 102015630 A CN 102015640 A3/4 页 4 其中 R1和 R2独立地选自 C4-C18。

8、烷基、 C5-C12环烷基、苯基和 C7-C15苯基烷基，所 述方法包括使下式的取代的 4- 氰甲基苯酚与水溶性铁氰化物盐、水溶性过硫酸盐和碱在 包括水和一种或多种有机溶剂的溶剂系统中反应 14.如权利要求13所述的方法，其中所述水溶性铁氰化物盐具有式KxFe(CN)6，其中 x 是 3 或 4，且所述水溶性过硫酸盐选自过硫酸钾和过硫酸钠，且所述碱是 KOH。 15.如权利要求14所述的方法，其中所述取代的4-氰甲基苯酚与约0.1到1当量的铁 氰化物盐、约 0.1 到 1 当量的过硫酸盐和约 1 到 3 当量的 KOH 反应。 16. 如权利要求 13 所述的方法，其中 R1和 R2独立地选自。

9、 C4-C8烷基。 17. 如权利要求 13 所述的方法，其中 R1和 R2是叔丁基。 18. 如权利要求 13 所述的方法，其中下式的所述取代的 4- 氰甲基苯酚 是通过使下式的取代的4-氯甲基苯酚与约1到约3摩尔当量的式MCN的盐和约1到 约 5 摩尔百分比的式 R4N+X-的催化剂在包括水和一种或多种有机溶剂的溶剂系统中反应 权 利 要 求 书 CN 102015630 A CN 102015640 A4/4 页 5 来制备的，在式 MCN 中 M 是 K 或 Na，在式 R4N+X-中，R 是 C1-C4烷基且 X 是 Cl 或 Br 19. 如权利要求 19 所述的方法，其中所述取代。

10、的 4- 氯甲基苯酚是通过使下式的取代 的苯酚与约 1 到约 5 摩尔当量的多聚甲醛和约 2 到约 5 摩尔当量的含水的浓盐酸在包括水 和一种或多种有机溶剂的溶剂系统中反应来制备的 权 利 要 求 书 CN 102015630 A CN 102015640 A1/5 页 6 用于制备取代的 7- 氰基醌甲基化物的方法 技术领域 0001 本发明涉及用于使用包括铁氰化物化合物和过硫酸盐的偶联氧化系统，由取代 的4-氰甲基苯酚来制备取代的7-氰基醌甲基化物的方法且涉及从取代的酚类来一锅法合 成 (one-pot synthesis) 取代的 7- 氰基醌甲基化物。 取代的 7- 氰基醌甲基化物用于。

11、抑制反 应性单体的聚合。 0002 发明背景 0003 已知在 7 位取代的醌甲基化物抑制诸如苯乙烯的反应性单体的聚合。 参见美国 专利第 5,583,247 号、第 5,750,765 号和第 7,045,647 号。 更具体地，与目前的商用抑制剂 2，4- 二硝基 - 仲丁基酚 (DNBP) 相比，式 (1) 的取代的 7- 氰基醌甲基化物毒性较小， 可以减少潜在的 NOx排放高达 90且具有改善的性能。 然而，还不存在用于制造取代的 7- 氰基醌甲基化物的实用的方法。 0004 发明概述 0005 在一个实施方案中，本发明是制备式 (1) 的取代的 7- 氰基醌甲基化物的方法 0006 。

12、0007 其中R1和R2独立地选自C4-C18烷基、C5-C12环烷基、苯基和C7-C15苯基烷基， 所述方法包括 0008 i) 使式 (2) 的取代的苯酚 0009 0010 与多聚甲醛和含水盐酸反应以生成式 (3) 的取代的 4- 氯甲基苯酚 ； 0011 说 明 书 CN 102015630 A CN 102015640 A2/5 页 7 0012 ii) 使式 (3) 的取代的 4- 氯甲基苯酚与氰化物盐在催化剂存在下反应以生成式 (4) 的取代的 4- 氰甲基苯酚 ； 0013 以及 0014 iii)使式(4)的取代的4-氰甲基苯酚与水溶性铁氰化物盐、水溶性过硫酸盐和碱 反应以生。

13、成取代的 7- 氰基醌甲基化物，其中步骤 i)-iii) 在包括水和一种或多种有机溶剂 的溶剂系统中，在单反应容器中进行，且其中在每一个步骤 i) 和 ii) 之后，去除反应混合 物的含水部分且在水溶液或水中将用于随后步骤的试剂添加到反应容器并将试剂单独添 加到反应容器中。 0015 发明详述 0016 如本文中使用的，“烷氧基” 意指通过氧原子连接到母分子部分的如本文中定 义的烷基。 代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基以及类似物。 0017 “烷基” 意指通过从直链或支链的饱和烃去除单个氢原子得到的单价基团。 代 表性的烷基包括甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基。

14、和叔丁基、正 辛基以及类似物。 0018 “环烷基” 意指通过从单环或双环的饱和碳环化合物去除单个氢原子得到的单 价基团。 代表性的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环 2.2.1 庚基、双 环 2.2.2 辛基以及类似物。 0019 “卤代烷基”意指具有 1 个、2 个或 3 个卤原子的如本文中定义的烷基，所述卤 原子连接到所述烷基上，且 “卤代烷基” 通过诸如氯甲基、溴乙基、三氟甲基以及类似 物的基团作为实例。 0020 “卤素” 意指 Cl、Br、F 或 I。 说 明 书 CN 102015630 A CN 102015640 A3/5 页 8 0021 “苯基” 意指式 C6。

15、H5的芳香性的、碳环基团，其中一个或多个 H 原子可以被 C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或 C1-C4卤代烷基替代。 0022 “苯基烷基” 意指通过亚烷基连接到母分子部分的如本文中定义的苯基。 代表 性的苯基烷基包括苯甲基、苯乙基、苯丙基以及类似物。 0023 在一个实施方案中，本发明是式 (1) 的取代的 7- 氰基醌甲基化物的一锅合成 法，其包括将取代的苯酚 (2) 转化成取代的 4- 氯甲基苯酚 (3)，将取代的 4- 氯甲基苯 酚 (3) 转化成取代的 4- 氰甲基苯酚 (4) ；以及将取代的 4- 氰甲基苯酚 (2) 氧化成取代的 7- 氰基醌甲基化物 (1)。 每一种反应。

16、是在水和有机溶剂的混合物中进行的且在每一次转 化之后，排出反应混合物的含水部分且有机产物溶液照原样用在随后的转化中而不分离 中间产物。 0024 在代表性的过程中，取代的苯酚 (2) 是以有机溶剂中的溶液的形式在惰性气氛 下溶解 (melt) 或添加到多聚甲醛和含水盐酸中，然后将该混合物加热并在反应温度下搅 拌约 4-16 小时。 接着，用有机溶剂稀释反应混合物并从反应容器去除水相以提供取代的 4- 氯甲基苯酚 (3) 在有机溶剂中的溶液。 取代的 4- 氯甲基苯酚 (3) 的有机溶液可以照原 样用在随后的转化中，或在可选择的实施方案中可以通过共沸蒸馏去除有机溶液中剩余 的任何水。 0025 。

17、代表性的有机溶剂包括戊烷、庚烷、己烷、苯、乙苯、甲苯以及类似物及其混 合物。 在一个实施方案中，溶剂是甲苯、乙苯或其混合物。 0026 取代的酚类的制备描述在美国专利第 2,459,597 号中。 取代的酚类还是可从例如 SIGroup International，Schenectady，NY 和 Aldrich，Milwaukee，WI 市购的。 0027 在一个实施方案中，取代的苯酚 (2) 与约 1 到约 5 摩尔当量的多聚甲醛和约 2 到 约 5 摩尔当量的含水的浓盐酸在约 55到约 115的温度下反应。 在一个实施方案中， 取代的苯酚 (2) 与约 2 到约 3 摩尔当量的多聚甲醛和。

18、约 3 到约 4 摩尔当量的含水的浓盐酸 反应。 0028 接着，取代的 4- 氯甲基苯酚 (3) 与氰化物盐在四烷基卤化铵催化剂存在下，在 约 55到约 90的温度下反应以生成取代的 4- 氰甲基苯酚 (4)。 0029 在典型的过程中，将氰化物盐和四烷基卤化铵的水溶液添加到按照上面描述制 备的取代的 4- 氯甲基苯酚 (3) 在有机溶剂中的溶液中。 按照需要，可以向反应混合物中 添加额外的水和 / 或有机溶剂。 可以加热反应混合物以获得合适的反应速率。 在一个实 施方案中，在约 75 -80下进行反应。 在取代的 4- 氯甲基苯酚 (3) 转化成 4- 氰甲基 苯酚 (4) 之后，排出水且。

19、将取代的 4- 氰甲基苯酚 (4) 的有机溶液照原样用在接下来的步 骤中。 0030 在一个实施方案中，取代的 4- 氯甲基苯酚 (3) 与约 1 到约 3 摩尔当量的式 MCN( 其中 M 是 K 或 Na) 的盐和约 1 到约 5 摩尔百分比的式 R4N+X-( 其中 R 是 C1-C4烷 基且 X 是 Cl 或 Br) 的四烷基卤化铵催化剂反应。 0031 在一个实施方案中，取代的 4- 氯甲基苯酚 (3) 与约 1 摩尔当量的氰化钠和约 1 摩尔百分比的溴化四丁基铵反应以生成取代的 4- 氰甲基苯酚 (4)。 0032 接着，使用偶联氧化系统将取代的 4- 氰甲基苯酚 (4) 转化成式。

20、 (1) 的取代的 7- 氰基醌甲基化物，所述偶联氧化系统包括选自包括铁氰化物的氧化剂或包括亚铁氰化 说 明 书 CN 102015630 A CN 102015640 A4/5 页 9 物的还原剂的铁氰化物化合物和过硫酸盐。 在此偶联氧化系统中，过硫酸盐将亚铁氰化 物氧化成铁氰化物，且随后通过取代的 4- 氰甲基苯酚将铁氰化物还原成亚铁氰化物。 这 些氧化还原反应持续进行，直到所有的 4- 氰甲基苯酚被氧化成 7- 氰基醌甲基化物。 因 为亚铁氰化物再生成铁氰化物，其任一种都可以用在初始的反应混合物中。 0033 代表性的铁氰化物和亚铁氰化物包括钠、铵、钾、钙、钡、镁和锂的铁氰化物 和亚铁氰。

21、化物。在一个实施方案中，铁氰化物和亚铁氰化物具有式KxFe(CN)6，其中x是 3 或 4。 在一个实施方案中，铁氰化物盐是六氰合铁酸钾 (potassium hexacyanoferrate)。 0034 通过某些水溶性过硫酸盐将亚铁氰化物氧化成铁氰化物。 代表性的过硫酸盐包 括钠、铵、钾、钙、钡、镁和锂的过硫酸盐以及类似物。 在一个实施方案中，过硫酸盐 是过硫酸钠或过硫酸钾。 0035 所使用的铁氰化物盐和水溶性过硫酸盐的量取决于存在的苯酚的量和其他变量 如混合时间、温度、压力以及类似变量，且可以由本领域的技术人员根据经验确定。 在 一个实施方案中，使用相对于苯酚的约 0.1 到 1 摩尔。

22、当量的水溶性铁氰化物盐和约 0.1 到 约 1 摩尔当量的水溶性过硫酸盐。 在一个实施方案中，使用约 0.25 摩尔当量的水溶性铁 氰化物盐和约 1.0 摩尔当量的水溶性过硫酸盐。 0036 氧化还原反应通常发生在 pH 高于 7 的水溶液中。 为了维持 pH 高于 7，可以向 反应中添加碱。 合适的碱包括可以改变和 / 或维持溶液 pH 在期望的范围内的任何非干 扰性化合物。 例如，可以使用在 7 到 12 的 pH 范围内缓冲的磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐 或氢氧化物。 代表性的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠以及类似物。 以足以使溶液 pH 保持在高于 7 的水平使用碱。 在一个实施方案中，。

23、使用相对于苯酚的约 1 到约 3 摩尔 当量的碱。 在一个实施方案中，碱是氢氧化钾。 0037 通过在环境温度下，将上述 4- 氰甲基苯酚在有机溶剂中的溶液与铁氰化物盐、 过硫酸盐和碱的水溶液混合可以实现 4- 氰甲基苯酚氧化成 7- 氰基醌甲基化物。 可以按 照任何顺序将 4- 氰甲基苯酚、碱、铁氰化物盐和过硫酸盐添加到反应混合物中，然而， 通常优选最后添加过硫酸盐。 0038 在典型的过程中，以按体积计约11的比将水添加到取代的4-氰甲基苯酚(4) 的有机溶液中。 按顺序向该混合物中添加碱、铁氰化物盐和过硫酸盐。 可以分批添加过 硫酸盐。 接着，在环境温度下搅拌混合物达足以将 4- 氰甲基。

24、苯酚氧化成 7- 氰基醌甲基 化物的时段。 然后，排出水相以提供有机溶剂中的溶液形式的 7- 氰基醌甲基化物 (1)， 其可以照原样使用或干燥并浓缩。 0039 在一个实施方案中，取代的 4- 氰甲基苯酚与约 0.1 到 1 当量的水溶性铁氰化物 盐、约 0.1 到 1.0 当量的水溶性过硫酸盐和约 1 到 3 当量的碱反应。 0040 在一个实施方案中，取代的4-氰甲基苯酚与小于0.25当量的六氰合铁酸钾、1.0 当量的过硫酸钾和 2.2 当量的 KOH 反应。 在一个实施方案中，反应在 1 1 的水乙苯 中进行。 0041 在可选择的实施方案中，在随后的反应之前，可以去除取代的 4- 氯甲。

25、基苯酚 (2) 和取代的 4- 氰甲基苯酚 (3) 的有机溶液并纯化中间体。 例如，通过从冷却的反应混 合物过滤可以分离取代的 4- 氰甲基苯酚 (4)。 0042 按照本文描述制备的取代的 7- 氰基醌甲基化物可用于防止下述反应性单体和在 说 明 书 CN 102015630 A CN 102015640 A5/5 页 10 高温下具有聚合倾向的不饱和聚酯的聚合，这些反应性单体包括诸如苯乙烯、- 甲基苯 乙烯、乙烯基甲苯和二乙烯基苯的乙烯基芳族单体、诸如(甲基)丙烯酸及其酯和酰胺的 丙烯酸单体、诸如乙酸乙烯酯的不饱和酯。 0043 根据本发明制备的代表性的取代的 7- 氰基醌甲基化物聚合抑制。

26、剂包括 (3， 5- 二 - 叔丁基 -4- 氧代环己 -2，5- 二烯亚基 ) 乙腈 ；(3，5- 二 - 叔戊基 -4- 氧代环 己 -2，5- 二烯亚基 ) 乙腈 ；(3，5- 二 - 正十二烷基 -4- 氧代环己 -2，5- 二烯亚基 ) 乙 腈 ；(3，5- 二 - 环戊基 -4- 氧代环己 -2，5- 二烯亚基 ) 乙腈 ；(3，5- 二 - 环己基 -4- 氧 代环己 -2，5- 二烯亚基 ) 乙腈 ；(3，5- 二 - 苯基 -4- 氧代环己 -2，5- 二烯亚基 ) 乙腈 ； 以及类似物。 0044 应理解，对本文描述的目前优选的实施方案所做的各种变化和修改将对本领域 的技术人员是明显的。 可以做出这样的变化和修改而并不偏离本主题的主旨和范围且不 削弱其意图的优势。 因此，意图是这样的变化和修改由所附权利要求所覆盖。 说 明 书 CN 102015630 A 。