一种利普司他汀的制备方法.pdf

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1、(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201410249955.0 (22)申请日 2014.06.06 C07D 305/12(2006.01) (73)专利权人 鲁南制药集团股份有限公司 地址 276005 山东省临沂市红旗路 209 号 (72)发明人 闫同顺 谢银堂 CN 103420953 A,2013.12.04, CN 102993134 A,2013.03.27, US 6156911 A,2000.12.05, WO 03/048335 A2,2003.06.12, 李玲 等 . 大孔树脂分离纯化利普司他 汀 . 化工时刊 .2013, 第 27 卷 ( 第。

2、 2 期 ),25 28. (54) 发明名称 一种利普司他汀的制备方法 (57) 摘要 本发明属于医药技术领域， 特别涉及了一种 利普司他汀的制备方法， 更特别的涉及了一种利 用极性溶剂和非极性溶剂交替萃取转相除杂、 冷 冻除杂和结晶除杂为核心技术的制备利普司他汀 的工艺。具体包括发酵液的预处理、 滤饼浸提、 浓 缩、 非极性溶剂萃取、 浓缩、 极性溶剂萃取、 冷冻除 杂、 浓缩、 非极性溶剂结晶。采用本发明工艺制备 的中间体， 总收率在 80以上， 含量高达 85.3， 纯度为 96.5， 十分有利于利普司他汀的氢化合 成及后续精制。另外， 本发明工艺路线短， 产品质 量好， 操作方便， 。

3、设备投资少， 溶剂用量小， 且可回 收套用， 极大地降低了生产成本和环境污染。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 张书恩 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书2页 说明书4页 CN 103992297 B 2016.04.13 CN 103992297 B 1/2 页 2 1.一种利普司他汀的制备方法， 由发酵法而得， 其特征在于， 具体包括以下步骤 ： 1) 发酵液预处理 ： 向发酵液中加入助滤剂， 用酸调 pH 4.0-5.0， 搅拌， 过滤， 得滤饼 ； 2) 浸提 ： 将步骤 1) 中所得滤饼用有机溶剂进行浸提， 搅拌， 过滤， 得含利普司。

4、他汀的溶液 ； 所述 有机溶剂为甲醇、 丙酮、 乙腈或乙醇 ； 3) 浓缩、 调溶剂体积浓度 ： 将步骤2)中过滤所得利普司他汀溶液浓缩至利普司他汀浓度为1530g/L， 加饮用水 调节有机溶剂水溶液的体积浓度为 50 80 ； 4) 非极性溶剂萃取 ： 向步骤 3) 中所得利普司他汀含水有机溶剂溶液中加入与体系不混溶的非极性溶剂进 行萃取， 分相得到含利普司他汀的非极性萃取液 ； 所述的非极性溶剂为石油醚、 庚烷或己 烷 ； 5) 浓缩、 极性溶剂萃取 ： 将步骤 4) 萃取所得利普司他汀的非极性萃取溶液， 浓缩至浓度为 100 200g/L， 加入 极性溶剂萃取， 分相得利普司他汀的极性萃。

5、取溶液 ； 所述的极性溶剂为乙腈或甲醇 ； 6) 冷冻除杂 ： 将步骤 5) 所得利普司他汀的极性萃取液搅拌、 降温至 5以下， 保温， 然后过滤除去不 溶杂质， 得利普司他汀的澄清滤液， 浓缩至干， 得利普司他汀油状物 ； 7) 结晶 ： 用溶剂将步骤6)所得利普司他汀油状物进行稀释， 使其浓度为50100g/L， 采用降温 法， 搅拌析晶， 过滤得利普司他汀白色晶体。 2.根据权利要求 1 所述的一种利普司他汀的制备方法， 其特征在于， 步骤 1) 所述的助 滤剂为硅藻土、 珍珠岩、 纤维素、 石墨粉、 锯屑、 氧化镁、 石膏、 活性炭、 酸性白土中的任一种， 加入量为发酵液重量的 3 1。

6、0。 3.根据权利要求 2 所述的一种利普司他汀的制备方法， 其特征在于， 步骤 1) 所述的助 滤剂为硅藻土、 氧化镁、 珍珠岩中的任一种。 4.根据权利要求 1 所述的一种利普司他汀的制备方法， 其特征在于， 步骤 1) 所述的酸 为盐酸、 草酸、 醋酸、 硫酸中的一种。 5.根据权利要求 1 所述的一种利普司他汀的制备方法， 其特征在于， 步骤 2) 中浸提溶 剂与 滤饼的体积重量比为 (5 10):1。 6.根据权利要求 1 所述的一种利普司他汀的制备方法， 其特征在于， 步骤 3) 中加饮用 水调节有机溶剂水溶液的体积浓度为 60 70。 7.根据权利要求 1 所述的一种利普司他汀的。

7、制备方法， 其特征在于， 步骤 4) 中加入的 非极性溶剂的用量相当于利普司他汀含水有机溶剂溶液体积的 0.5 1.5 倍。 8.根据权利要求 1-7 任一权利要求所述的一种利普司他汀的制备方法， 其特征在于， 步骤 5) 中加入的极性萃取溶剂的体积与萃取前利普司他汀非极性相的体积比为 (1 3):1。 9.根据权利要求 1-7 任一权利要求所述的一种利普司他汀的制备方法， 其特征在于， 权 利 要 求 书 CN 103992297 B 2 2/2 页 3 步骤 6) 中冷冻除杂时降温至 -5-5， 保温 1-3h， 过滤除去不溶杂质。 10.根据权利要求 1-7 任一权利要求所述的一种利普司。

8、他汀的制备方法， 其特征在 于， 步骤 7) 中利普司他汀的结晶溶剂为石油醚、 庚烷、 己烷、 环己烷中的一种， 结晶温度 为 -10 -15。 权 利 要 求 书 CN 103992297 B 3 1/4 页 4 一种利普司他汀的制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 特别涉及了一种利普司他汀的制备方法， 具体涉及了 一种利用极性溶剂和非极性溶剂交替萃取转相除杂、 冷冻除杂和结晶除杂为核心技术的制 备利普司他汀的工艺。 背景技术 0002 利普司他汀 (Lipstatin) 含有两个双键， 不溶于水， 纯品为油状物， 能部分抑制食 物中的吸收， 可持续维持能量负平衡和减少体重。

9、， 有效地改善与肥胖相关疾病的危险因素。 利普司他汀的作用主要是用来制备其四氢衍生物奥利司他。 奥利司他是一种已上市非 中枢神经减肥药， 它是长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂， 通过与胃和小肠内的胃 脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位结合形成共价键， 使脂肪酶失去活性， 阻止食物中脂 肪分解、 吸收和利用， 从而达到减肥的目的。 0003 目前， 国内生产利普司他汀主要是采用微生物发酵法。利普司他汀经过催化氢化 得到奥利司他。其中， 利普司他汀经过菌种筛选、 发酵调控及下游提取纯化工艺的不断优 化， 可以逐步提高利普司他汀的发酵效价。 当对发酵液中的利普司他汀进行提纯， 会有利于 下一步催化。

10、氢化生成奥利司他。 0004 中国发明专利申请 CN101948450A 公开了一种生产制备奥利司他的方法， 对发酵 液中的利普司他汀进行纯化阶段采用了过树脂柱， 再氢化得奥利司他。CN102304105A 中则 采用了了硅胶柱层析。 0005 还有现有技术采用包括发酵液预处理、 浸提、 转相、 浓缩的步骤于发酵液中提纯利 普司他汀， 其在萃取过程中伴随水洗和数次非极性溶媒反洗。 发明内容 0006 为了解决利普司他汀提取、 纯化必须过树脂柱和硅胶柱， 且含量和提取收率不高 的现实， 发明人经过大量反复的试验， 提供了一种利普司他汀的制备方法， 包括发酵液的预 处理、 浸提、 浓缩、 非极性溶。

11、剂萃取、 浓缩、 中等级性溶剂萃取、 冷冻除杂、 浓缩、 非极性溶剂 结晶， 得到含量高达 85.3利普司他汀， 整个提取收率在 80以上， 制备出的利普司他汀 有利于后续生产高质量的奥利司他。 0007 发明人先通过非极性溶剂和极性溶剂两步萃取转相， 获得了含量 70以上的利普 司他汀， 再经过核心的两步操作， 低温冷冻除杂和非极性溶剂结晶纯化， 获得高质量的利普 司他汀。 0008 本发明的技术方案具体包括如下步骤 ： 0009 1) 发酵液预处理 ： 0010 向利普司他汀发酵液中加入助滤剂， 用酸调 pH4.0-5.0， 搅拌， 过滤， 得滤饼 ； 0011 2) 浸提 ： 0012 。

12、将 1) 中所得滤饼用极性溶剂进行浸泡， 搅拌， 过滤， 得含利普司他汀的溶液 ； 说 明 书 CN 103992297 B 4 2/4 页 5 0013 3) 浓缩、 调溶剂体积浓度 ： 0014 将2)中过滤所得利普司他汀溶液浓缩至利普司他汀浓度为1530g/L， 加饮用水 调节有机溶剂水溶液的体积浓度为 50 80 ； 0015 4) 非极性溶剂萃取 ： 0016 向 3) 中所得利普司他汀含水有机溶剂溶液中加入与体系不混溶的非极性溶剂进 行萃取， 分相得到含利普司他汀的非极性萃取液 ； 0017 5) 浓缩、 极性溶剂萃取 ： 0018 将 4) 萃取所得利普司他汀的非极性萃取溶液， 。

13、浓缩至浓度为 100 200g/L， 加入 极性溶剂萃取， 分相得利普司他汀的极性萃取溶液 ； 0019 6) 冷冻除杂 ： 0020 将 5) 所得利普司他汀的极性萃取液搅拌、 降温至 5以下， 保温， 然后过滤除去不 溶物， 得利普司他汀的澄清滤液 ； 滤液浓缩至干， 得利普司他汀油状物 ； 0021 7) 结晶 ： 0022 用溶剂将6)所得利普司他汀油状物进行稀释， 使其浓度为50100g/L， 采用降温 法， 搅拌析晶， 过滤得白色利普司他汀晶体 ； 0023 其中， 步骤 1) 所述的利普司他汀发酵液为现有技术中的发酵液 ； 所述的助滤剂可 以为硅藻土、 珍珠岩、 纤维素、 石墨粉。

14、、 锯屑、 氧化镁、 石膏、 活性炭、 酸性白土中的至少一种 ； 优选的助滤剂是硅藻土、 氧化镁、 珍珠岩中的任一种 ； 加入量为发酵液重量的 3 10。所 述的酸优选为盐酸、 醋酸、 硫酸、 草酸中的至少一种。 0024 本发明对步骤 2) 中浸提的极性有机溶剂进行了优选， 优选的溶剂为甲醇、 丙酮、 乙腈或乙醇中的一种 ； 浸提溶剂与滤饼的体积重量比为 (5 10):1。 0025 本发明对步骤 3) 中有机溶剂水溶液的体积浓度进行了优选， 优选加饮用水调节 有机溶剂水溶液的体积浓度为 60 70。 0026 本发明对步骤 4) 中加入的非极性有机溶剂进行了优选， 优选石油醚、 庚烷或己烷。

15、 中的任一种， 其用量相当于利普司他汀含水有机溶剂溶液体积的 0.5 1.5 倍。 0027 本发明对步骤 5) 中加入的极性溶剂进行了优选， 优选为乙腈或甲醇， 其加入体积 与萃取前利普司他汀非极性相的体积比为 (1 3):1。 0028 本发明对步骤 6) 中冷冻除杂条件进行了优选， 优选降温至 -5 5， 优选 为 -5-0， 保温 1-3h， 过滤除去不溶杂质。 0029 本发明对步骤 7) 中的溶剂进行了优选， 优选为石油醚、 庚烷、 己烷、 环己烷中的一 种 ； 结晶温度为 -10 -15。 0030 经研究发现， 利普司他汀极易溶于极性有机溶剂， 也溶于非极性有机溶剂， 通过两 。

16、种溶剂的交替萃取使用， 既除去了夹杂在产品中的极性杂质， 也除去了一些非极性杂质， 然 后再通过极性溶剂降温除杂， 提高了利普司他汀结晶前的产品含量。 最后， 利普司他汀通过 在非极性溶剂中降温结晶， 更进一步除去一些萃取法无法消除的弱极性杂质， 使利普司他 汀晶体含量达80以上。 通过溶剂的甄选、 用量配比的优化， 保持利普司他汀提取有较高的 回收率。 0031 其中， 所述的减压蒸馏及真空干燥为本领域常用技术手段， 除非特别说明， 真空度 与温度没有特别限定。 说 明 书 CN 103992297 B 5 3/4 页 6 0032 本发明与现有技术相比具有如下突出的优点 ： 0033 1)。

17、 本发明技术方案中利普司他汀提取、 纯化不需树脂柱和硅胶柱， 工艺路线短， 操 作简便， 重复性好。 0034 2) 本发明克服了现有工艺生产成本高， 操作步骤繁琐， 设备投资大， 生产能力不足 的缺陷， 该方法生产的利普司他汀含量高， 提取收率在 80以上， 具有显著的成本和质量优 势， 非常适合工业规模生产。 0035 3) 通过将利普司他汀发酵液交替在极性、 非极性有机溶剂中进行萃取， 结合降温 除杂、 非极性溶剂中结晶， 所得利普司他汀产品含量达 80以上， 使后续产品的合成、 精制 变得更加容易。 0036 4) 采用本发明工艺制备利普司他汀， 设备投资少， 所用溶剂均可回收套用， 。

18、环境污 染少， 符合清洁生产的要求。 具体实施方式 0037 为了更好的说明本发明， 通过实施例进行阐述， 但是并不因此将本发明限制在所 述的实施例中。本发明实施例中其它未公开事项， 均为现有技术。 0038 实施例 1 0039 按如下步骤进行制备 ： 1) 发酵液预处理 ： 向 1.5m3发酵液 ( 发酵单位 8.5g/L) 中 加入 45kg 硅藻土， 用盐酸调 pH 为 4.5， 搅拌 1h， 板框压滤， 收集滤饼 360kg ； 0040 2) 浸提 ： 用 2.88m3工业丙酮对步骤 1) 获得的滤饼进行浸提， 浸提 3h， 板框压滤， 得含利普司他汀的澄清、 淡红色透明滤液 3.。

19、2m3； 0041 3) 浓缩、 调溶剂体积浓度 ： 将步骤 2) 所得利普司他汀丙酮溶液用降膜蒸发器进行 减压浓缩， 在温度30下， 浓缩至产品浓度20g/L， 加150L饮用水调节丙酮水溶液的体积浓 度为 65 ； 0042 4) 非极性溶剂萃取 ： 向步骤 3) 中调配好的利普司他汀的丙酮 / 水溶液中加入 480L 石油醚， 搅拌 60min， 萃取， 静置 2h 后， 收集上相， 得到含利普司他汀的石油醚溶液 520L ； 0043 5) 浓缩、 极性溶剂萃取 ： 将步骤 4) 中分相得到的利普司他汀的石油醚溶液用刮板 蒸发器进行浓缩， 在温度 50下， 减压浓缩至浓度 200g/L。

20、 时， 加入 60L 乙腈， 搅拌 30min 萃 取， 静置 1h 后， 收集下相， 得利普司他汀的乙腈相溶液 70L ； 0044 6) 冷冻除杂 ： 将含利普司他汀的乙腈相转移至结晶釜中， 夹套通入 -10冷媒水 降温搅拌处理， 温度降至 0时， 保温 1h， 过滤除杂， 得利普司他汀滤液。 0045 7) 结晶 ： 减压浓缩利普司他汀滤液至干， 得淡红色利普司他汀油状物。将油状物 用 210L 石油醚完全溶解， 并稀释至利普司他汀浓度为 50g/L， 进行降温搅拌结晶， -15 过滤， 得白色利普司他汀晶体。经 HPLC 检测， 结晶后利普司他汀含量为 84.3， 纯度为 95.2， 。

21、提取总收率为 83.2。 0046 实施例 2 0047 按如下步骤进行制备 ： 1) 发酵液预处理 ： 向 1.45m3发酵液 ( 发酵单位 9.2g/L) 中 加入 70kg 珍珠岩， 用草酸调 pH 为 4.7， 搅拌 2h， 板框压滤， 收集滤饼 350kg ； 0048 2) 浸提 ： 用 3.5m3工业甲醇对步骤 1) 所得滤饼进行浸提， 浸提 5h， 板框压滤， 得含 说 明 书 CN 103992297 B 6 4/4 页 7 利普司他汀的澄清、 淡红色透明溶液 4m3； 0049 3) 浓缩、 调溶剂体积浓度 ： 将步骤 2) 所得利普司他汀甲醇溶液用降膜蒸发器进行 减压浓缩。

22、， 在温度控制30下， 浓缩至产品浓度20g/L， 加170L饮用水调节甲醇水溶液的体 积浓度为 62 ； 0050 4)非极性溶剂萃取 ： 向利普司他汀的甲醇/水溶液中加入670L庚烷， 搅拌60min， 萃取， 静置 2h 后， 收集上相， 得到含利普司他汀的庚烷溶液 730L ； 0051 5) 浓缩、 极性溶剂萃取 ： 用刮板蒸发器浓缩步骤 4) 所萃取利普司他汀的庚烷溶 液， 在温度50下， 减压浓缩至浓度150g/L时， 加入160L乙腈， 搅拌30min萃取， 静置1h后 分相， 收集下相， 得利普司他汀的乙腈溶液 175L ； 0052 6) 冷冻除杂、 浓缩 ： 将含利普司他。

23、汀的乙腈相转移至结晶釜中， 夹套通入 -10冷 媒水降温搅拌处理， 温度降至 -5时， 保温 2h， 过滤除杂， 得利普司他汀滤液。 0053 7) 结晶 ： 减压浓缩利普司他汀滤液至干， 得淡红色利普司他汀油状物。将油状物 用 140L 庚烷完全溶解， 并释至利普司他汀浓度为 80g/L， 进行降温搅拌结晶， -13过滤， 得 白色利普司他汀晶体。经 HPLC 检测， 结晶后利普司他汀含量为 85.3， 纯度为 96.5， 提 取总收率为 85.1。 0054 实施例 3 0055 按如下步骤进行制备 ： 1) 发酵液预处理 ： 向 1.5m3发酵液 ( 发酵单位 8.8g/L) 中 加入 。

24、60kg 氧化镁， 用草酸调 pH 为 5.0， 搅拌 3h， 过滤， 收集滤饼 375kg ； 0056 2) 浸提 ： 用 1.88m3工业乙醇对步骤 1) 中过滤所得滤饼进行浸提， 浸提 3h， 板框压 滤， 得含利普司他汀的澄清、 淡红色透明溶液 2.1m3； 0057 3) 浓缩、 调溶剂体积浓度 ： 用降膜蒸发器将步骤 2) 所得利普司他汀乙醇溶液进行 减压浓缩， 在温度30下， 减压浓缩至产品浓度25g/L， 加200L饮用水调节乙醇水溶液的体 积浓度为 67 ； 0058 4) 非极性溶剂萃取 ： 向利普司他汀的乙醇 / 水溶液中加入 840L 己烷， 搅拌 60min 萃取，。

25、 静置 2h 后， 收集上相， 得到含利普司他汀的己烷溶液 900L ； 0059 5) 浓缩、 极性溶剂萃取 ： 用刮板蒸发器浓缩利普司他汀的己烷溶液， 在温度 50 下， 减压浓缩至浓度100g/L时， 加入250L甲醇， 搅拌30min萃取， 1h后分相， 收集下相， 得利 普司他汀的甲醇溶液 290L ； 0060 6) 冷冻、 过滤、 浓缩 ： 将含利普司他汀的甲醇相转移至结晶釜中， 夹套通入 -10 冷媒水降温搅拌处理， 温度降至 -5时， 保温 2h， 过滤除杂， 得利普司他汀滤液。 0061 7) 结晶 ： 减压浓缩利普司他汀滤液至干， 得淡红色利普司他汀油状物。将油状 物用 100L 己烷完全溶解， 并稀释至利普司他汀浓度为 100g/L， 进行降温搅拌结晶， -13 过滤， 得白色利普司他汀晶体。经 HPLC 检测， 结晶后利普司他汀含量为 84.4， 纯度为 95.6， 提取总收率为 82.5。 说 明 书 CN 103992297 B 7 。