一种地奥司明的生产方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102070689 A (43)申请公布日 2011.05.25 CN 102070689 A *CN102070689A* (21)申请号 201110027247.9 (22)申请日 2011.01.25 C07H 17/07(2006.01) C07H 1/00(2006.01) (71)申请人 湖南圆通药业有限公司 地址 410329 湖南省长沙市浏阳生物园区 (72)发明人 金海霞 王平 胡鑫亮 (74)专利代理机构 长沙市融智专利事务所 43114 代理人 潘传军 (54) 发明名称 一种地奥司明的生产方法 (57) 摘要 本发明公开了一种地奥司明的生产方。

2、法， 包 括主反应、 清洗、 纯化、 干燥、 粉碎与混合、 碘的回 收各道生产工序， 采用上述技术方案， 有机原料 橙皮苷转化率高于 95， 收率和含量较高 ； 碘、 吡啶、 甲醇、 乙醇都能够在线回收套用， 回收率达 90， 物耗较低， 生产成本低 ； 而且具有工艺过程 较简单， 工艺稳定的优点。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 3 页 CN 102070693 A1/1 页 2 1. 一种地奥司明的生产方法， 包括以下生产工序， 各物料的投放量按下述重量或重量 比 ： 第一， 主反应 ： 将 36。

3、0 公斤橙皮苷、 42 公斤碘和 1474 公斤吡啶依次投入反应釜， 封闭好 釜口， 搅拌， 缓慢加热至回流， 常压下搅拌加热至温度1105， 保持温度在1105 时搅拌反应 2 小时， 然后取样， 用 HPLC 检测方法检测， 当橙皮甙小于 5地奥司明浓度时终 止反应， 加热回收溶剂吡啶 ； 第二， 清洗 ： 将浓缩出的膏状物体加入1吨纯水， 加入纯碱79.5公斤， 搅拌一小时， 将搅 拌均匀的物料放入敞口不锈钢搅拌罐， 加入盐酸 150 公斤， 调节 PH 值至 7， 将物料用过滤机 过滤， 滤液另外收集， 进入回收碘的流程， 然后用纯化水冲洗所得的固态物质， 清洗至出水 无色透明为止， 。

4、滤饼为地奥司明粗品 ； 第三， 纯化 ： 将粗品投入容器中加 1 吨纯水并搅拌均匀， 投入片碱 240 公斤， 甲醇 1920 公斤， 乙醇760公斤， 充分搅拌均匀， 用不锈钢过滤机循环过滤除去不溶解的杂质， 用360公 斤冰醋酸调节 PH 至 7， 将上述混合物用板框过滤机过滤， 过滤出的滤液打进酒精回收塔回 收甲醇乙醇， 滤饼用纯水充分清洗， 滤饼为地奥司明半成品 ； 第四， 干燥、 粉碎与混合 ： 将半成品投入烘箱， 温度 70条件下干燥 16 个小时， 将干燥 后的物料用粉碎机粉碎， 粉碎后的产品投入微粉机进一步粉碎成微粉， 然后投入双锥总混 机进行总混， 转速 2 转 / 分钟， 。

5、正反各翻转 30 分钟， 得地奥司明成品 ； 第五， 碘的回收 ： 将清洗工序中产生的含碘滤液缓慢加入氢氧化钾149公斤， 放置24小 时， 然后缓慢加入硫酸 130 公斤， 搅拌均匀， 缓慢加入双氧水 100 公斤， 放置 3 小时， 用离心 机过滤甩出液体， 滤布内得到回收的碘。 2. 如权利要求 1 所述的一种地奥司明的生产方法， 其特征在于， 在所述主反应过程中 采用一台微型溶剂精馏回收塔对溶剂吡啶和水的共沸蒸汽进行精馏分离， 塔顶的低沸点溶 剂水经回收塔上层的冷凝单元排出反应系统 ； 回收塔底高沸点的剩余物吡啶经加热再沸室 回流至反应系统。 3. 如权利要求 1 所述的一种地奥司明的。

6、生产方法， 其特征在于， 在所述主反应过程中， 在主反应设备上连接一套二级冷却系统， 该冷却系统包括主要由反应釜构成的主反应设 备， 所述冷却系统由一级冷凝器和二级冷凝器构成， 其冷媒由常温常压水构成， 一级冷凝器 溶剂进口连接反应釜汽态溶剂出口， 一级冷凝器溶剂出口通过汽液分离器分别连接二级冷 凝器汽态溶剂进口和反应釜液态溶剂回流口 ； 二级冷凝器溶剂出口连接所述反应釜液态溶 剂回流口。 4. 如权利要求 1 所述的一种地奥司明的生产方法， 其特征在于， 所述清洗工艺中采用 采用逆流漂洗工艺 ： 增加数座清洗水池， 按浓度高低依次向过滤机供应清洗水， 清洗后出水 也按浓度的递增量由相应浓度的。

7、清洗水池重新收集， 再循环清洗， 废水最终由最高浓度水 池排出， 清水作为最后一道清洗用水补充排出的水量。 权 利 要 求 书 CN 102070689 A CN 102070693 A1/4 页 3 一种地奥司明的生产方法 技术领域 0001 本发明涉及一种地奥司明生产方法。 背景技术 0002 地奥司明又名香叶木甙， 英文名称 ： Diosmin， 分子式 ： C28H32O15， 分子量 ： 608.54， 化学名 ： 3， 5， 7- 三羟基 -4 - 甲氧基黄酮 ； 7-6-O-(6- 脱氧 -L- 甘露 糖 )-D- 吡喃葡萄糖 氧基 -5- 羟基 -2-(3- 羟基 -4- 甲氧。

8、基苯 )-4H-L- 苯并吡 喃 -4- 酮。地奥司明是一种黄酮类药物， 其生产是以从天然的枳实中提取的橙皮甙为原料， 经半合成而来。 0003 据统计， 全球全年地奥司明消耗量 3000t， 主要集中在欧洲和南美。由于很多其他 国家也正在培养这种药品的消费习惯， 需求量还在不断增长中， 前景可观。目前， 我国是橙 皮甙的主要生产国， 年产量在几千吨， 其中90用于出口。 国际上地奥司明生产主要集中在 法国。但由于国内消耗量较少， 我国地奥司明规模化生产的厂家几乎没有， 年产量都在 50t 吨以下， 而且总数不过四家， 按 中国地奥司明产业发展研究报告 评述， 中国地奥司明产业 能源消耗大、 。

9、产出率低、 环境污染严重、 对自然资源破坏力大 ； 企业总体规模偏小、 技术创新 能力薄弱。 0004 现有技术中的合成方法一般采用如下几种 ： 0005 一、 橙皮苷 - 乙酞基保护的橙皮昔 - 溴水氧化反应 - 水解 - 地奥司明。 0006 二、 橙皮苷 - 固体碱除水 - 碘取代反应 - 吗琳脱碘反应 - 地奥司明。 0007 三、 橙皮苷 - 高沸点溶剂脱水 - 碘取代反应 - 碱水解 - 地奥司明。 0008 其中， 方法一工艺路线长， 反应复杂， 相关杂质难于控制， 收率低， 实现工业化生产 的难度较高。方法二的反应体系中加入了固体碱碳酸钠， 反应速度降低， 同时造成产品的 相关。

10、杂质难于控制， 影响了反应纯度 ； 采用吗琳脱碘不但提高了生产成本， 而且造成环境污 染。方法三中采用高沸点溶剂脱水存在溶剂回收的问题， 反应周期长达 8-20 小时。 0009 而且， 方法二、 三中主要辅料碘的投料量占橙皮苷投料量的 50-60， 其中碘作为 合成中的还原剂使用目前尚无法代替， 同时碘单质作为一种稀缺战略资源， 国内供应短缺， 大部分依赖智利、 日本等国家的进口， 价格在每吨人民币 20 万元以上。其成本占地奥司明 生产综合成本的 30以上。目前大多数厂家只能当废碘低价卖给专业回收公司， 利用大型 专业设备回收精制。目前废碘的回收精制方法有 ： 0010 方法一， 废碘经氧。

11、化、 蒸发、 树脂吸收、 还原洗脱、 氧化结晶、 升华得到精碘。 其缺点 在于工艺繁长， 需要树脂柱和陶瓷生化等设备， 投资大。 0011 方法二， 废碘经富集、 氧化、 结晶、 浓硫酸脱水得到精碘。 其缺点在于浓硫酸精制对 设备要求高， 操作具有危险性 ； 加热后挥发损失大， 污染环境严重。 发明内容 0012 为了解决上述弊端， 本发明所要解决的技术问题是， 提供一种能极大降低成本， 收 说 明 书 CN 102070689 A CN 102070693 A2/4 页 4 率高， 利于环保的地奥司明生产方法。为了解决所述技术问题， 本发明采用的技术方案是， 一种地奥司明的生产方法， 包括以。

12、下生产工序， 各物料的投放量按下述重量或重量比 ： 0013 第一， 主反应 ： 将 360 公斤橙皮苷、 42 公斤碘和 1474 公斤吡啶依次投入反应釜， 封闭好釜口， 搅拌， 缓慢加热至回流， 常压下搅拌加热至温度 110 5， 保持温度在 110 5时搅拌反应 2 小时， 然后取样， 用 HPLC 检测方法检测， 当橙皮甙小于 5地奥司 明浓度时终止反应， 加热回收溶剂吡啶 ； 0014 第二， 清洗 ： 将浓缩出的膏状物体加入1吨纯水， 加入纯碱79.5公斤， 搅拌一小时， 将搅拌均匀的物料放入敞口不锈钢搅拌罐， 加入盐酸 150 公斤， 调节 PH 值至 7， 将物料用过 滤机过滤。

13、， 滤液另外收集， 进入回收碘的流程， 然后用纯化水冲洗所得的固态物质， 清洗至 出水无色透明为止， 滤饼为地奥司明粗品 ； 0015 第三， 纯化 ： 将粗品投入容器中加 1 吨纯水并搅拌均匀， 投入片碱 240 公斤， 甲醇 1920 公斤， 乙醇 760 公斤， 充分搅拌均匀， 用不锈钢过滤机循环过滤除去不溶解的杂质， 用 360公斤冰醋酸调节PH至7， 将上述混合物用板框过滤机过滤， 过滤出的滤液打进酒精回收 塔回收甲醇乙醇， 滤饼用纯水充分清洗， 滤饼为地奥司明半成品 ； 0016 第四， 干燥、 粉碎与混合 ： 将半成品投入烘箱， 温度 70条件下干燥 16 个小时， 将 干燥后的。

14、物料用粉碎机粉碎， 粉碎后的产品投入微粉机进一步粉碎成微粉， 然后投入双锥 总混机进行总混， 转速 2 转 / 分钟， 正反各翻转 30 分钟， 得地奥司明成品 ； 0017 第五， 碘的回收 ： 将清洗工序中产生的含碘滤液缓慢加入氢氧化钾 149 公斤， 放置 24 小时， 然后缓慢加入硫酸 130 公斤， 搅拌均匀， 缓慢加入双氧水 100 公斤， 放置 3 小时， 用 离心机过滤甩出液体， 滤布内得到回收的碘。 0018 本发明的有益效果在于， 采用上述技术方案， 经物料平衡分析， 有机原料橙皮苷 转化率高于 95， 收率和含量较高 ； 碘、 吡啶、 甲醇、 乙醇都能够在线回收套用， 回。

15、收率达 90， 物耗较低， 生产成本低， ； 而且具有工艺过程较简单， 工艺稳定的优点。 0019 在原辅料方面， 有机原料橙皮苷， 溶剂甲醇、 吡啶， 中和剂冰醋酸均为低毒、 无毒和 腐蚀性较低物质， 其中甲醇、 吡啶， 冰醋酸可生化性好， 橙皮苷虽然可生化性差， 但水溶解性 高， 在水污染控制方面相对简单。 无机原料盐酸、 硫酸、 烧碱、 纯碱属于强酸、 强碱物质， 由于 生产中均对应中和， 无 PH 超标问题。故该技术方案环保性能较好。 0020 下面将结合附图和具体实施方式对本发明作进一步说明。 附图说明 0021 图 1 为本发明生产工艺合成路线图 ； 0022 图 2 为在线脱水系。

16、统结构示意图 ； 0023 图 3 为二级冷却系统结构示意图。 具体实施方式 0024 以下生产流程应按 GMP 规范确定各区域洁净级别。洁净区为十万级。 0025 第一， 主反应 ： 将 360 公斤橙皮苷、 42 公斤碘和 1474 公斤吡啶 (1500L) 依次投入 反应釜， 封闭好釜口， 搅拌， 缓慢加热至回流， 常压下搅拌加热至温度 110 5， 保持温 度在1105时搅拌反应2小时， 然后取样， 用HPLC检测方法检测， 当橙皮甙小于5地 说 明 书 CN 102070689 A CN 102070693 A3/4 页 5 奥司明浓度时终止反应， 加热回收溶剂吡啶 ； 0026 第。

17、二， 清洗 ： 将浓缩出的膏状物体加入1吨纯水， 加入纯碱79.5公斤， 搅拌一小时， 将搅拌均匀的物料放入敞口不锈钢搅拌罐， 加入盐酸 150 公斤， 调节 PH 值至 7， 将物料用过 滤机过滤， 滤液另外收集， 进入回收碘的流程， 然后用纯化水冲洗所得的固态物质， 清洗至 出水无色透明为止， 废水排进废水池 . 滤饼卸下， 得地奥司明粗品 ； 0027 第三， 纯化 ： 将粗品投入容器中加 1 吨纯水并搅拌均匀， 投入片碱 240 公斤， 甲醇 1920 公斤， 乙醇 760 公斤， 充分搅拌均匀， 用不锈钢过滤机循环过滤除去不溶解的杂质， 用 360公斤冰醋酸调节PH至7， 将上述混合。

18、物用板框过滤机过滤， 过滤出的滤液打进酒精回收 塔回收甲醇乙醇， 回收乙醇甲醇后的剩余液体1吨进入废水池.滤饼用纯水充分清洗， 污水 排进污水处理站， 滤饼卸下， 得地奥司明半成品 ； 0028 第四， 干燥、 粉碎与混合 ： 将半成品投入烘箱， 温度 70条件下干燥 16 个小时， 将 干燥后的物料用粉碎机粉碎， 粉碎后的产品投入微粉机进一步粉碎成微粉， 然后投入双锥 总混机进行总混， 转速 2 转 / 分钟， 正反各翻转 30 分钟， 得地奥司明成品， 每批大约收成品 300 公斤 ； 0029 第五， 碘的回收 ： 将清洗工序中产生的含碘滤液缓慢加入氢氧化钾 149 公斤， 放置 24 。

19、小时， 然后缓慢加入硫酸 130 公斤， 搅拌均匀， 缓慢加入双氧水 100 公斤， 放置 3 小时， 用 离心机过滤甩出液体， 滤布内得到回收的碘， 甩出的液体约一吨排入废水池。 0030 成品检验合格后， 装入聚乙烯无菌袋进行内包， 内包完成后装入纸板桶进行外包、 入库。 0031 上述过程中， 地奥司明合成主反应是一个产生反应水的化学过程， 但反应本身要 在无水条件下才能正常进行， 因为存在这样的矛盾， 现有工艺即使对设备、 原辅料进行脱水 处理， 加入大量的吸附性辅料， 随着反应的进行， 还是会产生一定量自由水， 足以严重影响 反应的顺利进行。反应速度呈几何级衰减， 最后 20的反应占。

20、总反应时间的 80以上。反 应液在萃取产品后必须经过脱水程序， 水分达到一定限度后才能循环使用。主反应时间 8-10 小时， 溶剂脱水时间 8 小时。工序多， 生产周期长。同时水的存在还会严重影响产品纯 度。 0032 作为本发明的一种改进， 可以在反应过程中利用溶剂回流的行程实现在线高效脱 水分水作业， 具体方法是 ： 在主反应过程中采用一台微型溶剂精馏回收塔对溶剂吡啶和水 的共沸蒸汽进行精馏分离， 塔顶的低沸点溶剂水经回收塔上层的冷凝单元排出反应系统 ； 回收塔底高沸点的剩余物吡啶经加热再沸室回流至反应系统。 具体结构参见图2， 包括由搅 拌电机 1、 设有加热套 3 的常压反应釜 2 构。

21、成的主反应设备， 还包括在溶剂精馏回收塔 6， 所 述在溶剂精馏回收塔 6 由下层的加热再沸室 7、 中部填料层 8 及上层的冷凝单元 9 三部分 组成， 中部填料层 8 连接所述反应釜 2 的溶剂和水的共沸蒸汽出口 10， 加热再沸室 7 的出 口 11 连接所述反应釜 2 的溶剂回流口 12， 冷凝单元 9 设有排水口 13。该设计可以实现反 应过程持续脱水， 使主反应体系维持近无水状态至反应结束， 反应速度保持在较高水平， 主 反应 2 小时， 溶剂在线脱水， 反应时间较现有工艺减少 80左右， 副反应明显减少， 对原辅 料及回收溶剂无水分要求。 0033 在上述主反应过程中， 由于反应。

22、溶剂吡啶为易挥发恶臭气味， 最高容许浓度 5ppm， 微量泄露现场操作人员感官即无法忍受， 其蒸汽与空气形成爆炸性混合物， 遇明火、 高热能 说 明 书 CN 102070689 A CN 102070693 A4/4 页 6 引起燃烧爆炸。与氧化剂能发生强烈反应。其蒸汽比空气重， 能在较低处扩散到相当远的 地方， 遇火源引着回燃。若遇高热， 容器内压增大， 有开裂和爆炸的危险。为了实现常压条 件下充分回流反应溶剂， 另因为合成反应速度存在前期极快 ( 释放大量反应热 ) 后期减慢 的特点， 原冷却系统在设计上必须过度冷却才能保证整个反应过程的安全。实践中主反应 正常反应温度 110-115，。

23、 即反应溶剂的沸腾温度。500L 反应釜正常运行必须配套 30KW 以 上制冷机组。盐水冷却系统工作温度 0以下。回流的溶剂温度 30-50， 导致反应液温度 迅速降低， 必须持续提供大量热能维持反应温度。整个系统中存在明显高耗能弊端。 0034 作为本发明的另一种改进， 上述高耗能弊端可以采用二级冷却方法解决， 其具体 方案是 ： 在地奥司明生产主反应设备上连接一套二级冷却系统， 该冷却系统包括主要由反 应釜构成的主反应设备， 所述冷却系统由一级冷凝器和二级冷凝器构成， 其冷媒由常温常 压水构成， 一级冷凝器溶剂进口连接反应釜汽态溶剂出口， 一级冷凝器溶剂出口通过汽液 分离器分别连接二级冷凝。

24、器汽态溶剂进口和反应釜液态溶剂回流口 ； 二级冷凝器溶剂出口 连接所述反应釜液态溶剂回流口。具体结构参见图 3， 二级冷却系统包括搅拌电机 1、 设有 加热套 3 的常压反应釜 2 组成的主反应设备， 还包括一级冷凝器 210 和二级冷凝器 220， 其 冷媒由常温常压水构成， 一级冷凝器210的汽态溶剂进口101连接反应釜汽态溶剂出口21， 一级冷凝器汽液混合溶剂出口 102 通过汽液分离器 23 分别连接二级冷凝器汽态溶剂进口 201 和反应釜液态溶剂回流口 22 ； 二级冷凝器液态溶剂出口 202 连接所述反应釜液态溶剂 回流口 22。所述汽液分离器 23 可以是比主管道直径大 5-10。

25、 倍的管状容器， 上部连接二级 冷凝器汽态溶剂进口 201 分流汽态溶剂、 下部连接反应釜液态溶剂回流口 22 排出液态溶 剂。反应釜液态溶剂回流口 22 前可以设置液封弯管。 0035 采用上述二级冷却系统， 适当调节冷凝器换热面积大小， 使 80-90的溶剂蒸汽在 一级冷凝器内得到冷凝液化， 回流溶剂温度在 90-105， 不会过多影响反应体系温度 ； 未 冷凝的少量溶剂蒸汽在通过二级冷却器时得到充分冷凝回流， 保证系统安全运行。二级冷 却系统因为不存在为安全因素的过度冷却及维持反应温度的大量热能补偿。 在保证安全的 前提下， 同等工况下相对于原有系统能够实现节能 60以上， 而且反应时间。

26、缩短， 副反应明 显减少。 0036 作为本发明的一种优选， 为了大幅减少清洗用水量， 从而减少项目废水排放量。 在 本发明的清洗工艺中可以采用采用逆流漂洗工艺， 具体方法是 ： 增加数座清洗水池， 按浓度 高低依次向过滤机供应清洗水， 清洗后出水也按浓度的递增量由相应浓度的清洗水池重新 收集， 再循环清洗， 废水最终由最高浓度水池排出， 清水作为最后一道清洗用水补充排出的 水量。 说 明 书 CN 102070689 A CN 102070693 A1/3 页 7 图 1 说 明 书 附 图 CN 102070689 A CN 102070693 A2/3 页 8 图 2 说 明 书 附 图 CN 102070689 A CN 102070693 A3/3 页 9 图 3 说 明 书 附 图 CN 102070689 A 。