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新型高效抗成瘾药物.pdf

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文档编号：8847830

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710116213.4 (22)申请日 2017.03.01 (71)申请人泰州华元医药科技有限公司地址 225300 江苏省泰州市药城大道1号新药创制基地二期D幢大楼707号 (72)发明人仲伯华付仁芳杨家俊 (51)Int.Cl. C07D 489/12(2006.01) A61K 31/485(2006.01) A61P 25/30(2006.01) A61P 25/32(2006.01) A61P 25/34(2006.01) (54)发明名称新型高效抗成。

2、瘾药物 (57)摘要本发明涉及结构式I所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐：式I中， R代表H或碳原子数为1-3的烷基；所述的任一化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物，在制备治疗成瘾性疾病的药物中的用途；所述的成瘾性疾病选自可卡因所致成瘾、甲基苯丙胺类毒品所致成瘾、阿片类毒品或药品所致成瘾、酒精性成瘾、吸烟所致成瘾或氯胺酮所致成瘾。权利要求书1页说明书8页 CN 108530452 A 2018.09.14 CN 108530452 A 1.结构式I所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐：式I中， R代表H或C1-C3的烷基。 2.权利要求1的。

3、化合物，选自如下结构： 3.含有权利要求1-2中所述的任一化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及一种或多种药用载体或赋形剂的药物组合物。 4.权利要求1-2中所述的任一化合物或其药学上可接受的盐，及其药物组合物，在制备治疗成瘾性疾病的药物中的用途；所述的成瘾性疾病选自可卡因所致成瘾、甲基苯丙胺类毒品所致成瘾、阿片类毒品或药品所致成瘾、酒精性成瘾、吸烟所致成瘾或氯胺酮所致成瘾。权利要求书 1/1 页 2 CN 108530452 A 2 新型高效抗成瘾药物技术领域 0001 本发明涉及具有抗成瘾作用的新的氘代N-环丙甲基-去甲东罂粟碱衍生物或其药学上可接受的。

4、盐，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述衍生物或其药学上可接受的盐用于制备戒毒类药物的用途。背景技术 0002 毒品的滥用及成瘾严重威胁人类身心健康。噻吩喏啡具有较强的拮抗吗啡的作用，正在进行用于治疗阿片成瘾的临床研究。但是，噻吩喏啡个体差异大，有明显的副作用，限制了其临床应用。 0003 0004 本发明的目的是提供口服有效、具有更好的吗啡拮抗作用的噻吩诺啡类似物。发明内容 0005 本发明提供由结构式I所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐： 0006 0007 式I中， R代表H或碳原子数为1-3的烷基。 0008 本发明提供由结构式I所代表的化合。

5、物及其非毒性药学上可接受的盐，选自如下结构：说明书 1/8 页 3 CN 108530452 A 3 0009 0010 本发明还提供含有式I所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分，以及适宜的赋型剂形成的药物组合物。这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂；这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。 0011 本发明还提供含有式I所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐，在制备戒毒药物中的用途。 0012 目标化合物可通过以下合成路线来制备：说明书 2/8 页 4 CN 108530452 A 4 0013 具体实施方式 0014 通过下面的实。

6、施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。 0015 参考实施例1(2S)-2-(5R， 6R， 7R， 14S)-N-环丙甲基-4， 5-环氧基-6， 14-亚乙基- 3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基-4-(噻吩-2-基)-丁-2-醇(C1)的制备说明书 3/8 页 5 CN 108530452 A 5 0016 1.1 7 -乙酰基-6， 14-乙烯桥四氢蒂巴因(ii)的合成 0017 在250ml反应瓶中加入50g蒂巴因(i)和80ml甲基乙烯酮，。

7、回流反应1小时；减压蒸除甲基乙烯酮，冷却后加入50ml甲醇，加热溶解，冷却，滤集固体，用甲醇洗两次，干燥，得ii 46g，熔点118-121。 0018 1.2 7 -乙酰基-6， 14-乙基桥四氢蒂巴因(iii)的合成 0019 将20g化合物ii， 4g 10的钯碳和200ml无水乙醇置于氢化釜中，通入氢气40- 50kg/cm2，于50-60氢化反应8-12小时，反应完毕，滤除催化剂，减压浓缩至1/3体积，冷却，滤集固体，用无水乙醇洗两次，干燥，得iii的固体15g，熔点134-137。 0020 1.3(2S)-2-(5R， 6R， 7R，。

8、 14S)-N-甲基-4， 5-环氧基-6， 14-亚乙基-3-甲氧基-6-甲氧基吗啡喃-7-基-4-(噻吩-2-基)-丁-2-醇(iv1)的合成 0021 将0 .5g镁屑加于10ml无水乙醚中，搅拌下滴加2 .3g 2-(2-溴-乙基)-噻吩 (12mmol)溶于15ml无水乙醚和10ml无水苯的混合溶剂，制得格氏试剂；搅拌下，向格氏试剂中滴加4g(10mmol)iii溶于30mL乙醚-苯(1 1)的溶液.加完后搅拌回流6小时；反应完毕于冰浴冷却下，滴加15mL饱合氯化铵溶液。过滤，将滤液静置，分出有机层；水层以乙醚提取 (25ml4)，合并有机相后以水洗至中性。

9、，用无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸除溶剂，所得粗品用甲醇重结晶，得白色晶体iv13.9g。熔点183-185。 0022 1.4(2S)-2-(5R， 6R， 7R， 14S)-N-氰基-4， 5-环氧基-6， 14-亚乙基-3-甲氧基-6-甲氧基吗啡喃-7-基-4-(噻吩-2-基)-丁-2-醇(v1)的合成 0023 将溴化氰1.5g溶于15ml氯仿中，搅拌下滴加3.9g溶于25ml氯仿的溶液，回流反应 12hr，反应完毕蒸除溶剂，残留物用无水乙醇重结晶，得白色晶体v13.7g，熔点171-173。 0024 1.5(2S)-2-(5R， 6R， 7R， 14S)-4，。

10、 5-环氧基-6， 14-亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基-4-(噻吩-2-基)-丁-2-醇(vi1)的合成 0025 在25ml缩二甘醇中加入10g氢氧化钾，通氮气，搅拌加热至100；然后加入3.7g v1，于190-200加热1小时，倾入冰水中。加入饱和氯化铵水溶液中和至pH 8-9，滤集固体，干燥，用甲醇重结晶，得vi13.1g，熔点200。 0026 1.6(2S)-2-(5R， 6R， 7R， 14S)-N-环丙甲酰基-4， 5-环氧基-6， 14-亚乙基-3-羟基- 6-甲氧基吗啡喃-7-基-4-(噻吩-2-基)-丁-2-醇(vii1)的合成 00。

11、27 在25ml无水二氯甲烷中加入3.1克vi1， 0.9g三乙胺，搅拌；冰浴下滴加0.8g环丙甲酰氯.加完后，继续在冰浴中搅拌反应8小时，然后室温搅拌反应5小时。过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷石油醚甲醇(2 7 1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得vii12.2g. 0028 1.7噻吩喏啡(C1)的制备 0029 将1.2g(2mmol)vii1溶于5ml无水四氢呋喃中，搅拌下滴加2ml 2M的LiAlH4的四氢呋喃溶液；加完后于室温下搅拌过夜；然后分批加入七水合硫酸镁，至无气体放出。过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶。

12、柱层析分离，用石油醚二氯甲烷甲醇4 1 0.1洗脱，收集所需组分，用甲醇重结晶，得C10.75g；将此固体用乙醇溶解，加入氯化氢乙醚溶液，至pH2，搅拌，析出固体，静置过夜后，过滤并以无水乙醚洗涤得C1HCl 0.61g，熔点： 200。 1H-NMR (400MHz， DMSO-d6)： 9.62(br， 1H)； 9.39(br， 1H)； 7.26(m， 1H)； 7.01(d， 1H)； 6.91(m， 1H)； 6.73(d， 1H)； 6.55(d， 1H)； 4.64(br， 1H)； 4.54(s， 1H)； 3.90(d， 1H)； 3.41(。

13、s， 3H)； 3.28(m，说明书 4/8 页 6 CN 108530452 A 6 2H)； 3.20(m， 2H)； 3.07(m， 2H)； 2.88(m， 1H)； 2.79(m， 2H)； 2.28(m， 1H)； 1.96(m， 2H)； 1.82(m， 2H)； 1.70(m， 1H)； 1.51(m， 1H)； 1.47(m， 1H)； 1.35(m， 1H)； 1.30(s， 3H)； 1.13(m， 1H)； 0.39(m， 1H)； 0.59(m， 2H)； 0.67(m， 2H)。 0030 参考实施例2(2S)-2-(5R， 6R， 7R， 14S)-N-环丙甲基。

14、-4， 5-环氧基-6， 14-亚乙基- 3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基-4-(噻吩-3-基)-丁-2-醇(C2)的制备 0031 参照参考实施例1.3的方法，用3-(2-溴-乙基)-噻吩代替2-(2-溴-乙基)-噻吩制备格氏试剂，与iii进行格氏加成，制备(2S)-2-(5R， 6R， 7R， 14S)-N-甲基-4， 5-环氧基-6， 14-亚乙基-3-甲氧基-6-甲氧基吗啡喃-7-基-4-(噻吩-3-基)-丁-2-醇(iv2)。 0032 参照参考实施例1.4的方法，用iv2代替iv1，与溴化氰反应，制得(2S)-2-(5R， 6R， 7R， 14S)-N-氰基-4，。

15、5-环氧基-6， 14-亚乙基-3-甲氧基-6-甲氧基吗啡喃-7-基-4-(噻吩- 3-基)-丁-2-醇(v2)。 0033 参照参考实施例1.5的方法，用v2代替v1，与氢氧化钾反应，制得(2S)-2-(5R， 6R， 7R， 14S)-4， 5-环氧基-6， 14-亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基-4-(噻吩-3-基)-丁- 2-醇(vi2)。 0034 参照参考实施例1.6的方法，用vi2代替vi1，与环丙甲酰氯反应，制得(2S)-2-(5R， 6R， 7R， 14S)-N-环丙甲酰基-4， 5-环氧基-6， 14-亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基-4- 。

16、(噻吩-3-基)-丁-2-醇(vii2)。 0035 参照参考实施例1.7的方法，用vii2代替vii1，与LiAlH4反应，制得C20.62g，将C2用乙醇溶解，加入氯化氢乙醚溶液，至pH2，搅拌，析出固体，静置过夜后，过滤并以无水乙醚洗涤得C2HCl 0.47g，熔点： 200。核磁共振氢谱： 1H-NMR(400MHz， DMSO-d6)： 9.70(br， 1H)； 9.35(br， 1H)； 7.42-7.04(m， 3H)； 6.74(d， 1H)； 6.53(d， 1H)； 4.61(br， 1H)； 4.57(s， 1H)； 3.90(d， 1H)；。

17、 3.40(s， 3H)； 3.25-3.03(m， 6H)； 2.88(m， 1H)； 2.76(m， 2H)； 2.29(m， 1H)； 1.96 (m， 2H)； 1.82(m， 2H)； 1.70(m， 1H)； 1.50-1.46(m， 2H)； 1.35(m， 1H)； 1.31(s， 3H)； 1.14(m， 1H)； 0.67(m， 2H)； 0.62(m， 2H)； 0.39(m， 1H)。 0036 实施例1(2S)-2-(5R， 6R， 7R， 14S)-N-(环丙基-二氘代甲基)-4， 5-环氧基-6， 14- 亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基-4-(噻吩-2。

18、-基)-丁-2-醇(I1)的制备 0037 0038 参照参考实施例1.7的方法，将vii1与LiAlD4(D： 98)反应，制得I1；将I1用乙醇溶解，与氯化氢成盐，制得I1HCl，熔点： 200。 1H-NMR(400MHz， DMSO-d6)： 9.60(br， 1H)； 9.34(br， 1H)； 7.26(m， 1H)； 7.00-6.90(m， 2H)； 6.73(d， 1H)； 6.55(d， 1H)； 4.64(br， 1H)； 4.54 (s， 1H)； 3.90(d， 1H)； 3.30-2.30(m， 7H)； 2.28(m， 1H)； 1.96(m， 2H。

19、)； 1.82(m， 2H)； 1.70(m， 1H)； 1.51(m， 1H)； 1.47(m， 1H)； 1.35(m， 1H)； 1.30(s， 3H)； 1.13(m， 1H)； 0.67(m， 2H)； 0.58(m， 2H)； 0.39(m， 1H). 说明书 5/8 页 7 CN 108530452 A 7 0039 实施例2(2S)-2-(5R， 6R， 7R， 14S)-N-(环丙基-二氘代甲基)4， 5-环氧基-6， 14-亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基-4-(噻吩-3-基)-丁-2-醇()的制备 0040 0041 参照参考实施例1.7的方法，将vii2与。

20、LiAlD4(D： 98)反应，制得I2；将I2用乙醇溶解，与氯化氢成盐，制得I2HCl，核磁共振氢谱： 1H-NMR(400MHz， DMSO-d6)： 9.66(br， 1H)； 9.37(br， 1H)； 7.43-7.02(m， 3H)； 6.73(d， 1H)； 6.55(d， 1H)； 4.64(br， 1H)； 4.54(s， 1H)； 3.90 (d， 1H)； 3.28-2.79(m， 7H)； 2.26(m， 1H)； 1.95-1.70(m， 5H)； 1.51-1.46(m， 2H)； 1.37(m， 1H)； 1.32(s， 3H)； 1.12(m， 1H。

21、)； 0.36(m， 1H)； 0.59(m， 2H)； 0.68(m， 2H). 0042 实施例3(2S)-2-(5R， 6R， 7R， 14S)-N-(环丙基-二氘代甲基)-4， 5-环氧基-6， 14- 亚乙基-3-甲氧基-6-甲氧基吗啡喃-7-基-4-(噻吩-2-基)-丁-2-醇(I3)的制备 0043 0044 在5ml二甲基甲酰胺中，加入0.54g(1mmol)I1，搅拌溶解；然后加入280mg(2mmol) 碳酸钾，搅拌下滴加290mg(2mmol)CH3I。将反应混合物于50搅拌反应15小时。滤去固体，将滤液减压蒸干。用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷石油醚甲。

22、醇(2 7 1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得I3380mg；将I3用乙醇溶解，与氯化氢成盐，制得I3HCl，熔点： 200。 1H-NMR(400MHz， DMSO-d6)： 9.61(br， 1H)； 7.26(m， 1H)； 7.02-6.90(m， 2H)； 6.73(d， 1H)； 6.55(d， 1H)； 4.64(br， 1H)； 4.54(s， 1H)； 3.90(d， 1H)； 3.85(s， 3H)； 3.29-2.77(m， 7H)； 2.25(m， 1H)； 1.97(m， 2H)； 1.84(m， 2H)； 1.70(m， 1H)； 1.50。

23、-1.48(m， 2H)； 1.32(m， 1H)； 1.29 (s， 3H)； 1.11(m， 1H)； 0.69(m， 2H)；； 0.62(m， 2H)； 0.40(m， 1H)。 0045 实施例4(2S)-2-(5R， 6R， 7R， 14S)-N-(环丙基-二氘代甲基)-4， 5-环氧基-6， 14- 亚乙基-3-甲氧基-6-甲氧基吗啡喃-7-基-4-(噻吩-3-基)-丁-2-醇(I4)的制备说明书 6/8 页 8 CN 108530452 A 8 0046 0047 参照实施例3的方法，用I2代替I2与CH3I反应，制得I4；将I4用乙醇溶解，与氯化氢成盐，制得I。

24、4HCl，熔点： 200。核磁共振氢谱： 1H-NMR(400MHz， DMSO-d6)： 9.69(br， 1H)； 7.41-7.03m， 3H)； 6.73(d， 1H)； 6.55(d， 1H)； 4.64(br， 1H)； 4.54(s， 1H)； 3.90(d， 1H)； 3.82 (s， 3H)； 3.28(m， 2H)； 3.04-2.79(m， 5H)； 2.28(m， 1H)； 1.96(m， 2H)； 1.82(m， 2H)； 1.70(m， 1H)； 1.52-1.48(m， 2H)； 1.35(m， 1H)； 1.30(s， 3H)； 1.13(m， 1H)； 0。

25、.68(m， 2H)； 0.60(m， 2H)； 0.38(m， 1H)。 0048 实施例5大鼠热辐射甩尾实验测定镇痛活性 0049 SD大鼠，雄性，将尾尖部放入55恒温水浴中，立即计时，至尾尖部从水中甩出止，该时间为给药前基础痛阈。然后随机分组，每组5只动物；灌胃给药，于给药后1小时，将尾尖部放入55恒温水浴中，立即计时，至尾尖部从水中甩出止，该时间为给药后痛阈。以15s内不甩尾为镇痛100。以给药前后自身比较计算镇痛百分率，计算公式如下： 0050 0051 采用bliss法计算ED50值，结果见表1： 0052 表1 大鼠热辐射甩尾实验测定镇痛活性。

26、结果 0053 药物ED50(mg/kg) C1HCl2.200.22 C2HCl4.080.54 I1HCl5.830.26 I2HCl7.910.27 I3HCl5.320.15 I4HCl6.970.20 0054 实施例6抗吗啡所致小鼠死亡试验 0055 正常小鼠，雌雄各半，随机分为对照组和各实验组。各组动物分别灌胃给予受试药物60min后，皮下注射给予LD99(600mg/kg， sc)剂量的吗啡，记录动物24h存活率。采用bliss 法计算ED50值。结果见表2： 0056 表2 抗吗啡所致小鼠死亡的ED50 0057 药物ED50(mg/kg) C1HCl0.62。

27、0.34 说明书 7/8 页 9 CN 108530452 A 9 C2HCl0.790.67 I1HCl0.280.26 I2HCl0.410.26 I3HCl0.230.23 I4HCl0.510.39 0058 实施例7对羟考酮(oxycodone)诱导大鼠位置偏爱的抑制作用 0059 SD大鼠(雄性，体重160-180g)，放入隔门打开的条件性位置偏爱训练箱内，测定大鼠15min内在各箱停留时间，以此判断大鼠的天然倾向性。然后按白箱停留时间将大鼠随机分组，每组10只。以白箱为伴药箱，黑箱为非伴药箱。灌胃给予待测化合物40min后，皮下注射羟考酮(2.5mg/kg， s.c.)或生理盐水，立即将大鼠放入白箱或黑箱内训练45分钟，每天1 次，连续9天。第10天将大鼠放入隔门打开的训练箱内，测定15min内大鼠在白箱内停留时间，评价大鼠位置偏爱效应。实验结果见表3。 0060 表3 对羟考酮诱导大鼠位置偏爱的抑制作用 0061 说明书 8/8 页 10 CN 108530452 A 10 。

摘要
申请专利号：	CN201710116213.4	申请日：	20170301
公开号：	CN108530452A	公开日：	20180914
当前法律状态：		有效性：	审查中
法律详情：
IPC分类号：	C07D489/12,A61K31/485,A61P25/30,A61P25/32,A61P25/34	主分类号：	C07D489/12,A61K31/485,A61P25/30,A61P25/32,A61P25/34
申请人：	泰州华元医药科技有限公司
发明人：	仲伯华,付仁芳,杨家俊
地址：	225300 江苏省泰州市药城大道1号新药创制基地二期D幢大楼707号
优先权：	CN201710116213A
专利代理机构：		代理人：
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内容摘要

本发明涉及结构式I所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐：式I中，R代表H或碳原子数为1‑3的烷基；所述的任一化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物，在制备治疗成瘾性疾病的药物中的用途；所述的成瘾性疾病选自可卡因所致成瘾、甲基苯丙胺类毒品所致成瘾、阿片类毒品或药品所致成瘾、酒精性成瘾、吸烟所致成瘾或氯胺酮所致成瘾。

权利要求书

1.结构式I所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐：式I中，R代表H或C1-C3的烷基。 2.权利要求1的化合物，选自如下结构： 3.含有权利要求1-2中所述的任一化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及一种或多种药用载体或赋形剂的药物组合物。 4.权利要求1-2中所述的任一化合物或其药学上可接受的盐，及其药物组合物，在制备治疗成瘾性疾病的药物中的用途；所述的成瘾性疾病选自可卡因所致成瘾、甲基苯丙胺类毒品所致成瘾、阿片类毒品或药品所致成瘾、酒精性成瘾、吸烟所致成瘾或氯胺酮所致成瘾。

说明书

技术领域

本发明涉及具有抗成瘾作用的新的氘代N-环丙甲基-去甲东罂粟碱衍生物或其药学上可接受的盐，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述衍生物或其药学上可接受的盐用于制备戒毒类药物的用途。

背景技术

毒品的滥用及成瘾严重威胁人类身心健康。噻吩喏啡具有较强的拮抗吗啡的作用，正在进行用于治疗阿片成瘾的临床研究。但是，噻吩喏啡个体差异大，有明显的副作用，限制了其临床应用。

本发明的目的是提供口服有效、具有更好的吗啡拮抗作用的噻吩诺啡类似物。

发明内容

本发明提供由结构式I所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐：

式I中，R代表H或碳原子数为1-3的烷基。

本发明提供由结构式I所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐，选自如下结构：

本发明还提供含有式I所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分，以及适宜的赋型剂形成的药物组合物。这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂；这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。

本发明还提供含有式I所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐，在制备戒毒药物中的用途。

目标化合物可通过以下合成路线来制备：

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。

参考实施例1(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-环丙甲基-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-4-(噻吩-2-基)-丁-2-醇(C1)的制备

1.1 7α-乙酰基-6，14-乙烯桥四氢蒂巴因(ii)的合成

在250ml反应瓶中加入50g蒂巴因(i)和80ml甲基乙烯酮，回流反应1小时；减压蒸除甲基乙烯酮，冷却后加入50ml甲醇，加热溶解，冷却，滤集固体，用甲醇洗两次，干燥，得ii 46g，熔点118-121℃。

1.2 7α-乙酰基-6，14-乙基桥四氢蒂巴因(iii)的合成

将20g化合物ii，4g 10％的钯碳和200ml无水乙醇置于氢化釜中，通入氢气40-50kg/cm2，于50-60℃氢化反应8-12小时，反应完毕，滤除催化剂，减压浓缩至1/3体积，冷却，滤集固体，用无水乙醇洗两次，干燥，得iii的固体15g，熔点134-137℃。

1.3(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-甲基-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-甲氧基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-4-(噻吩-2-基)-丁-2-醇(iv1)的合成

将0.5g镁屑加于10ml无水乙醚中，搅拌下滴加2.3g 2-(2-溴-乙基)-噻吩(12mmol)溶于15ml无水乙醚和10ml无水苯的混合溶剂，制得格氏试剂；搅拌下，向格氏试剂中滴加4g(10mmol)iii溶于30mL乙醚-苯(1∶1)的溶液.加完后搅拌回流6小时；反应完毕于冰浴冷却下，滴加15mL饱合氯化铵溶液。过滤，将滤液静置，分出有机层；水层以乙醚提取(25ml×4)，合并有机相后以水洗至中性，用无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸除溶剂，所得粗品用甲醇重结晶，得白色晶体iv13.9g。熔点183-185℃。

1.4(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-氰基-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-甲氧基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-4-(噻吩-2-基)-丁-2-醇(v1)的合成

将溴化氰1.5g溶于15ml氯仿中，搅拌下滴加3.9g溶于25ml氯仿的溶液，回流反应12hr，反应完毕蒸除溶剂，残留物用无水乙醇重结晶，得白色晶体v13.7g，熔点171-173℃。

1.5(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-4-(噻吩-2-基)-丁-2-醇(vi1)的合成

在25ml缩二甘醇中加入10g氢氧化钾，通氮气，搅拌加热至100℃；然后加入3.7g v1，于190-200℃加热1小时，倾入冰水中。加入饱和氯化铵水溶液中和至pH 8-9，滤集固体，干燥，用甲醇重结晶，得vi13.1g，熔点＞200℃。

1.6(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-环丙甲酰基-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-4-(噻吩-2-基)-丁-2-醇(vii1)的合成

在25ml无水二氯甲烷中加入3.1克vi1，0.9g三乙胺，搅拌；冰浴下滴加0.8g环丙甲酰氯.加完后，继续在冰浴中搅拌反应8小时，然后室温搅拌反应5小时。过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶石油醚∶甲醇(2∶7∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得vii12.2g.

1.7噻吩喏啡(C1)的制备

将1.2g(2mmol)vii1溶于5ml无水四氢呋喃中，搅拌下滴加2ml 2M的LiAlH4的四氢呋喃溶液；加完后于室温下搅拌过夜；然后分批加入七水合硫酸镁，至无气体放出。过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用石油醚∶二氯甲烷∶甲醇＝4∶1∶0.1洗脱，收集所需组分，用甲醇重结晶，得C10.75g；将此固体用乙醇溶解，加入氯化氢乙醚溶液，至pH2，搅拌，析出固体，静置过夜后，过滤并以无水乙醚洗涤得C1·HCl 0.61g，熔点：＞200℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.62(br，1H)；9.39(br，1H)；7.26(m，1H)；7.01(d，1H)；6.91(m，1H)；6.73(d，1H)；6.55(d，1H)；4.64(br，1H)；4.54(s，1H)；3.90(d，1H)；3.41(s，3H)；3.28(m，2H)；3.20(m，2H)；3.07(m，2H)；2.88(m，1H)；2.79(m，2H)；2.28(m，1H)；1.96(m，2H)；1.82(m，2H)；1.70(m，1H)；1.51(m，1H)；1.47(m，1H)；1.35(m，1H)；1.30(s，3H)；1.13(m，1H)；0.39(m，1H)；0.59(m，2H)；0.67(m，2H)。

参考实施例2(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-环丙甲基-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-4-(噻吩-3-基)-丁-2-醇(C2)的制备

参照参考实施例1.3的方法，用3-(2-溴-乙基)-噻吩代替2-(2-溴-乙基)-噻吩制备格氏试剂，与iii进行格氏加成，制备(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-甲基-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-甲氧基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-4-(噻吩-3-基)-丁-2-醇(iv2)。

参照参考实施例1.4的方法，用iv2代替iv1，与溴化氰反应，制得(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-氰基-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-甲氧基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-4-(噻吩-3-基)-丁-2-醇(v2)。

参照参考实施例1.5的方法，用v2代替v1，与氢氧化钾反应，制得(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-4-(噻吩-3-基)-丁-2-醇(vi2)。

参照参考实施例1.6的方法，用vi2代替vi1，与环丙甲酰氯反应，制得(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-环丙甲酰基-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-4-(噻吩-3-基)-丁-2-醇(vii2)。

参照参考实施例1.7的方法，用vii2代替vii1，与LiAlH4反应，制得C20.62g，将C2用乙醇溶解，加入氯化氢乙醚溶液，至pH2，搅拌，析出固体，静置过夜后，过滤并以无水乙醚洗涤得C2·HCl 0.47g，熔点：＞200℃。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.70(br，1H)；9.35(br，1H)；7.42-7.04(m，3H)；6.74(d，1H)；6.53(d，1H)；4.61(br，1H)；4.57(s，1H)；3.90(d，1H)；3.40(s，3H)；3.25-3.03(m，6H)；2.88(m，1H)；2.76(m，2H)；2.29(m，1H)；1.96(m，2H)；1.82(m，2H)；1.70(m，1H)；1.50-1.46(m，2H)；1.35(m，1H)；1.31(s，3H)；1.14(m，1H)；0.67(m，2H)；0.62(m，2H)；0.39(m，1H)。

实施例1(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-(环丙基-二氘代甲基)-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-4-(噻吩-2-基)-丁-2-醇(I1)的制备

参照参考实施例1.7的方法，将vii1与LiAlD4(％D：＞98)反应，制得I1；将I1用乙醇溶解，与氯化氢成盐，制得I1·HCl，熔点：＞200℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.60(br，1H)；9.34(br，1H)；7.26(m，1H)；7.00-6.90(m，2H)；6.73(d，1H)；6.55(d，1H)；4.64(br，1H)；4.54(s，1H)；3.90(d，1H)；3.30-2.30(m，7H)；2.28(m，1H)；1.96(m，2H)；1.82(m，2H)；1.70(m，1H)；1.51(m，1H)；1.47(m，1H)；1.35(m，1H)；1.30(s，3H)；1.13(m，1H)；0.67(m，2H)；0.58(m，2H)；0.39(m，1H).

实施例2(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-(环丙基-二氘代甲基)4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-4-(噻吩-3-基)-丁-2-醇()的制备

参照参考实施例1.7的方法，将vii2与LiAlD4(％D：＞98)反应，制得I2；将I2用乙醇溶解，与氯化氢成盐，制得I2·HCl，核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.66(br，1H)；9.37(br，1H)；7.43-7.02(m，3H)；6.73(d，1H)；6.55(d，1H)；4.64(br，1H)；4.54(s，1H)；3.90(d，1H)；3.28-2.79(m，7H)；2.26(m，1H)；1.95-1.70(m，5H)；1.51-1.46(m，2H)；1.37(m，1H)；1.32(s，3H)；1.12(m，1H)；0.36(m，1H)；0.59(m，2H)；0.68(m，2H).

实施例3(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-(环丙基-二氘代甲基)-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-甲氧基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-4-(噻吩-2-基)-丁-2-醇(I3)的制备

在5ml二甲基甲酰胺中，加入0.54g(1mmol)I1，搅拌溶解；然后加入280mg(2mmol)碳酸钾，搅拌下滴加290mg(2mmol)CH3I。将反应混合物于50℃搅拌反应15小时。滤去固体，将滤液减压蒸干。用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶石油醚∶甲醇(2∶7∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得I3380mg；将I3用乙醇溶解，与氯化氢成盐，制得I3·HCl，熔点：＞200℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.61(br，1H)；7.26(m，1H)；7.02-6.90(m，2H)；6.73(d，1H)；6.55(d，1H)；4.64(br，1H)；4.54(s，1H)；3.90(d，1H)；3.85(s，3H)；3.29-2.77(m，7H)；2.25(m，1H)；1.97(m，2H)；1.84(m，2H)；1.70(m，1H)；1.50-1.48(m，2H)；1.32(m，1H)；1.29(s，3H)；1.11(m，1H)；0.69(m，2H)；；0.62(m，2H)；0.40(m，1H)。

实施例4(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-(环丙基-二氘代甲基)-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-甲氧基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-4-(噻吩-3-基)-丁-2-醇(I4)的制备

参照实施例3的方法，用I2代替I2与CH3I反应，制得I4；将I4用乙醇溶解，与氯化氢成盐，制得I4·HCl，熔点：＞200℃。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.69(br，1H)；7.41-7.03m，3H)；6.73(d，1H)；6.55(d，1H)；4.64(br，1H)；4.54(s，1H)；3.90(d，1H)；3.82(s，3H)；3.28(m，2H)；3.04-2.79(m，5H)；2.28(m，1H)；1.96(m，2H)；1.82(m，2H)；1.70(m，1H)；1.52-1.48(m，2H)；1.35(m，1H)；1.30(s，3H)；1.13(m，1H)；0.68(m，2H)；0.60(m，2H)；0.38(m，1H)。

实施例5大鼠热辐射甩尾实验测定镇痛活性

SD大鼠，雄性，将尾尖部放入55℃恒温水浴中，立即计时，至尾尖部从水中甩出止，该时间为给药前基础痛阈。然后随机分组，每组5只动物；灌胃给药，于给药后1小时，将尾尖部放入55℃恒温水浴中，立即计时，至尾尖部从水中甩出止，该时间为给药后痛阈。以15s内不甩尾为镇痛100％。以给药前后自身比较计算镇痛百分率，计算公式如下：

采用bliss法计算ED50值，结果见表1：

表1 大鼠热辐射甩尾实验测定镇痛活性结果

药物 ED50(mg/kg) C1·HCl 2.20±0.22 C2·HCl 4.08±0.54 I1·HCl 5.83±0.26 I2·HCl 7.91±0.27 I3·HCl 5.32±0.15 I4·HCl 6.97±0.20

实施例6抗吗啡所致小鼠死亡试验

正常小鼠，雌雄各半，随机分为对照组和各实验组。各组动物分别灌胃给予受试药物60min后，皮下注射给予LD99(600mg/kg，sc)剂量的吗啡，记录动物24h存活率。采用bliss法计算ED50值。结果见表2：

表2 抗吗啡所致小鼠死亡的ED50

药物 ED50(mg/kg) C1·HCl 0.62±0.34 C2·HCl 0.79±0.67 I1·HCl 0.28±0.26 I2·HCl 0.41±0.26 I3·HCl 0.23±0.23 I4·HCl 0.51±0.39

实施例7对羟考酮(oxycodone)诱导大鼠位置偏爱的抑制作用

SD大鼠(雄性，体重160-180g)，放入隔门打开的条件性位置偏爱训练箱内，测定大鼠15min内在各箱停留时间，以此判断大鼠的天然倾向性。然后按白箱停留时间将大鼠随机分组，每组10只。以白箱为伴药箱，黑箱为非伴药箱。灌胃给予待测化合物40min后，皮下注射羟考酮(2.5mg/kg，s.c.)或生理盐水，立即将大鼠放入白箱或黑箱内训练45分钟，每天1次，连续9天。第10天将大鼠放入隔门打开的训练箱内，测定15min内大鼠在白箱内停留时间，评价大鼠位置偏爱效应。实验结果见表3。

表3 对羟考酮诱导大鼠位置偏爱的抑制作用