二氟哌酸制备工艺 本发明涉及一种抗菌素的制备工艺，具体地说是一种二氟哌酸制备工艺。
喹诺酮类抗菌素是一类优秀的抗菌素，第一代产品以萘啶酮酸为代表，第二代以吡哌为代表，第三代以氟哌酸为代表。二氟哌酸属于第三代喹诺酮类抗菌药，具有抗菌谱广，抗菌活性强，对革兰氏阳性阴性菌都有效，对绿脓杆菌也有效，不良反应特别少等特点。因而，喹诺酮类抗菌剂是国际市场上销售额最大的药物品种。
国内外对喹诺酮类抗菌素二氟哌酸的研究甚多，提出了许多制备方案，按照工艺路线大体分为两类：
(1)以4-羟基喹啉-3-羧酸烷基酯为原料与烷基卤进行烷基化反应制备中间体-1烷-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸衍生物，此工艺在1-位引入苯环比较困难，难以实现工业化生产。
(2)以2,4-二氯-5氟苯乙酮、乙酸二乙酯为主要原料，在氢化钠存在下制备出2,4-二氯-5-氟苯乙酰乙酸乙酯；2,4-二氯-5-氟苯乙酰乙酸乙酯在乙酸酐的催化用下与原甲酸三乙酯反应，生成烯醇醚同系物；不含有溶剂的烯醇醚同系物在二氯烷溶液中同稍徽过量的苯胺生成中间体烯胺酮酯；烯胺酮酯经环化、水解、与哌嗪衍生物缩合、重结晶、成盐等工艺制备出喹诺酮类抗菌素二氟哌酸。这类工艺优点是，关环反应和缩合反应比较顺利，缺点是在生产过程中需要使用极度危险和贵重的氢化钠，以及价格较贵的溶剂；另外，生产设备较复杂，操作较难控制，产品提纯较困难，成盐后抽滤十分困难，浪费大量的产品，给技术的推广应用造成困难。另外，还有一些其它的生产方法，同第二类生产方式大同小异，并且应用前景不大。
由此2,4-二氯-5-氟苯乙酮、乙酸二乙酯为主要原料制备喹诺酮类抗菌药物二氟哌酸的工艺路线复杂，设备要求高，原材料价格昂贵，这样给技术推广应用带来困难。
喹诺酮类抗菌药二氟哌酸化学结构式为：
在喹诺酮类抗菌药中N-1位为对氟苯基，7位为甲基哌嗪基因，即二氟哌酸的抗菌活性最好，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌作用非常强，特别对革兰氏阴性菌更为敏感，其抗菌效果优甚于环丙沙星，是一种广谱型抗菌剂。
另外，N-1位为对氟苯基和N-7位为甲基哌嗪基因的喹诺酮类抗菌药物的构效效果较好，合成上比较便利。
国内有许多生产2,4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸乙酯或甲酯的厂家，且其价格便宜，选择其作为起始原料既可以避免使用昂贵和极度危险的氢化钠，又可缩短生产工艺；另外，2,4-二氯-S-氟苯甲酰乙酸乙酯和原甲酸三甲酯的反应活性比2,4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸乙酯和原甲三乙酯的反应活性高，在酸性催化剂的作用下，比较容易地反应生成烯醇醚，然后烯醇醚比较便利地同稍徽过量的氟苯胺缩合成中间体烯胺酮酯，这步工艺的反应条件十分温和，产率高(≥98％)。中间体烯胺酮酯在碱性条件下，关环比较顺利。在酸性条件下，水解反应可以进行，这样可以避免使用昂贵的有机溶剂。二氟哌酸的成盐反应通常在乙醇中进行，反应非常迅速，但容易形成乳状液，因此必须选择一种合适的溶剂，使反应产物可以便利地过滤出来。
本发明地目的是提供一种工艺路线简单，设备要求低，原材料价低廉，容易推广应用的二氟哌酸的制备工艺。
本发明的目的是按以下方式实现的：2,4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯与原甲酸三甲酯在乙酸酐的催化作用下，反应生成烯醇醚，然后烯醇醚比较理利地同对氟苯胺缩合成中间体烯胺酮酯，中间体烯胺酮酯在碱性和酸性条件下进行关环反应和水解反应生成二氟羧酸，二氟羧酸与N-甲基哌嗪在适当温度下缩合生成二氟哌酸。
(1)以2,4-二氯-5氟苯甲酰乙酸甲酯、原甲酸三甲酯为主要原料，乙酸酐为催化剂，物料比为1∶2∶0.5，控制温度于98℃～100℃下反应4小时，蒸馏制得到稠状液体，将稠状液本冷却放入甲醇溶液中使其与氟苯胺反应0.5～1.0小时，物料比为1∶1，经过滤，洗涤，干燥，得到烯醇醚备用。
(2)将烯醇醚溶解于DMF溶液中，加入碱性固体碳酸钾，物料比为1∶2，控制温度95℃～100℃，进行反应0.5小时，然后加入水和乙醇，冷却，过滤，洗涤，烘干至恒重，得到烯胺酮酯备用
(3)将烯胺酮酯悬浮于乙酸溶液中，滴加浓硫酸量为烯胺酮脂的0.5倍，回流反应1.5小时，再进行冷却、过滤、洗涤、干燥得到二氟羧酸备用。
(4)二氟羧酸和N-甲基哌嗪在DMSO溶剂，物料比是1∶0.7∶1)中进行反应3个小时，反应结束进行过滤、洗涤、重结晶、过滤、干燥即得产物二氟哌酸。
本工艺路线的特点：
(1)反应条件温和，生产成本较低。
(2)投资少，用场地小。
(3)具有良好的经济和社会效益。
三、实验研究
为了保证产品较高的收率和纯度，降低产品成本，缩短工艺路线，顺利实现工业生产，我们对二氟哌酸的工艺参数进行了探索。
1、实验设备
搅拌器、温度计(0-300℃)、水浴和油浴、自动温度控制仪(波动为±1℃)、球形冷凝器、磨口三口瓶(5L)、真空泵、过滤器等。
2、实验过程
(1)以后，4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯、原甲酸三甲酯为主要原料，乙酸酐为催化剂，控制温度98～100℃进行反应4小时。将反应混合液冷却至60℃以下，蒸馏得到稠状液体。将稠状液体冷却，在甲醇溶液中同对氟苯胺反应0.5～1.0小时。反应结束后，过滤，洗涤，干澡，即得到烯醇醚。
(2)将烯醇醚溶解于DMF溶液中，加入碱性固体，控制温度95～100℃进行反应0.5小时。然后加入水和乙醇，冷却，过滤，洗涤，烘干至恒重，得到烯胺酮酯。
(3)将烯胺酮酯悬浮于乙酸溶液中，滴加浓硫酸，回流反应1.5小时，再进行冷却，过滤，洗涤，重结晶，过滤，干燥，即得到目的产物二氟哌酸。
3、工艺参数
生产二氟哌酸的工艺参见下表1。项目参数烯醇醚制备烯胺酮酯制备二氟羧酸制 备二氟哌酸制 备温度100℃100℃100℃115℃时间5h0.5h1.5h4h压力0.005Mpa常压常压常压
4、产品的结构表征
(1)物性检测元素分析
经精制过的二氟哌酸化合物的产率、熔点、颜点、形态和元素分析数值列于下表2，其中熔点采用XT显微熔点测定仪测定，元素分析采用PEG2400(2)EA型有机元素分析仪测定。
表2 二氟哌酸的物理性质和元素分析数据物理性质元 素 分 析CHN颜色形态产率％熔点℃计算值实测值计算值实测值计算值实测值白色晶体40-50280-28163.1563.244.764.0610.5210.12由表2可看出，样品的收率较高，元素分析值与理论值基本接近。
(2)质谱分析
采用FinniganMAT-212色谱/质谱联用仪对二氟哌酸样品进行了质谱定性分析。经MS分析，样品的分子离子峰为399，这与二氟哌酸的分子量相同。
(3)红外光谱分析
在中红外区域(4000-400CM)测定了二氟哌酸样品的红外光谱图，所用仪器为Mattson Instrument公司生产的ALPHACENTAUR-Ⅱ型红外光谱仪。
测定条件：KBr压片制样，样品扫描4次，分辨率为4CM。
下表3列出了其主要特征吸收峰的位置。集团样品特征吸收峰的位置cm-1文献值cm-1 O -C- 1627.15 1620 -COOH 1730.59 1730
由表3可以看出样品的特征吸收峰位置与以氟哌酸的特征吸收峰的文献值完全吻合。
(4)核磁共振分析
以CF3COOD为溶剂，TMS为基准，采用WP-100SY型核磁共振波谱仪分别测定了二氟哌酸样品的H-NMR和C-NMR谱图。图4和图5分别为样品二氟哌酸的H-NMR和C-NMR谱图，经分析样品的结构与二氟哌酸的结构相一致，样品的H-NMR谱图分析数据列于表4中。
表4 质子的化学位称归属质子归属化学位移δ(ppm)峰面积文献值δ(ppm)CH3N 3.16 3N(C2H4)2N3.22∽≈.20 8 3.2-3.7 C8-H 6.6∽7.0 1 苯-H 7.5 4 7.9 C5-H 8.34 1 -COOH 9.2 1
由图4和表4可看出，各质子的化学位移与文献值基本吻合。夏度伟等指出，基团的特征吸收峰面积与其质子数成正比。由表3可以看出各基团的特征吸收峰面积之比与二氟哌酸结构中基团质子数之比相同。另外，结合C-NMR谱图分析知道，样品的结构与二氟哌酸的结构相一致。
通过采用元素分析、质谱分析、红外光谱分析、H-NMR和C-NMR谱图等分析方法对样品进行检测分析。我们采用该工艺技术制备的样品与二氟哌酸的结构相一致。
5、产品的性质
喹诺酮类抗菌素二氟哌酸为白色粉末，无臭味，熔点280℃，不溶解于水，临床应用的盐酸溶解于水、DMF、DMSO等有机溶剂。
本发明的二氟哌酸制备工艺和现有技术相比，具有设计合理、工艺简单、成本低廉、宜于推广等特点，因而，具有很好的推广使用价值。