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1、(10)申请公布号 CN 103193652 A (43)申请公布日 2013.07.10 CN 103193652 A *CN103193652A* (21)申请号 201310125845.9 (22)申请日 2013.04.12 C07C 69/92(2006.01) C07C 67/313(2006.01) (71)申请人 天津市嘉凡生物科技有限公司 地址 300000 天津市滨海新区经济技术开发 区黄海路 8 号海盈公寓 -807 (72)发明人 王进 (74)专利代理机构 天津滨海科纬知识产权代理 有限公司 12211 代理人 杨慧玲 (54) 发明名称 一种瑞格列奈中间体的制备方。
2、法 (57) 摘要 本发明涉及一种式 （） 所示瑞格列奈中间体 的制备方法， 包括将格式试剂加到乙醇中， 经水解 制得式 （） 所示瑞格列奈中间体。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 (10)申请公布号 CN 103193652 A CN 103193652 A *CN103193652A* 1/1 页 2 1. 一种式 （） 所示瑞格列奈中间体的制备方法， 包括 1） 在醚类溶剂中， 将式 ( ) 化合物与金属镁反应生成该化合物的格氏试剂 ； 2） 将格式试剂加到乙醇中， 经水解。
3、制得式 （） 所示瑞格列奈中间体。 。 2. 根据权利要求 1 所述的方法， 其中醚类溶剂选自乙醚、 异丙醚和 / 或 THF。 3. 根据权利要求 1 所述的方法， 其中乙醇与式 ( ) 化合物的摩尔比为 1:1。 4. 根据权利要求 1 所述的方法， 其中乙醇与式 ( ) 化合物的摩尔比为 2:1。 权 利 要 求 书 CN 103193652 A 2 1/3 页 3 一种瑞格列奈中间体的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种式 （） 所示瑞格列奈中间体的制备方法， 包括将格式试剂加到乙 醇中， 经水解制得式 （） 所示瑞格列奈中间体。 背景技术 0002 瑞格列奈的化学名为 S （。
4、+） -2- 乙氧基 -4-N-1- （2- 哌啶基苯基） -3- 甲基 -1- 丁 基 氨基羰基甲基 苯甲酸， 结构式为 0003 0004 这可以从美国专利 （专利号 ： US5312924） 中得知。研究表明， 瑞格列奈是一种对映 体， 与 R（-） -2- 乙氧基 -4-N-1-（2- 哌啶基苯基） -3- 甲基 -1- 丁基 氨基羰基甲基 苯甲酸相比， 其在人体内具有长时间的生物活性， 并且能更迅速的被消除， 是一种新型的口 服降糖药物， 能促进胰岛素分泌， 具有吸收快、 作用时间短的特点， 可在 II 型糖尿病患者中 模拟生理性胰岛素分泌， 有效控制餐后高血糖， 有较高的蛋白结合率。
5、， 不会在组织中蓄积， 安全性良好。瑞格列奈既可以作为一线抗糖尿病药物单独使用， 也可以与其他降糖药联合 应用增加疗效， 是一种治疗 II 型糖尿病的新型药物。 0005 4- 乙氧羰基 -3- 乙氧基苯乙酸是制备瑞格列奈的重要中间体， 文献 J.Med. Chem.,1988,41,5129 及 US5312924 报道了用 4- 乙氧羰基 -3- 乙氧基苯乙酸合成瑞格列奈 的常规合成路线 : 0006 说 明 书 CN 103193652 A 3 2/3 页 4 0007 该方法通过将式 ( ) 化合物经氰化、 氰基水解为梭基、 醋化， 再控制碱用量水解 得到式 (I) 所示化合物。此方法。
6、因使用了剧毒物质氰化钠、 操作危险。同时在水解时要控 制碱的使用量， 副反应较多， 生成的产品较难纯化。 而且反应的步骤较多、 操作较为繁琐， 对 环境污染较大。 发明内容 0008 本发明的目的在于提供一种式 （） 所示瑞格列奈中间体的制备方法， 包括 0009 1） 在醚类溶剂中， 将式 ( ) 化合物与金属镁反应生成该化合物的格氏试剂 ； 0010 2） 将格式试剂加到乙醇中， 经水解制得式 （） 所示瑞格列奈中间体。 0011 0012 0013 优选地， 醚类溶剂选自乙醚、 异丙醚、 THF 和 / 或二氧六环 ； 0014 优选地， 乙醇与式 ( ) 化合物的摩尔比为 1:1 ； 。
7、0015 优选地， 乙醇与式 ( ) 化合物的摩尔比为 2:1。 0016 本发明避免了使用氰化钠和盐酸等剧毒腐蚀性物品， 使反应安全性大大增加， 同 时减少了水解带来的副产物， 反应步骤缩短， 极大地提高了收率。 具体实施方式 0017 为了详细的说明本发明， 特提供以下实施例， 但不意味着对本发明形成任何限制。 0018 实施例 1 0019 N2 保护下， 将 15g 镁屑加入干燥的反应瓶中， 加入 30ml THF 覆盖镁屑， 缓慢升温 引发格氏反应。另取 270ml THF 与 28.6g4- 溴甲基 -2- 乙氧基苯甲酸乙酯混合， 移入恒压 说 明 书 CN 103193652 A。
8、 4 3/3 页 5 滴液漏斗中。在弱回流下滴加， 滴毕， 继续回流反应 1 小时。冷却降温至 0， 将溶液倒入 8.8g 乙醇。滴加 100m1 水， 搅拌 1 小时。用 10% 盐酸酸化， 将体系 pH 值调节至 2.0。甲苯 (60m12) 萃取， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩除去甲苯。残留物滴入 150m1 正己烷中， 室温 搅拌过夜。过滤， 烘干， 得到白色固体 16.75g， 收率 67%。 0020 实施例 2 0021 N2保护下， 将15g镁屑加入干燥的反应瓶中， 加入30ml异丙醚覆盖镁屑， 缓慢升温 引发格氏反应。另取 270ml THF 与 28.6g4- 溴甲基 -2- 乙氧基苯甲酸乙酯混合， 移入恒压 滴液漏斗中。在弱回流下滴加， 滴毕， 继续回流反应 1 小时。冷却降温至 0， 将溶液倒入 8.8g 乙醇。滴加 100m1 水， 搅拌 1 小时。用 10% 盐酸酸化， 将体系 pH 值调节至 2.0。甲苯 (60m12) 萃取， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩除去甲苯。残留物滴入 150m1 正己烷中， 室温 搅拌过夜。过滤， 烘干， 得到白色固体 16.25g， 收率 65%。 说 明 书 CN 103193652 A 5 。