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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610535248.7 (22)申请日 2016.07.08 (71)申请人 上海沃凯生物技术有限公司 地址 201507 上海市金山区月工路1600号 (72)发明人 陆惠懿郭建国王涛周印 (74)专利代理机构 上海申蒙商标专利代理有限 公司 31214 代理人 徐小蓉 (51)Int.Cl. C07D 471/04(2006.01) (54)发明名称 一种6-(1-苯基-乙基)-吡咯并3,4-b吡 啶-5,7-二酮的合成方法 (57)摘要 本发明具体涉及一种6-(1-苯。
2、基-乙基)-吡 咯并3,4-b吡啶-5,7-二酮的合成方法， 该合成 方法以2， 3-吡啶二甲酸和尿素一起熔融反应生 成亚酰胺， 然后和甲基苄胺反应生成粗品6-(1- 苯基-乙基)-吡咯并3,4-b吡啶-5,7-二酮， 再 经手性拆分得目标产物6-(1-苯基-乙基)-吡咯 并3,4-b吡啶-5,7-二酮， 本发明的优点为反应 步骤简短， 反应快速， 没有副产物产生， 降低环境 污染， 且反应收率较高， 手性色谱柱的分离效率 较高， 提高了产品的纯度。 权利要求书1页 说明书3页 CN 106083846 A 2016.11.09 CN 106083846 A 1.一种6-(1-苯基-乙基)-吡。
3、咯并3,4-b吡啶-5,7-二酮的合成方法， 其特征在于： 在 氮气保护的条件下， 将2， 3-吡啶二甲酸和尿素混合， 加热至熔融状态， 反应生成2,3-吡啶二 酰亚胺， 将所述2,3-吡啶二酰亚胺再和甲基苄胺在有机溶剂中反应生成6-(1-苯基-乙基)- 吡咯并3,4-b吡啶-5,7-二酮粗品， 所述6-(1-苯基-乙基)-吡咯并3,4-b吡啶-5,7-二酮 粗品再经过手性拆分得目标化合物6-(1-苯基-乙基)-吡咯并3,4-b吡啶-5,7-二酮。 2.根据权利要求1所述的一种6-(1-苯基-乙基)-吡咯并3,4-b吡啶-5,7-二酮的合成 方法， 其特征在于： 所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷。
4、。 3.根据权利要求1所述的一种6-(1-苯基-乙基)-吡咯并3,4-b吡啶-5,7-二酮的合成 方法， 其特征在于： 所述邻二甲酸与所述尿素的摩尔比为1： 1-1.3mol。 4.根据权利要求2所述的一种6-(1-苯基-乙基)-吡咯并3,4-b吡啶-5,7-二酮的合成 方法， 其特征在于： 所述2， 3-吡啶二甲酸与所述1,2-二氯乙烷的摩尔比为1:3.17-3.83mol。 5.根据权利要求1所述的一种6-(1-苯基-乙基)-吡咯并3,4-b吡啶-5,7-二酮的合成 方法， 其特征在于： 所述手性拆分采用手性色谱柱。 权利要求书 1/1 页 2 CN 106083846 A 2 一种6-(。
5、1-苯基-乙基)-吡咯并3,4-b吡啶-5,7-二酮的合成 方法 技术领域 0001 本发明属于有机化工合成技术领域， 具体涉及一种6-(1-苯基-乙基)-吡咯并3, 4-b吡啶-5,7-二酮的合成方法。 背景技术 0002 6-(1-苯基-乙基)-吡咯并3,4-b吡啶-5,7-二酮是合成盐酸莫西沙星的重要中 间体， 盐酸莫西沙星是具有广谱抗菌活性的8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药， 可治疗成人的上 呼吸道和下呼吸道感染。 0003 现有技术中制备6-(1-苯基-乙基)-吡咯并3,4-b吡啶-5,7-二酮的常规方法主 要有以下两种：（1） 由2， 3-吡啶二羧酸制备2， 3-吡啶二酸酐， 与甲基苄胺。
6、在DCE中反应得2- (1-苯基-乙基氨甲酰基)-3-羧基吡啶， 再加入SOCl2反应得目标化合物， 收率约为81%， 该 方法的缺点在于： 反应流程复杂， 中间产物较多， 反应产生废气HCl污染环境,大量使用有机 溶剂DCE且溶剂回收率较低仅为76%， 提高生产成本。 0004 （2） 由17ml醋酸酐和10g2， 3-吡啶二羧酸混合加热到110反应4h,减压浓缩至 溶液饱和， 在25下加入60ml四氢呋喃和7.27g(S)- -甲基苄胺反应2h,减压浓缩， 加入 29.4g醋酸酐和0.592g冰醋酸于100下搅拌1.5h,冷却至5后加入11.3%的乙醇溶液搅拌 30min,减压浓缩结晶， 。
7、抽滤， 固体用15ml11.3%的乙醇溶液清洗， 收率82%， 该方法的缺点在 于： 反应步骤繁杂， 过程中用到多种有机试剂， 且反应时间较长， 反应成本很高， 只适合实验 室合成， 而无法进行大规模生产。 0005 由此可知， 现有技术中制备6-(1-苯基-乙基)-吡咯并3,4-b吡啶-5,7-二酮所采 用的合成方法存在上述缺陷。 发明内容 0006 本发明根据上述现有技术的不足之处， 提供一种6-(1-苯基-乙基)-吡咯并3,4- b吡啶-5,7-二酮的合成方法， 该合成方法以2， 3-吡啶二甲酸和尿素一起熔融反应生成2, 3-吡啶二酰亚胺， 然后和甲基苄胺反应生成粗品， 再经手性拆分得6。
8、-(1-苯基-乙基)-吡咯 并3,4-b吡啶-5,7-二酮。 0007 该合成方法的反应原理为： 说明书 1/3 页 3 CN 106083846 A 3 本发明目的实现由以下技术方案完成： 一种6-(1-苯基-乙基)-吡咯并3,4-b吡啶-5,7-二酮的合成方法， 其特征在于： 在氮 气保护的条件下， 将2， 3-吡啶二甲酸和尿素混合， 加热至熔融状态， 反应生成2,3-吡啶二酰 亚胺， 将所述2,3-吡啶二酰亚胺再和甲基苄胺在有机溶剂中反应生成6-(1-苯基-乙基)-吡 咯并3,4-b吡啶-5,7-二酮粗品， 所述6-(1-苯基-乙基)-吡咯并3,4-b吡啶-5,7-二酮粗 品再经过手性色。
9、谱柱拆分得目标化合物6-(1-苯基-乙基)-吡咯并3,4-b吡啶-5,7-二酮。 0008 所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷。 0009 所述邻二甲酸与所述尿素的摩尔比为1： 1-1.3mol。 0010 所述2， 3-吡啶二甲酸与所述1,2-二氯乙烷的摩尔比为1:3.17-3.83mol。 0011 所述手性拆分采用手性色谱柱。 0012 本发明的优点为： （1） 反应步骤简短， 2， 3-吡啶二甲酸与尿素熔融反应温度较高， 速率很快， 几乎没有副 产物产生， 符合绿色化学理念， 且反应收率较高； 整个合成过程中仅使用一种有机溶剂1,2- 二氯乙烷， 并且该溶剂可以回收套用， 解决了现有技术中。
10、存在反应过程中引入多种有机物， 造成二次污染的问题， 降低了环境污染， 节约了生产成本， 符合生产实际； （2） 手性色谱柱的分离效率较高， 使产品的纯度大大提高。 具体实施方式 0013 以下通过实施例对本发明的特征及其它相关特征作进一步详细说明， 以便于同行 业技术人员的理解： 实施例1： 本实施例具体涉及一种6-(1-苯基-乙基)-吡咯并3,4-b吡啶-5,7-二酮的合成方法， 该合成方法具体包括如下步骤： （1） 取1mol2， 3-吡啶二甲酸、 1mol尿素研磨成细粉混合， 加入1000ml三口烧瓶中， 通入 氮气并加热至189， 熔融后搅拌20min,冷却至室温， 得到2,3-吡啶。
11、二酰亚胺； （2） 向烧瓶中滴加275ml1,2-二氯乙烷搅拌溶解， 制得溶液A； （3） 将1mol甲基苄胺用165ml1,2-二氯乙烷稀释得到溶液B； 说明书 2/3 页 4 CN 106083846 A 4 （4） 将溶液B在20下缓慢滴加到溶液A中， 并搅拌半小时， 反应过程中放出热量， 调节 滴加速度， 控制反应体系温度在50以下； （5） 将反应体系移至冰水浴中搅拌20min,逐渐析出大量白色固体， 抽滤， 滤饼用50ml冷 的DCE分3次淋洗， 得粗产品， 收集滤液回收套用， 回收率86%； （6） 将得到的粗产品通过手性色谱柱分离， 得到目标化合物6-(1-苯基-乙基)-吡咯并。
12、 3,4-b吡啶-5,7-二酮， 收率83%。 0014 实施例2： 本实施例具体涉及一种6-(1-苯基-乙基)-吡咯并3,4-b吡啶-5,7-二 酮的合成方法， 该合成方法具体包括如下步骤： （1） 取1mol2， 3-吡啶二甲酸、 1.15mol尿素研磨成细粉混合， 加入1000ml三口烧瓶中， 通 入氮气并加热至189， 熔融后搅拌20min,冷却至室温， 得到2,3-吡啶二酰亚胺； （2） 向烧瓶中滴加275ml1,2-二氯乙烷,搅拌溶解， 制得溶液A； （3） 将1mol甲基苄胺用165ml1,2-二氯乙烷稀释得到溶液B； （4） 将溶液B在20下缓慢滴加到溶液A中， 并搅拌半小时，。
13、 反应过程中放出热量， 调节 滴加速度， 控制反应体系温度在50以下； （5） 将反应体系移至冰水浴中搅拌20min,逐渐析出大量白色固体， 抽滤， 滤饼用50ml冷 的DCE分3次淋洗， 得粗产品， 收集滤液回收套用， 回收率86%； （6） 将得到的粗产品通过手性色谱柱分离， 得到目标化合物6-(1-苯基-乙基)-吡咯并 3,4-b吡啶-5,7-二酮， 收率90%。 0015 实施例3： 本实施例具体涉及一种6-(1-苯基-乙基)-吡咯并3,4-b吡啶-5,7-二酮的合成方法， 该合成方法具体包括如下步骤： （1） 取1mol2， 3-吡啶二甲酸、 1.3mol尿素研磨成细粉混合， 加入1。
14、000ml三口烧瓶中， 通 入氮气并加热至189， 熔融后搅拌20min,冷却至室温， 得到2,3-吡啶二酰亚胺； （2） 向烧瓶中滴加275ml1,2-二氯乙烷,搅拌溶解， 制得溶液A； （3） 将1mol甲基苄胺用165ml1,2-二氯乙烷稀释得到溶液B； （4） 将溶液B在20下缓慢滴加到溶液A中， 并搅拌半小时， 反应过程中放出热量， 调节 滴加速度， 控制反应体系温度在50以下； （5） 将反应体系移至冰水浴中搅拌20min,逐渐析出大量白色固体， 抽滤， 滤饼用50ml冷 的DCE分3次淋洗， 得粗产品， 收集滤液回收套用， 回收率86%； （6） 将得到的粗产品通过手性色谱柱分离， 得到目标化合物6-(1-苯基-乙基)-吡咯并 3,4-b吡啶-5,7-二酮， 收率89%。 说明书 3/3 页 5 CN 106083846 A 5 。