本发明涉及通式I的化合物
其中
A选自基团(a)、(b)或(c)：
(a)或(b)，或是任选被低级烷基取代的环烷基(c)；
Ar1是苯基或六元杂芳基；
X1是N或CH；
X2是N-R1或O；
R1是S(O)2-低级烷基，被低级烷基取代的C(O)-环烷基，或是C(O)- 低级烷基，低级烷基，氰基，环烷基，或是被低级烷基，氰基，C(O)-低 级烷基，卤素，被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基取代的六元杂芳基； 或是被氰基或卤素取代的苯基；
R2是低级烷基，卤素，吡唑基，3-甲基-[1，2，4]唑基，5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基，被氰基取代的吡啶基，或是被卤素取代的苯基，或是氰基，低 级烷氧基，或是哌啶-2-酮；
或涉及其药物活性盐，立体异构形式，包括式I的化合物的单独的非 对映异构体和对映体，以及外消旋和非外消旋混合物。
已经发现本发明的化合物是高潜力的NK-3受体拮抗剂，用于治疗抑 郁，疼痛，精神病，帕金森病，精神分裂症，焦虑和注意缺陷多动障碍 (ADHD)。
三种主要的哺乳动物速激肽，P物质(SP)，神经激肽A(NKA)和神经 激肽B(NKB)，属于神经肽家族，其共享Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2的共同 COOH-末端五肽序列。作为神经递质，这些肽经由三种不同的神经激肽 (NK)受体发挥它们的生物活性，所述三种不同的神经激肽受体称作NK-1， NK-2和NK-3。SP优先结合到NK-1受体上，NKA优先结合到NK-2并 且NKB优先结合到NK-3受体。
NK-3受体特征在于在CNS中的优势表达，并且已经表明其参与在中 枢单胺能系统的调节中。这些性质使NK-3受体成为用于中枢神经系统疾 病如焦虑，抑郁，双相型障碍，帕金森病，精神分裂症和疼痛的潜在靶 (Neurosci.Letters，2000，283，185-188；Exp.Opin.Ther.Patents 2000，10， 939-960；Neuroscience，1996，74，403-414；Neuropeptides，1998，32， 481-488)。
精神分裂症是主要神经精神病之一，特征在于严重和慢性的精神损 害。此破坏性的疾病影响约1％的世界人口。症状开始于早期成年期，并 且随后是一段时期的人际关系和社交的机能障碍。精神分裂症表现为：听 觉和视觉幻觉，偏执狂，妄想(阳性症状)，迟钝性情感，抑郁，快感缺乏， 言语缺乏，记忆和注意缺陷以及社交病理性退隐(阴性症状)。
几十年来，科学家和临床医生进行了努力，目的在于发现用于药理治 疗精神分裂症的理想药物。但是，由于大量症状的疾病复杂性已经阻碍了 那些努力。对于精神分裂症的诊断没有特异的病灶性特征，并且在所有患 者中没有一致性地存在单一症状。因而，精神分裂症作为单一疾病或作为 各种不同的疾病的诊断已经进行了讨论，但是还没有得到解决。开发用于 精神分裂症的新药的主要困难在于缺乏关于此疾病的成因和性质的知识。 在药理学研究的基础上，为了使相应治疗的开发合理化，已经提出一些神 经化学假说：多巴胺，5-羟色胺和谷氨酸盐或酯假说。但是，考虑到精神 分裂症的复杂性，对于抗阳性和阴性征兆和症状的功效，可能需要适宜的 多受体亲和性分布图。此外，抗精神分裂症的理想药物将优选具有低剂量， 从而允许一日一次剂量，原因在于精神分裂症患者的低坚持性。
近年来，采用选择性NK1和NK2受体拮抗剂的临床研究出现在文献 中，表明用于治疗呕吐，抑郁，焦虑，疼痛和偏头痛(NK1)和哮喘(NK2和 NK1)的结果。最令人激动的数据产生于用NK1治疗化疗诱导的呕吐，恶 心和抑郁中和用NK2-受体拮抗剂治疗哮喘中。相反，直到2000年，文献 中都没有出现对于NK3受体拮抗剂的临床数据。来自Sanofi-Synthelabo 的奥沙奈坦(Osanetant)(SR 142，801)是描述用于NK3速激肽受体的第一个 找出的有效和选择性的非肽拮抗剂，用于潜在治疗精神分裂症，其报告于 文献(Current Opinion in Investigational Drugs，2001，2(7)，950-956和 Psychiatric Disorders Study 4，Schizophrenia，June 2003，Decision Recources， Inc.，Waltham，Massachusetts)中。所提出的药物SR 142，801已经于II期 试验中显示为针对精神分裂症的阳性症状如行为变化，妄想，幻觉，极端 情绪，兴奋性运动活性和语无伦次的言语有活性，但是在治疗阴性症状中 是非活性的，所述阴性症状是抑郁，快感缺乏，社交隔离或记忆和注意缺 陷。
神经激肽-3受体拮抗剂已被描述为可用于疼痛或炎症，以及用于精神 分裂症，Exp.Opinion.Ther.Patents(2000)，10(6)，939-960和Current Opinion in Investigational Drugs，2001，2(7)，950-956956和Psychiatric Disorders Study4，Schizophrenia，June 2003，Decision Recources，Inc.，Waltham， Massachusetts)。
本发明的目的是新型式I化合物，它们的制备，基于根据本发明的化 合物的药物和它们的制备，以及式I化合物在控制或预防疾病如抑郁，疼 痛，双相型障碍，精神病，帕金森病，精神分裂症，焦虑和注意缺陷多动 障碍(ADHD)中的应用。
使用本发明化合物的优选适应证是抑郁，精神病，帕金森病，精神分 裂症，焦虑和注意缺陷多动障碍(ADHD)。
在本说明书中使用的通用术语的下列定义与所述的术语是单独还是 组合地出现无关地应用。
当用于本文时，术语“低级烷基”表示含1-8个碳原子的直链或支链烷 基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基等。优 选的低级烷基是具有1-4个碳原子的基团。
术语“被卤素取代的低级烷基”表示如上所定义的烷基，其中至少一个 氢原子被卤素取代，例如-CF3，-CHF2，-CH2F，-CH2CF3，-CH2CH2CF3， -CH2CF2CF3等。优选的被卤素取代的低级烷基是具有1-4个碳原子的基团。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“六元杂芳基”表示环状芳族烃基，其包含至少一个N杂原子，例 如吡啶基或哒嗪基。
术语“药用酸加成盐”包括与无机酸和有机酸的盐，所述无机酸和有机 酸诸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、 琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等
本发明的一个实施方案是式IA的化合物(A是)。
X1是N或CH；
X2是N-R1或O；
R1是S(O)2-低级烷基，被低级烷基取代的C(O)-环烷基，或是C(O)- 低级烷基，低级烷基，氰基，环烷基，或是被低级烷基，氰基，C(O)-低 级烷基，卤素，被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基取代的六元杂芳基； 或是被氰基或卤素取代的苯基；
或其药物活性盐，立体异构形式，包括式I的化合物的单独的非对映 异构体和对映体，以及外消旋和非外消旋混合物，例如以下化合物：
[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷 -1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷 -1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮
[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷 -1-基]-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮
1-{4-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡 咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-乙酮
[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷 -1-基]-(1-异丁基-哌啶-4-基)-甲酮
1-{4-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡 咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙-1-酮
[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷 -1-基]-(1-环己基-哌啶-4-基)-甲酮
[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷 -1-基]-(5′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-甲酮
4-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯 烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈
4-{4-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡 咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-苄腈
1-{4-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡 咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基}-乙酮
[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷 -1-基]-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-甲酮
[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷 -1-基]-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-甲酮
[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷 -1-基]-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-甲酮
4-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯 烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-腈，或
[(3R，4R)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-1- 基]-[1-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-甲酮。
本发明的另一个实施方案是式IB的化合物(A是)
Ar1是苯基或六元杂芳基；
R2是低级烷基，卤素，吡唑基，3-甲基-[1，2，4]唑基，5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基，被氰基取代的吡啶基，或是被卤素取代的苯基，或是氰基，低 级烷氧基，或是哌啶-2-酮；
或其药物活性盐，立体异构形式，包括式I的化合物的单独的非对映 异构体和对映体，以及外消旋和非外消旋混合物，例如以下化合物：
[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷 -1-基]-(6-甲基-哒嗪-4-基)-甲酮
[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷 -1-基]-(1-甲基-环丙基)-甲酮
[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷 -1-基]-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-甲酮
[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷 -1-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯基]-甲酮
4-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯 烷-1-羰基]-苄腈
[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷 -1-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮
5-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯 烷-1-羰基]-吡啶-2-腈
[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷 -1-基]-(4′-氟-联苯-4-基)-甲酮
[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷 -1-基]-[4-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯基]-甲酮，或
1-{4-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡 咯烷-1-羰基]-苯基}-哌啶-2-酮。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中A是任选被低级烷基 取代的环烷基(c)；
本发明的式I的化合物的制备可以以连续或会聚合成路线进行。本发 明的化合物的合成法显示在以下方案中。进行反应和纯化所得的产物所需 的技术是本领域技术人员已知的。除非相反地指示，在以下对所述方法的 描述中使用的取代基和符号具有前文给出的含义。
式I的化合物可以通过以下给出的方法，在实施例中给出的方法，或 通过类似的方法制备。各个反应步骤的适当的反应条件是本领域技术人员 已知的。然而，反应顺序不限于在方案1中显示的顺序，取决于起始物料 及其各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由改变。起始物料是市售的或 可以通过与以下给出的方法类似的方法，通过在说明书中或实施例中引用 的文献中描述的方法，或通过本领域中已知的方法制备。
式I的本发明的化合物及其药用盐可以通过本领域中已知的方法制 备，例如通过下述方法制备，所述方法包括
a)将式VII的化合物
与式的合适的酰基氯化物或羧酸偶联，
其中L是卤素或羟基，
得到式I的化合物
其中基团A如上所述，并且，
如果需要，将式I的化合物转变为药用酸加成盐。
方案1
制备式I的衍生物
在催化量的酸如TFA的存在下，通过(E)-2-甲基-3-苯基-丙烯酸乙酯衍 生物II与由N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基)甲基胺III 原位产生的偶氮甲碱内盐之间的立体特异性1，3-偶极环加成来制备3，4- 双取代的吡咯烷IV。苯基取代的(E)-2-甲基-3-苯基-丙烯酸乙酯衍生物II 是市售的或根据文献(例如J.Org.Chem.1966，31(12)，4043-7)中所述的通 用程序制备。使用标准条件例如LiAlH4还原酯部分产生醇V。与例如苯酚、 吡啶醇或嘧啶醇的标准Mitsunobu反应产生芳基-醚VI。备选地，与取代 的2-氟或2-氯吡啶衍生物的亲核芳族取代反应也产生芳基醚VI。然后使 用与芳环的取代模式相适合的若干已知方法来进行选择性的N-去苄基化 从而产生VII。使用已知方法与合适的酰基氯、羧酸或氨基甲酰氯的偶联 产生I。
缩写：
CH2Cl2＝二氯甲烷；
DMAP＝二甲基氨基吡啶；
HOBt＝1-羟基-苯并三唑水合物(hydrat)；
EDC＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
Et3N＝三乙胺；
EtOAc＝乙酸乙酯；
H＝己烷；
RT＝室温；
PPh3＝三苯基膦；
DBAD＝偶氮二甲酸二叔丁酯
通用程序I
酰胺(Amid)偶联(吡咯烷VII和羧酸)
向羧酸衍生物(市售的或文献中已知的)(1mmol)在10mL的CH2Cl2中 的搅拌溶液加入(1.3mmol)的EDC，(1.3mmol)的HOBt和Et3N(1.3mmol)。 室温一小时后，加入通式(VII)的吡咯烷中间体。将混合物在室温过夜搅拌 然后倾倒在水上并用CH2Cl2萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并在真 空下浓缩。急骤色谱法或制备型HPLC产生标题化合物。
通用程序II
式VII的吡咯烷与酰基氯或氨基甲酰氯之间的偶联
将式(VII)的吡咯烷(1mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液用Et3N(1.2 mmol)和酰基氯或氨基甲酰氯(1.2mmol)处理，并在室温搅拌过夜。然后将 反应混合物倾倒在水上并用CH2Cl2萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥 并在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化产生标题化合物。
对VII的吡咯烷中间体的描述
吡咯烷VII-1
5-氯-2-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3-基甲氧基]-吡啶
a)(3RS，4RS)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3-甲酸乙酯
在0℃，在30分钟内，将N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基甲 硅烷基)甲基胺(1.55g，6.54mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液逐滴加入到 (E)-3-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙烯酸乙酯(1.00g，4.45mmol；制备描述于J.Org. Chem.1966，31：4043-4047中)和三氟乙酸(0.034mL，0.44mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液。除去冰浴，并将该溶液在25℃再搅拌24h。然后 将其浓缩，并且通过急骤色谱法纯化(SiO2，EtOAc/H 1∶8)得到0.85g(54％) 的为无色油状物的标题化合物。ES-MS m/e：358.2(M+H+)。
b)[(3RS，4RS)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲醇
在0℃，在20分钟内，向(3RS，4RS)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯 烷-3-甲酸乙酯(5.75g，16.7mmol)在THF(200mL)中的搅拌溶液逐份加入 LiAlH4(381mg，10.0mmol)。在该温度一小时后，通过加入冰水然后加入 NaHCO3的水溶液小心地将反应混合物猝灭。将产物用EtOAc萃取若干次， 将合并的有机相用NA25O4干燥，并且通过柱色谱法纯化(SiO2，EtOAc/H 1∶4至1∶1)产生为无色粘性油状物的标题产物(4.0g，76％)。ES-MS m/e：316.2 (M+H+)。
c)2-[(3RS，4RS)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3-基甲氧基]-5-氯-吡 啶
在室温，向[(3RS，4RS)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3-基]-甲醇 (4.0g，12.7mmol)在DMF(60mL)中的搅拌溶液加入NaH(608mg，60％， 15.2mmol)。将反应混合物在50℃加热30分钟，然后冷却至室温，之后 加入2-溴-5-氯吡啶(3.66g，19.0mmol)。将所得的带褐色溶液在60℃搅 拌过夜，然后在高真空下浓缩。将残余物放在EtOAc中，并用水洗涤。有 机相用Na2SO4干燥，并且通过柱色谱法纯化产生3.90g(72％)的为粘性油 状物的标题产物。ES-MS m/e：427.2(M+H+)。
d)5-氯-2-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3-基甲氧基]-吡啶
在室温，向2-[(3RS，4RS)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3-基甲 氧基]-5-氯-吡啶(0.70g，1.64mmol)在甲苯(10mL)中的搅拌溶液加入1-氯 乙基氯甲酸酯(0.229mL，2.12mmol)和iPr2NEt(0.36mL，2.12mmol)。3 小时后，在高真空下除去所有挥发物，并将残余物溶解在MeOH(10mL) 中。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后在高真空下浓缩。柱色谱法(SiO2， CH2Cl2/MeOH，9∶1)产生595mg(97％)的为白色泡沫的标题产物。ES-MS m/e：337.1(M+H+)。
实施例1
[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-1- 基]-(6-甲基-哒嗪-4-基)-甲酮
根据通用程序I的酰胺偶联：
-吡咯烷中间体：5-氯-2-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3- 基甲氧基]-吡啶(VII-1)；
-羧酸：6-甲基-哒嗪-4-甲酸(制备描述于WO2009019163中)；
ES-MS m/e：457.2(M+H+)。
实施例2
[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-1- 基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
根据通用程序II的偶联：
-吡咯烷中间体：5-氯-2-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3- 基甲氧基]-吡啶(VII-1)；
-氨基甲酰氯4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基氯(制备描述于WO2008128891 中)；
ES-MS m/e：527.3(M+H+)。
实施例3
[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-1- 基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮
根据通用程序I的酰胺偶联：
-吡咯烷中间体：5-氯-2-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3- 基甲氧基]-吡啶(VII-1)；
-羧酸：1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸(制备描述于 US2009306043中)；
ES-MS m/e：530.1(M+H+)。
实施例4 [(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-1- 基]-(1-甲基-环丙基)-甲酮
根据通用程序I的酰胺偶联：
-吡咯烷中间体：5-氯-2-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3- 基甲氧基]-吡啶(VII-1)；
-羧酸：1-甲基-环丙烷羧酸(市售的)；
ES-MS m/e：419.2(M+H+)。
实施例5
[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-1- 基]-(1-甲基-环丙基)-甲酮
根据通用程序I的酰胺偶联：
-吡咯烷中间体：5-氯-2-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3- 基甲氧基]-吡啶(VII-1)；
-羧酸：2-氯-异烟酸(市售的)；
ES-MS m/e：478.1(M+H+)。
实施例6
[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-1- 基]-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-甲酮
根据通用程序I的酰胺偶联：
-吡咯烷中间体：5-氯-2-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3- 基甲氧基]-吡啶(VII-1)；
-羧酸：6-吡唑-1-基-烟酸(市售的)；
ES-MS m/e：508.2(M+H+)。
实施例7
[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-1- 基]-[4-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯基]-甲酮
根据通用程序I的酰胺偶联：
-吡咯烷中间体：5-氯-2-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3- 基甲氧基]-吡啶(VII-1)；
-羧酸：4-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯甲酸(市售的)；
ES-MS m/e：523.4(M+H+)。
实施例8
4-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-1- 羰基]-苄腈
根据通用程序II的偶联：
-吡咯烷中间体：5-氯-2-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3- 基甲氧基]-吡啶(VII-1)；
-酰基氯：4-氰基-苯酰氯(市售的)；
ES-MS m/e：466.2(M+H+)。
实施例9
[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-1- 基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮
根据通用程序I的酰胺偶联：
-吡咯烷中间体：5-氯-2-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3- 基甲氧基]-吡啶(VII-1)；
-羧酸：6-甲氧基-烟酸(市售的)；
ES-MS m/e：472.3(M+H+)。
实施例10
[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-1- 基]-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮
根据通用程序II的偶联：
-吡咯烷中间体：5-氯-2-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3- 基甲氧基]-吡啶(VII-1)；
-酰基氯：四氢-吡喃-4-羰基氯(市售的)；
ES-MS m/e：449.2(M+H+)。
实施例11
1-{4-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷 -1-羰基]-哌啶-1-基}-乙酮
根据通用程序I的酰胺偶联：
-吡咯烷中间体：5-氯-2-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3- 基甲氧基]-吡啶(VII-1)；
-羧酸：1-乙酰基-哌啶-4-甲酸(市售的)；
ES-MS m/e：490.2(M+H+)。
实施例12
[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-1- 基]-(1-异丁基-哌啶-4-基)-甲酮
根据通用程序I的酰胺偶联：
-吡咯烷中间体：5-氯-2-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3- 基甲氧基]-吡啶(VII-1)；
-羧酸：1-异丁基-哌啶-4-甲酸(市售的)；
ES-MS m/e：504.2(M+H+)。
实施例13
1-{4-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷 -1-羰基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙-1-酮
根据通用程序I的酰胺偶联：
-吡咯烷中间体：5-氯-2-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3- 基甲氧基]-吡啶(VII-1)；
-羧酸：1-异丁酰基-哌啶-4-甲酸(市售的)；
ES-MS m/e：518.5(M+H+)。
实施例14
[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-1- 基]-(1-环己基-哌啶-4-基)-甲酮
根据通用程序I的酰胺偶联：
-吡咯烷中间体：5-氯-2-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3- 基甲氧基]-吡啶(VII-1)；
-羧酸：1-环己基-哌啶-4-甲酸(市售的)；
ES-MS m/e：530.2(M+H+)。
实施例15
[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-1- 基]-(5′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-甲酮
根据通用程序I的酰胺偶联：
-吡咯烷中间体：5-氯-2-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3- 基甲氧基]-吡啶(VII-1)；
-羧酸：5′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸(市售的)；
ES-MS m/e：539.4(M+H+)。
实施例16
4-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-1- 羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈
根据通用程序I的酰胺偶联：
-吡咯烷中间体：5-氯-2-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3- 基甲氧基]-吡啶(VII-1)；
-羧酸：5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸(市售的)；
ES-MS m/e：550.3(M+H+)。
实施例17
4-{4-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷 -1-羰基]-哌啶-1-基}-苄腈
根据通用程序I的酰胺偶联：
-吡咯烷中间体：5-氯-2-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3- 基甲氧基]-吡啶(VII-1)；
-羧酸：1-(4-氰基-苯基)-哌啶-4-甲酸(市售的)；
ES-MS m/e：549.4(M+H+)。
实施例18
1-{4-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷 -1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基}-乙酮
根据通用程序I的酰胺偶联：
-吡咯烷中间体：5-氯-2-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3- 基甲氧基]-吡啶(VII-1)；
-羧酸：5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸(制备描述于下 文中)；
ES-MS m/e：567.4(M+H+)。
制备5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸：
第一步：向哌啶-4-甲酸乙酯(12.6g，0.080mol)在CH3CN(250mol)中 的搅拌溶液加入iPr2Net(33.7mL，0.193mol)和1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙酮(10g， 0.064mol)。将反应混合物在回流加热过夜，然后在高真空下将挥发物蒸 发。柱色谱法(SiO2，EtOAc/庚烷，1∶9至1∶1)产生15.9g(89％)的为黄色 油状物的5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯。ES-MS m/e：277.2(M+H+)。
第二步：向5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯(15.8g， 0.057mol)在THF(75mL)、H2O(75mL)和MeOH(8mL)中的搅拌溶液加入 LiOH.H2O(2.64g，0.0629mol)。在室温继续搅拌过夜，之后在真空下除去 有机溶剂。用乙酸将pH调至5，并且将白色沉淀滤出，并干燥，从而产 生13g(92％)的5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸。ES-MS m/e：249.2(M-H+)
实施例19
[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-1- 基]-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-甲酮
根据通用程序I的酰胺偶联：
-吡咯烷中间体：5-氯-2-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3- 基甲氧基]-吡啶(VII-1)；
-羧酸：5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸(制备描述于下文 中)；
ES-MS m/e：543.3(M+H+)。
制备5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸：
第一步：向哌啶-4-甲酸乙酯(14.3g，0.091mol)和2-氯-5-氟-吡啶(10g， 0.076mol)在甲苯(100mol)中的搅拌溶液加入NaOtBu(8.77g，0.091mol)， BINAP(1.42g，2.28mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(1.39g，1.52mmol)。 将反应混合物在75℃加热2小时，冷却至室温，并用AcOEt(100mL)和 H2O(100mL)稀释。分离有机层并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下 浓缩。柱色谱法(SiO2，EtOAc/庚烷，1∶9至1∶1)产生12.5g(65％)的为黄 色油状物的5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯。ES-MS m/e： 253.3(M+H+)。
第二步：向5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯(12.5g， 0.0495mol)在THF(60mL)、H2O(60mL)和MeOH(6mL)中的搅拌溶液加入 LiOH.H2O(2.6g，0.0172mol)。在室温继续搅拌过夜，之后在真空下除去 有机溶剂。用乙酸将pH调至5，并将白色沉淀滤出，并干燥从而产生9.2 g(83％)的5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸。ES-MS m/e： 223.1(M-H+)
实施例20
[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-1- 基]-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-甲酮
根据通用程序I的酰胺偶联：
-吡咯烷中间体：5-氯-2-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3- 基甲氧基]-吡啶(VII-1)；
-羧酸：5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸(市售的)；
ES-MS m/e：561.0(M+H+)。
实施例21
5-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-1- 羰基]-吡啶-2-腈
根据通用程序I的酰胺偶联：
-吡咯烷中间体：5-氯-2-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3- 基甲氧基]-吡啶(VII-1)；
-羧酸：6-氰基-烟酸(市售的)；
ES-MS m/e：467.2(M+H+)。
实施例22
[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-1- 基]-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-甲酮
根据通用程序I的酰胺偶联：
-吡咯烷中间体：5-氯-2-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3- 基甲氧基]-吡啶(VII-1)；
-羧酸：5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸(市售的)；
ES-MS m/e：593.4(M+H+)。
实施例23
[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-1- 基]-(4′-氟-联苯-4-基)-甲酮
根据通用程序I的酰胺偶联：
-吡咯烷中间体：5-氯-2-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3- 基甲氧基]-吡啶(VII-1)；
-羧酸：5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸(市售的)；
ES-MS m/e：535.2(M+H+)。
实施例24
[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-1- 基]-[4-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯基]-甲酮
根据通用程序I的酰胺偶联：
-吡咯烷中间体：5-氯-2-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3- 基甲氧基]-吡啶(VII-1)；
-羧酸：4-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯甲酸(市售的)；
ES-MS m/e：523.3(M+H+)。
实施例25
4-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-1- 羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-6′-腈
根据通用程序I的酰胺偶联：
-吡咯烷中间体：5-氯-2-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3- 基甲氧基]-吡啶(VII-1)；
-羧酸：6′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-甲酸(制备描述于下文 中)；
ES-MS m/e：550.3(M+H+)。
制备6′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-甲酸：
第一步：向哌啶-4-甲酸乙酯(3.70g，23.5mmol)和5-溴-吡啶-2-腈(3.66 g，20mmol)在甲苯(50mol)中的搅拌溶液加入NaOtBu(2.31g，24.0mol)， BINAP(374mg，0.60mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(366mg，0.40 mmol)。将反应混合物在75℃加热1小时，冷却至RT，并用AcOEt(500mL) 和H2O(50mL)稀释。将有机层分离并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真 空下浓缩。柱色谱法(SiO2，EtOAc/庚烷，1∶9至1∶1)产生1.61g(31％)的 为黄色油状物的6′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-甲酸乙酯。ES-MS m/e：260.3(M+H+)。
第二步：向6′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-甲酸乙酯(1.61g， 6.20mmol)在THF(30mL)、H2O(30mL)和MeOH(3mL)中的搅拌溶液加入 LiOH.H2O(326mg，7.76mmol)。在室温继续搅拌过夜，之后在真空下除 去有机溶剂。用乙酸将pH调至5，并将产物用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥。将所得的固体混悬在庚烷中，滤出，用冷的Et2O洗涤从而得到1.40 g(99％)的6′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-甲酸。ES-MS m/e： 230.1(M-H+)
实施例26
[(3R，4R)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-1- 基]-[1-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-甲酮
根据通用程序I的酰胺偶联：
-吡咯烷中间体：5-氯-2-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3- 基甲氧基]-吡啶(VII-1)；
-羧酸：1-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-甲酸(制备描述于下文中)；
ES-MS m/e：556.2(M+H+)。
制备1-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-甲酸：
第一步：向哌啶-4-甲酸乙酯(5.66g，36.0mmol)和3-氯-6-甲氧基-哒嗪 (4.34g，30mmol)在甲苯(60mol)中的搅拌溶液加入NaOtBu(3.46g，36mol)， BINAP(560mg，0.90mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(549mg，0.60 mmol)。将反应混合物在95℃加热1小时，冷却至RT，并用AcOEt(500mL) 和H2O(50mL)稀释。将有机层分离并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真 空下浓缩。柱色谱法(SiO2，EtOAc/庚烷，1∶9至1∶1)得到3.20g(34％)的 为黄色油状物的1-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-甲酸乙酯。ES-MS m/e： 266.3(M+H+)。
第二步：向1-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-甲酸乙酯(3.20g，12.06 mmol)在THF(40mL)、H2O(40mL)和MeOH(4mL)中的搅拌溶液加入 LiOH.H2O(600mg，14.3mmol)。在室温继续搅拌过夜，之后在真空下除 去有机溶剂。用乙酸将pH调至5，并将产物用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥。将所得的固体混悬在庚烷中，滤出，用冷的Et2O洗涤从而得到1.48 g(61％)的1-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-甲酸。ES-MS m/e：236.2(M-H+)
实施例27
1-{4-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷 -1-羰基]-苯基}-哌啶-2-酮
根据通用程序I的酰胺偶联：
-吡咯烷中间体：5-氯-2-[(3RS，4RS)-4-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咯烷-3- 基甲氧基]-吡啶(VII-1)；
-羧酸：4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酸(市售的)；
ES-MS m/e：538.2(M+H+)。
[3H]SR142801竞争结合分析
使用[3H]SR142801(目录编号TRK1035，比活：74.0Ci/mmol， Amersham，GE Healthcare UK limited，Buckinghamshire，UK)和从瞬时表 达重组人NK3受体的HEK293细胞分离的膜，进行hNK3受体结合实验。 在解冻后，在4℃，将膜匀浆于48,000Xg离心10min，将粒状沉淀重新 悬浮于50mM Tris-HCl，4mM MnCl2，1μM膦酰二肽，处于pH 7.4的 0.1％的BSA结合缓冲液中，至最终分析浓度为5μg蛋白/孔。对于抑制 实验，将膜用[3H]SR142801以等于放射性配体KD值的浓度和10个抑制化 合物浓度(0.0003-10μM)(在500μl的总反应体积中)于室温(RT)温育75 min。在温育结束时，用Filtermate 196收获器(Packard BioScience)，将膜 过滤到单元过滤器(unitfilter)(96-孔白色微量培养板，其有结合GF/C过滤 器，在0.3％PEI+0.3％BSA中预温育1h，Packard BioScience，Meriden， CT)上，并且用冰冷的50mM Tris-HCl，pH 7.4缓冲液洗涤4次。对于这 两种放射性配体，在10μM SB222200存在下测量非特异性结合。在加入 45μl的microscint 40(Canberra Packard S.A.，Zürich，Switzerland)和摇动1 h之后，在猝灭校正的情况下，在Packard Top-count微量培养板闪烁计数 器上，计数过滤器上的放射性(5min)。使用Excel-fit 4软件(Microsoft)，根 据希尔(Hill)方程：y＝100/(1+(x/IC50)nH)拟合抑制曲线，其中nH＝斜率因子。 由抑制曲线得到IC50值，并且使用Cheng-Prussoff方程Ki＝IC50/(1+[L]/KD) 计算亲合常数(Ki)值，其中[L]是放射性配体的浓度，并且KD是由饱和等 温线得到的，其在受体处的解离常数。所有实验一式两份地进行，并且计 算单个Ki值的平均±标准误差(SEM)。
具有良好hNK-3受体亲和性的化合物的结果显示在以下的表1中。
表1
式I化合物以及它们的可药用的酸加成盐可以用作药物，例如以药物 制剂的形式。药物制剂可以例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶 胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口给药。但是，给药还可以例如以 栓剂形式直肠进行，或者例如以注射液的形式肠胃外进行。
可以将式I化合物以及它们的可药用的酸加成盐与药学上惰性的、无 机或有机赋形剂一起加工，用于制备片剂，包衣片剂，糖锭剂和硬明胶胶 囊。乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等可以用作例如用 于片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的所述赋形剂。
用于软明胶胶囊的适当的赋形剂为，例如植物油，蜡，脂肪，半固体 和液体多元醇等。
用于制备溶液剂和糖浆的适当的赋形剂为例如水，多元醇，蔗糖，转 化糖，葡萄糖等。
用于注射液的适当的赋形剂为，例如水，醇，多元醇，甘油，植物油 等。
用于栓剂的适当的赋形剂为，例如天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体 或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂， 甜味剂，着色剂，调味剂，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧 化剂。它们还可以含有其他治疗上有价值的物质。
剂量可以在宽限度内变化，并且当然在每个具体的情形中将适合个体 需要。通常，在口服给药的情况下，通式I化合物的约10至1000mg/人 的日剂量应当是适宜的，尽管需要时也可以超过上述上限。
实施例A
以通常的方式制造下列组成的片剂：
实施例B
制造下列组成的胶囊：
首先将活性物质，乳糖和玉米淀粉在混合器中混合，然后在粉碎机中 混合。将混合物返回到混合器中，将滑石加入其中并且彻底混合。将混合 物由机器填充到硬明胶胶囊中。
实施例C
制造下列组成的栓剂：
将栓剂材料在玻璃或钢容器中熔化，彻底混合并且冷却至45℃。然 后，将细粉的活性物质加入其中并且搅拌，直到其完全分散。将混合物倾 倒到适宜大小的栓剂模具中，放置冷却，然后将栓剂从模具中移出并且单 独地包装于蜡纸或金属箔中。
以下实施例说明本发明而非限制它。所有温度以摄氏度给出。