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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510608908.5 (22)申请日 2015.09.23 C08F 226/10(2006.01) C08F 212/36(2006.01) C08F 2/18(2006.01) C08F 4/30(2006.01) (71)申请人 南京紫鸿生物科技有限公司 地址 210000 江苏省南京市鼓楼区新模范马 路 5 号化工实验楼 413 室 申请人 贵州省欣紫鸿药用辅料有限公司 (72)发明人 洪怡 沈惠 (54) 发明名称 一种制备药用辅料交联聚维酮的方法 (57) 摘要 交联聚维酮 （简称 PVPP） 为 N- 乙烯基 -2-。
2、 吡 咯烷酮合成交联的不溶于水的均聚物， 常作为药 品中的崩解剂和填充剂等， 具有许多优良而独特 的性能， 是一种重要的医药辅料。 本发明属于高分 子材料的聚合技术领域， 具体涉及一种药用辅料 交联聚维酮的制备方法。 该方法生产过程简单， 后 处理方便， 大大降低了产品的成本， 并无毒无害， 适合药用级交联聚维酮的生产。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 CN 106543361 A 2017.03.29 CN 106543361 A 1/1 页 2 1.一种利用悬浮聚合的方法聚合交联聚维酮的方法， 其特征在于， 该。
3、方法包括如下步 骤 ： 1） 本反应以无机盐的水溶液为溶剂， 这是由于无机盐为离子化合物， 它可以全部电离 产生一种富电子物种， 可以吸引自由基于其周围， 有助于增长 NVP 自由基与交联自由基的 有效碰撞， 加快交联反应速率 ； 2） 配制一定浓度的硫酸钠和磷酸氢二钠混合溶液， 其中硫酸钠和磷酸氢二钠的含量为 18% 与 18% ； 3） 在步骤 2） 的混合溶液中按照 15:1（混合溶液/NVP） 比例加入精制过的 NVP 溶液， 在 100300 转 / 分钟的转速下搅拌均匀 ； 4） 在氮气的保护下加热步骤 3） 混合溶液至 70128 ； 5） 加入 120% 交联剂二乙烯基苯 （D。
4、VB） ， 以 1ml/min 的流速加入双氧水 1%10% ； 6） 反应 3 小时后自然冷却至室温， 过滤， 水洗数遍至溶液透明后再过滤， 烘干。 2.根据权利要求 1 所述的聚合交联聚维酮的方法， 其特征在于， 利用悬浮聚合法聚合 得到交联聚维酮产物过程中， 所用的引发剂为双氧水， 是一种安全、 稳定的引发剂。 权 利 要 求 书 CN 106543361 A 2 1/3 页 3 一种制备药用辅料交联聚维酮的方法 技术领域 0001 本发明属于高分子材料的聚合技术领域， 具体涉及一种药用辅料交联聚维酮的制 备方法。 背景技术 0002 交联聚维酮 （简称 PVPP） 为 N- 乙烯基 -。
5、2- 吡咯烷酮 （NVP） 合成交联的不溶于水的 均聚物， 常作为药品中的崩解剂和填充剂等， 具有许多优良而独特的性能， 是一种重要的医 药辅料。交联聚维酮在医药工业中被称为片剂的三大 “崩解剂” 之一， 也可用作丸剂、 颗粒 剂、 硬胶囊剂的崩解剂， 也有用于吸附剂、 填充剂的研究。目前交联聚维酮的主要制造厂商 为美国国际特品ISP公司和德国巴斯夫BASF公司， 现今国内虽有生产， 但技术水平、 生产质 量与国外相比仍有相当大的差距， 因此国内需求依旧依赖进口。随着我国经济的发展和科 技水平的进步， 交联聚维酮的需求量将会越来越大， 其制备方式和应用领域将会成为研究 热点。 0003 自上世。
6、纪三十年代 WalterReppe 采用多步法合成 PVPP 后至今已有 70 多年的 历史， 目前制备 PVPP 的文献报道主要有辐射交联法 （Charlesby A , Chem.Phys, 1955, 52:699） 、光 交 联 法 （YU-CHIN LAI， Journal of Applied Polymer Science, 1977, 66:1472 1484） 、 化学交联法等。 采用不同的制备方法制得的交联聚维酮具有不同的溶胀 能力， 呈现出来的形态多种多样， 有软凝胶、 白色粉末或多孔粒子等， 可满足不同的需求。 0004 目前利用化学交联法制备 PVPP 的方法有三种 。
7、： 本体聚合、 悬浮聚合和溶液聚合。 对于产物为固体粒子的聚维酮交联聚合反应来说， 如果采用本体聚合， 则反应进行到一定 转化率后， 反应体系粘度会变大， 自动加速效应显著， 反而难以控制反应速率， 因此不太适 用。 若是改用溶液聚合， 则聚合速率和产物分子量均会降低， 但是脱除溶剂困难， 成本较高。 而悬浮聚合由于散热快， 容易控制温度和反应速率， 可以克服本体聚合和溶液聚合的上述 缺点， 是制备粒状和粉末状聚合物的常用方法。 除此以外， 悬浮聚合以水为介质， 价格低廉， 不需要回收， 因此悬浮聚合在工业上有广泛的应用。悬浮聚合中常用的引发剂为偶氮二异 丁氰 （ABIN） ， 而 ABIN 。
8、受热分解会放出氮气和对人体有害的有机氰化物， 因此在制备医药级 PVPP 的工艺过程中应选用安全、 稳定的引发剂。 发明内容 0005 本发明所要解决的问题是提供一种安全、 稳定的引发剂， 以悬浮聚合的方法制备 出对人体无害的医药级 PVPP。 0006 为解决上述技术问题， 本发明所采用的交联聚维酮的制备方法如下 ： 1） 本反应以无机盐的水溶液为溶剂。这是由于无机盐为离子化合物， 它可以全部电离 产生一种富电子物种， 可以吸引自由基于其周围， 有助于增长 NVP 自由基与交联自由基的 有效碰撞， 加快交联反应速率。 0007 2） 配制一定浓度的硫酸钠和磷酸氢二钠混合溶液， 其中硫酸钠和磷。
9、酸氢二钠的含 说 明 书 CN 106543361 A 3 2/3 页 4 量为 18% 与 18%。 0008 3） 在步骤 2） 的混合溶液中按照 15:1（混合溶液/NVP） 比例加入精制过的 NVP 溶 液， 在 100300 转 / 分钟的转速下搅拌均匀。 0009 4） 在氮气的保护下加热步骤 3） 混合溶液至 70128。 0010 5） 加入 120% 交联剂二乙烯基苯 （DVB） ， 以 1ml/min 的流速加入双氧水 1%5% 6） 反应 3 小时后自然冷却至室温， 过滤， 水洗数遍至溶液透明后再过滤， 烘干。 0011 步骤 2） 中所配制的为无机盐溶液， 能将 NVP。
10、 部分溶解于该溶液中， 当 NVP 用量超 过其在电解质水溶液中的饱和度时， 通过机械搅拌可以维持非均相的聚合体系。NVP 单体、 交联剂、 引发剂在该电解质水溶液中进行悬浮聚合。 0012 步骤 2） 中优化后的硫酸钠和磷酸氢二钠含量为 5%， 加入磷酸盐等缓冲液一方面 可使反应溶液呈中性或弱碱性 ； 另一方面可保证 NVP 单体只能部分溶解于电解质水溶液 中， 当 NVP 用量超过其在电解质水溶液的饱和度时， 通过机械搅拌可以维持非均相的聚合 体系。 0013 步骤 3） 中的 NVP 溶液需要先进行精制处理。 0014 步骤 4） 中优化后的聚合温度为 80， 若温度过高， 产品偏黄。 。
11、0015 步骤 5） 中优化后的交联剂用量为 10%， 交联剂越少， 则产品越容易在溶液中膨胀， 而在聚合过程中， DVB 的消耗速率远高于 NVP 的消耗速率， 当达到一定转化率后， DVB 耗尽， 此后进行的是 NVP 的均聚反应， 生成了溶于水的交联聚维酮。 0016 与现有的聚合工艺相比， 本发明具有的优越性如下 ： 1、 采用极易除去的双氧水作为聚合 PVPP 的引发剂， 使生产流程简单化， 除杂工艺方便 化。双氧水便宜易得， 大大降低了产品的生产成本， 且双氧水无毒无害， 使该工艺适合药用 级 PVPP 的生产。 0017 2、 按照欧洲 （EP8.0） 、 美国 （USP36） 。
12、药典标准检测本产品， 各项指标均在标准范围 内。 0018 具体实施方式 ： 下面通过实施方式对本发明作进一步说明， 然而， 实施例所具体描述的物料配比、 工艺 条件及其结果仅用于说明本发明， 但不以此限制本发明的保护范围。 0019 制备硫酸钠和磷酸氢二钠的混合溶液， 其中溶液中分别含 5% 硫酸钠和 5% 磷酸氢 二钠， 按 混合溶液/NVP=2:1 的质量比加入 NVP， 通入氮气升温至 80， 加入 10% 交联剂二乙 烯基苯 （DVB） ， 以 1ml/min 的流速加入 30% 的双氧水 3ml。反应 3 小时后自然冷却至室温， 过滤， 水洗数遍至溶液透明后再过滤， 烘干， 得到不。
13、溶于水的粉状颗粒固体。对得到的产品 进行检测， 结果如表 2 所示。 0020 表 1 所得产品的质量检测结果 酸碱度 （5.08.0）5.93 水中可溶物 （ 1.0%）0.3 NVP 单体残留 （ 0.001%）0.0005 2- 吡咯烷酮 （ 0.5%）0.2 甲酸 （ 0.5%）0.1 过氧化物 （ 0.04%）0.02 肼 （ 0.0001%）合格 醛 （ 0.05%）0.02 说 明 书 CN 106543361 A 4 3/3 页 5 水分 （ 5%）2.5 炽灼残渣 （ 0.1%）0.03 氮含量 （11.0%12.8%）11.93% 说 明 书 CN 106543361 A 5 。