含氮化合物和药物组合物.pdf

本发明提供一种新型的二氮杂化合物，所述二氮杂化合物能够有效地且与其它K+通道相比选择性更好地阻断IKur电流或Kv1.5通道。本发明涉及由通式(1)表示的二氮杂化合物或其盐，其中，R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、低级烷基、低级环烷基或低级烷氧基低级烷基；R2和R3可以连接形成低级亚烷基；A1是任选地被一个或多个选自羟基和氧代的取代基取代的低级亚烷基；Y1和Y2各自独立地是-N＝或-CH＝；R5是由通式(2)表示的基团，其中，R6和R7各自独立地是氢或有机基团；R6和R7可以连接与相邻基团-XA-N-XB-一起形成环；XA和XB各自独立地是键、低级亚烷基等。

1.由通式(1)表示的二氮杂化合物或其盐，

其中，R¹、R²、R³和R⁴各自独立地是氢、低级烷基、低级环烷基
或低级烷氧基低级烷基；
R²和R³可以连接形成低级亚烷基；
A¹是任选地被一个或多个选自羟基和氧代中的取代基取代的低级
亚烷基；
Y¹和Y²各自独立地是-N＝或-CH＝；
R⁵是由表示的基团，
其中，R⁶和R⁷各自独立地是氢或有机基团；R⁶和R⁷可以连接与相
邻基团-X_A-N-X_B-一起形成环；
X_A和X_B各自独立地是键、亚烷基、亚烯基、-CO-、-SO₂-、或-CONH-，
其中，亚烷基和亚烯基链各自可以任选地含有一个或多个选自-S-、
-C(＝S)-、-SO₂-、-CO-、-O-、-NH-、-CONH-和-SO₂NH-中的取代基，并
且X_A和X_B中与氮原子(N)键合的氢原子(H)任选地被选自低级烷基、
苯基低级烷基和苯基中的取代基取代。
2.如权利要求1所述的二氮杂化合物或其盐，其中，
R⁶和R⁷各自独立地是能够被任意取代的下述基团：氢、低级烷基、
低级环烷基、芳基或杂环基，
X_A和X_B各自独立地是键、低级亚烷基、低级亚烯基、-CO-、-SO₂-、
-低级亚烷基-SO₂-、-低级亚烷基-CO-、-低级亚烯基-CO-、-低级亚烷基
-CO-N(低级烷基)-低级亚烷基-、-N(低级烷基)-低级亚烷基-、-CO-N(低
级烷基)-低级亚烷基-、-O-低级亚烷基-、-N(苯基低级烷基)-低级亚烷基
-、-CO-低级亚烷基-CO-、-CO-NH-低级亚烷基-、-低级亚烷基-N(低级
烷基)-低级亚烷基-、-低级亚烷基-N(低级烷基)-低级亚烷基-O-、-低级亚
烷基-NH-低级亚烷基-、-低级亚烷基-SO₂-NH-低级亚烷基-、-N(低级烷
基)-CO-低级亚烷基-、-N(低级烷基)-低级亚烷基-CO-、-N(低级烷基)-低
级亚烷基-N(低级烷基)-低级亚烷基-、-N(苯基)-低级亚烷基-CO-、-N(苯
基)-低级亚烷基-CO-、-NH-CO-、-NH-CO-低级亚烷基-、-NH-低级亚烷
基-、-O-低级亚烷基-CO-N(低级烷基)-低级亚烷基-、-O-低级亚烷基-CO-、
-NH-低级亚烷基-CO-N(低级烷基)-低级亚烷基-、-S-低级亚烷基
-CO-N(低级烷基)-低级亚烷基-、-SO₂-N(低级烷基)-低级亚烷基-、
-SO₂-NH-低级亚烷基-、-低级亚烯基-CO-N(低级烷基)-低级亚烷基-、低
级亚烷基-N(苯基低级烷基)-低级亚烷基-、-N(苯基低级烷基)-低级亚烷
基-、-N(苯基)-低级亚烷基-CO-N(低级烷基)-低级亚烷基-、或-CO-低级
亚烷基-O-CO-低级亚烷基-O-。
3.如权利要求2所述的二氮杂化合物或其盐，其中，R⁶和R⁷各
自独立地是能够被任意取代的下述基团：氢、低级烷基、低级环烷基、
芳基或者饱和或不饱和的单环或多环杂环基，所述杂环基含有选自氧、
硫和氮中的至少一种杂原子。
4.如权利要求3所述的二氮杂化合物或其盐，其中，R⁶和R⁷各
自独立地是能够被任意取代的下述基团：氢、低级烷基、低级环烷基、
苯基、萘基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、
吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、三唑基、咪
唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、噻吩
并[2，3-b]吡嗪基、2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并噻唑基、吲哚基、
咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、
2，3-二氢苯并咪唑基、2，3-二氢苯并[b]呋喃基、苯并呋喃基、吲唑基、
呋喃并[2，3-c]吡啶基、6，7-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-c]吡啶
基、4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、6，7-二氢呋喃
并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基、6，7-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶基、
噻吩并[3，2-c]吡啶基、4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶
基、6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并异
噁唑基、吡唑并[2，3-a]吡啶基、中氮茚基、2，3-二氢吲哚基、异喹啉基、
1，2-二氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1H-异喹啉基、喹诺酮、3，4-二氢喹诺酮、
喹啉基、1，4-二氢喹啉基、1，2-二氢喹啉基、3，4-二氢喹啉基、1，2，3，4-四
氢喹啉基、吡啶并[3，4-d]咪唑基、吡啶并[2，3-d]咪唑基、苯并二氢吡喃
基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、3，4-二氢-1H-异喹啉基、3，4-二氢异喹啉基、
二氮杂萘基、1，4-苯并二氧杂环己基、噌啉基、喹喔啉基、2，3-二氢苯并
-1，4-噁嗪基、氮杂环丁基、1，2，4-噁二唑基和氮杂环庚基。
5.如权利要求4所述的二氮杂化合物或其盐，其中，R⁶和R⁷各
自独立地选自下述取代基(1)至(54)：
(1)氢；
(2)低级烷基；
(3)任选地被一个或多个苯基低级烷氧基取代的低级环烷基；
(4)任选地被一个或多个选自下述(4-1)至(4-27)中的取代基取代的
苯基：
(4-1)氰基；
(4-2)羟基；
(4-3)卤素；
(4-4)任选地被一个或多个选自卤素、羟基、低级烷氧基、咪唑
基、2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉基和吗啉基中的取代基取代的低级烷基；
(4-5)任选地被一个或多个选自氨基和低级烷基氨基中的取代基
取代的低级烷氧基；
(4-6)吡啶基；
(4-7)噻吩基；
(4-8)任选地被一个或多个低级烷基取代的哌嗪基；
(4-9)苯基；
(4-10)任选地被一个或多个低级烷基取代的吡唑基；
(4-11)任选地被一个或多个低级烷基取代的嘧啶基；
(4-12)任选地被一个或多个低级烷基取代的哌啶基；
(4-13)呋喃基；
(4-14)羧基；
(4-15)低级烷氧基羰基；
(4-16)任选地被一个或多个选自低级烷基、低级烷酰基和低级烷
基磺酰基中的取代基取代的氨基；
(4-17)低级烷硫基；
(4-18)三唑基；
(4-19)咪唑基；
(4-20)任选地被一个或多个氧代取代的吡咯烷基；
(4-21)低级烷基磺酰基；
(4-22)任选地被一个或多个卤素取代的低级亚烷基二氧基；
(4-23)硝基；
(4-24)噁唑基；
(4-25)任选地被一个或多个低级烷基取代的噻唑基；
(4-26)低级烷酰基；和
(4-27)吗啉基；
(5)萘基；
(6)任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的呋喃基，
所述基团为任选地被卤素取代的低级烷基；羧基；磺基；吡啶基氧基；
低级烷氧基羰基；苯基；
(7)任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的噻吩基，
所述基团为低级烷基、低级亚烷基二氧基、羧基、卤素、吡啶基、低级
烷氧基、低级烷氧基羰基、噁唑基和呋喃基；
(8)任选地被一个或多个选自苯基、低级烷基和卤素中的取代基取
代的咪唑基；
(9)任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的吡唑基，
所述基团为任选地被卤素或低级烷氧基取代的低级烷基；低级环烷基；
卤素；任选地被低级烷氧基取代的苯基；呋喃基和噻吩基；
(10)任选地被一个或多个选自低级烷基和苯基中的取代基取代的
噁唑基；
(11)任选地被一个或多个选自苯基、低级烷基、噻吩基和呋喃基中
的取代基取代的异噁唑基；
(12)任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的噻唑基，
所述基团为任选地被卤素或低级烷氧基取代的低级烷基；苯基；苯氧基
和低级烷酰基氨基；
(13)任选地被一个或多个选自低级烷基和低级烷氧基羰基中的取
代基取代的吡咯基；
(14)任选地被一个或多个低级烷基取代的三唑基；
(15)任选地被一个或多个选自下述(15-1)至(15-14)中的取代基取代
的吡啶基：
(15-1)卤素；
(15-2)氰基；
(15-3)任选地被一个或多个选自低级烷酰基和低级烷基磺酰基
中的取代基取代的氨基；
(15-4)任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的低
级烷基，所述基团为卤素、低级烷氧基、低级烷酰基氧基、低级环烷基
氨基、低级烷基氨基、低级烷酰基氨基、羟基和任选地被一个或多个羟
基取代的吡咯烷基；
(15-5)氧代；
(15-6)羟基；
(15-7)任选地被一个或多个苯基取代的低级烷氧基；
(15-8)吡咯烷基；
(15-9)低级烷酰基；
(15-10)吗啉基；
(15-11)苯氧基；
(15-12)吡唑基；
(15-13)噻吩基；和
(15-14)N-氧化物；
(16)任选地被一个或多个选自低级烷基和苯基中的取代基取代的
嘧啶基；
(17)哒嗪基；
(18)任选地被一个或多个苯基低级烷氧基取代的吡嗪基；
(19)任选地被一个或多个卤素取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基；
(20)噻吩并[2，3-b]吡嗪基；
(21)任选地被一个或多个苯基取代的2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑
基；
(22)任选地被一个或多个低级烷基取代的苯并噻唑基；
(23)任选地被一个或多个选自低级烷基、低级烷酰基和卤素中的取
代基取代的吲哚基；
(24)咪唑并[1，2-a]吡啶基或咪唑并[1，5-a]吡啶基，其各自任选地被
一个或多个低级烷基取代；
(25)任选地被一个或多个低级烷基取代的苯并噻吩基；
(26)任选地被一个或多个低级烷基取代的苯并咪唑基；
(27)2，3-二氢苯并[b]呋喃基；
(28)任选地被一个或多个卤素取代的苯并呋喃基；
(29)任选地被一个或多个低级烷基取代的吲唑基；
(30)呋喃并[2，3-c]吡啶基或6，7-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶基，其各自
任选地被一个或多个选自氧代和任选地被低级烷氧基取代的低级烷基
中的取代基取代；
(31)呋喃并[3，2-c]吡啶基或4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶基，其各自
任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代，所述基团为氧代；
任选地被卤素或低级烷氧基取代的低级烷基；卤素；呋喃基；吡啶基和
任选地被一个或多个选自氨基和低级烷氧基中的取代基取代的苯基；
(32)噻吩并[2，3-c]吡啶基或6，7-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶基，其各自
任选地被一个或多个选自氧代基和低级烷基中的取代基取代；
(33)噻吩并[3，2-c]吡啶基或4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶基，其各自
任选地被一个或多个选自氧代和低级烷基中的取代基取代；
(34)噻吩并[2，3-b]吡啶基；
(35)任选地被一个或多个卤素取代的苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基；
(36)苯并异噁唑基；
(37)吡唑并[2，3-a]吡啶基；
(38)中氮茚基；
(39)任选地被一个或多个选自氧代、低级烷基和低级烷酰基中的取
代基取代的2，3-二氢吲哚基；
(40)异喹啉基或1，2-二氢异喹啉基，其各自任选地被一个或多个选
自低级烷基、卤素和氧代中的取代基取代；
(41)任选地被一个或多个氧代取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基；
(42)任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的喹啉基，
所述基团为任选地被1或2个低级烷基取代的氨基；低级烷氧基；低级
烷基和氧代；
(43)任选地被一个或多个选自低级烷基、吡啶基低级烷基、芳烷基、
低级烷氧基和氧代中的取代基取代的1，2，3，4-四氢喹啉基；
(44)任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的1，2-二
氢喹啉基，所述基团为任选地被1或2个低级烷基取代的氨基；低级烷
氧基；低级烷基和氧代；
(45)任选地被一个或多个低级烷基取代的苯并二氢吡喃基；
(46)任选地被一个或多个氧代取代的5，6，7，8-四氢异喹啉基；
(47)任选地被一个或多个氧代取代的3，4-二氢异喹啉基；
(48)二氮杂萘基；
(49)1，4-苯并二氧杂环己基；
(50)噌啉基；
(51)喹喔啉基；
(52)任选地被一个或多个选自低级烷基和氧代中的取代基取代的
2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪基；
(53)任选地被一个或多个选自低级烷基和氧代中的取代基取代的
2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑基；和
(54)任选地被一个或多个芳基羰基取代的哌啶基。
6.如权利要求5所述的二氮杂化合物或其盐，其中R⁶和R⁷各自
独立地是(1)、(4a)、(6a)、(7a)、(8a)、(9a)、(10a)、(11a)、(12a)、(15a)、
(16a)、(17)、(18)、(23a)、(24a)、(24b)、(26)、(29)、(30a)、(30b)、(31a)、
(31b)、(32a)、(32b)、(33a)、(33b)、(35)、(40a)、(40b)、(42a)、(43a)、
(44a)和(53)：
(1)氢；
(4a)任选地被一个或多个选自下述(4-1)、(4-2)、(4-4)、(4a-5)、(4-10)、
(4a-16)、(4-18)、(4-19)、(4-23)、(4-26)、和(4-27)中的取代基取代的苯
基：
(4-1)氰基；
(4-2)羟基；
(4-4)任选地被一个或多个选自卤素、羟基、2-氧代-1，2，3，4-四氢
喹啉基、低级烷氧基、咪唑基和吗啉基中的取代基取代的低级烷基；
(4a-5)低级烷氧基；
(4-10)任选地被一个或多个低级烷基取代的吡唑基；
(4a-16)任选地被一个或多个低级烷基磺酰基取代的氨基；
(4-18)三唑基；
(4-19)咪唑基；
(4-23)硝基；
(4-26)低级烷酰基；和
(4-27)吗啉基；
(6a)任选地被一个或多个任选地被卤素取代的低级烷基取代的呋
喃基；
(7a)任选地被一个或多个低级烷基取代的噻吩基；
(8a)任选地被一个或多个低级烷基取代的咪唑基；
(9a)任选地被一个或多个任选地被低级烷氧基取代的低级烷基取
代的吡唑基；
(10a)任选地被一个或多个低级烷基取代的噁唑基；
(11a)任选地被一个或多个低级烷基取代的异噁唑基；
(12a)任选地被一个或多个任选地被卤素取代的低级烷基取代的噻
唑基；
(15a)任选地被一个或多个选自下述(15-1)至(15-5)、(15a-7)、(15-9)、
(15-11)、(15-12)和(15-14)中的取代基取代的吡啶基：
(15-1)卤素；
(15-2)氰基；
(15-3)任选地被一个或多个选自低级烷酰基和低级烷基磺酰基
中的取代基取代的氨基；
(15-4)任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的低
级烷基，所述基团为卤素、低级烷氧基、低级烷酰基氧基、低级环烷基
氨基、低级烷基氨基、低级烷酰基氨基、羟基和任选地被一个或多个羟
基取代的吡咯烷基；
(15-5)氧代；
(15a-7)低级烷氧基；
(15-9)低级烷酰基；
(15-11)苯氧基；
(15-12)吡唑基；和
(15-14)N-氧化物；
(16a)任选地被一个或多个低级烷基取代的嘧啶基；
(17)哒嗪基；
(18)任选地被一个或多个苯基低级烷氧基取代的吡嗪基；
(23a)任选地被一个或多个低级烷基取代的吲哚基；
(24a)咪唑并[1，2-a]吡啶基；
(24b)任选地被一个或多个低级烷基取代的咪唑并[1，5-a]吡啶基；
(26)任选地被一个或多个低级烷基取代的苯并咪唑基；
(29)任选地被一个或多个低级烷基取代的吲唑基；
(30a)任选地被一个或多个选自氧代和低级烷基中的取代基取代的
呋喃并[2，3-c]吡啶基；
(30b)任选地被一个或多个选自氧代和低级烷基中的取代基取代的
6，7-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶基；
(31a)任选地被一个或多个选自氧代和低级烷基中的取代基取代的
呋喃并[3，2-c]吡啶基；
(31b)任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的4，5-二
氢呋喃并[3，2-c]吡啶基，所述基团为氧代和任选地被卤素或低级烷氧基
取代的低级烷基；
(32a)任选地被一个或多个选自氧代和低级烷基中的取代基取代的
噻吩并[2，3-c]吡啶基；
(32b)任选地被一个或多个选自氧代和低级烷基中的取代基取代的
6，7-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶基；
(33a)任选地被一个或多个选自氧代和低级烷基中的取代基取代的
噻吩并[3，2-c]吡啶基；
(33b)任选地被一个或多个选自氧代和低级烷基中的取代基取代的
4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶基；
(35a)苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基；
(40a)任选地被一个或多个氧代取代的异喹啉基；
(40b)任选地被一个或多个选自氧代和低级烷基中的取代基取代的
1，2-二氢异喹啉基；
(42a)任选地被一个或多个氧代取代的喹啉基；
(43a)任选地被一个或多个选自芳烷基(例如苯基低级烷基等)、
吡啶基低级烷基和氧代中的取代基取代的1，2，3，4-四氢喹啉基；
(44)任选地被一个或多个氧代取代的1，2-二氢喹啉基；和
(53)任选地被一个或多个选自低级烷基和氧代中的取代基取代的
2，3-二氢苯并[d]咪唑基。
7.如权利要求6所述的二氮杂化合物或其盐，其中，R⁶和R⁷各
自独立地是能够任选地被选自氧代、低级烷基、低级烷氧基低级烷基和
低级烷基磺酰基氨基中的1或2个取代基取代的下述基团：苯基、吡啶
基、吡唑基、吲哚基、4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶基和1，2-二氢异喹啉基。
8.如权利要求7所述的二氮杂化合物或其盐，其选自下述化合
物：
1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(3-{N-[2-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2-c]吡
啶-5-基)乙基]-N-(吡啶-4-基甲基)氨基}丙基)-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮
杂-2，4-二酮，
1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(2-{N-[2-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2-c]吡
啶-5-基)乙基]-N-(吡啶-4-基甲基)氨基}乙基)-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮
杂-2，4-二酮，
1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(2-{N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(4-氧代
-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-基)乙基]氨基}乙基)-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮
杂-2，4-二酮，
1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{2-[N-[2-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2-c]吡
啶-5-基)乙基]-N-(4-甲基吡啶-3-基甲基)氨基]乙基}-1，5-二氢苯并[b][1，4]
二氮杂-2，4-二酮，
1-乙基-3，3，5-三甲基-7-({N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(1-氧代
-1H-异喹啉-2-基)乙基]氨基}甲基)-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二
酮，
N-(1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二
氮杂-7-基甲基)-4-甲基-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯甲酰胺，
N-(1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二
氮杂-7-基甲基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯磺酰胺，
7-{[N-苯甲基-N-(2-吡啶-3-基乙基)氨基]甲基}-1-乙基-3，3，5-三甲基
-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮，
N-(2-{[(1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并
[b][1，4]二氮杂-7-基甲基)(2-吡啶-3-基乙基)氨基]甲基}苯基)甲磺酰
胺，
7-{[N-[2-(2，7-二甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-基)乙
基]-N-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)氨基]甲基}-1-乙基-3，3，5-三甲基
-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮，
1-乙基-7-({N-(2-甲氧基甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-氧代
-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-基)乙基]氨基}甲基)-3，3，5-三甲基-1，5-二氢苯
并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮，
1-乙基-7-({N-(2-甲氧基甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(7-甲基-4-氧代
-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-基)乙基]氨基}甲基)-3，3，5-三甲基-1，5-二氢苯
并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮，
N-(1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二
氮杂-7-基甲基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)乙酰胺。
9.如权利要求8所述的二氮杂化合物，其选自下述化合物：
1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(3-{N-[2-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2-c]吡
啶-5-基)乙基]-N-(吡啶-4-基甲基)氨基}丙基)-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮
杂-2，4-二酮二盐酸盐，
1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(2-{N-[2-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2-c]吡
啶-5-基)乙基]-N-(吡啶-4-基甲基)氨基}乙基)-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮
杂-2，4-二酮二盐酸盐，
1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(2-{N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(4-氧代
-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-基)乙基]氨基}乙基)-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮
杂-2，4-二酮二盐酸盐，
1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{2-[N-[2-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2-c]吡
啶-5-基)乙基]-N-(4-甲基吡啶-3-基甲基)氨基]乙基}-1，5-二氢苯并[b][1，4]
二氮杂-2，4-二酮二盐酸盐，
1-乙基-3，3，5-三甲基-7-({N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(1-氧代
-1H-异喹啉-2-基)乙基]氨基}甲基)-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二
酮二盐酸盐，
N-(1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二
氮杂-7-基甲基)-4-甲基-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯甲酰胺盐酸盐，
N-(1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二
氮杂-7-基甲基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯磺酰胺，
7-{[N-苯甲基-N-(2-吡啶-3-基乙基)氨基]甲基}-1-乙基-3，3，5-三甲基
-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮盐酸盐，
N-(2-{[(1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并
[b][1，4]二氮杂-7-基甲基)(2-吡啶-3-基乙基)氨基]甲基}苯基)甲磺酰胺
二盐酸盐，
7-{[N-[2-(2，7-二甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-基)乙
基]-N-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)氨基]甲基}-1-乙基-3，3，5-三甲基
-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮，
1-乙基-7-({N-(2-甲氧基甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-氧代
-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-基)乙基]氨基}甲基)-3，3，5-三甲基-1，5-二氢苯
并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮，
1-乙基-7-({N-(2-甲氧基甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(7-甲基-4-氧代
-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-基)乙基]氨基}甲基)-3，3，5-三甲基-1，5-二氢苯
并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮，和
N-(1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二
氮杂-7-基甲基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)乙酰胺
盐酸盐。
10.如权利要求1所述的二氮杂化合物或其盐，其中，Y¹和Y²
各自是-CH＝。
11.一种药物组合物，包含如权利要求1所述的二氮杂化合物或
其盐和药学上可接受的载体。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗心率
不齐。
13.如权利要求1所述的二氮杂化合物或其盐，其用于药物组合
物中。
14.权利要求1所述的二氮杂化合物或其盐作为药物组合物的应
用。
15.权利要求1所述的二氮杂化合物或其盐在制备药物组合物中
的应用。
16.一种预防和/或治疗心率不齐的方法，所述方法包括给患者施
用如权利要求1所述的二氮杂化合物或其盐。
17.由通式(1)表示的氨基化合物或其盐：

其中，R¹和R²各自独立地是氢或有机基团；
X_A和X_B各自独立地是键、亚烷基、亚烯基、-CO-、-SO₂-、或-CONH-，
其中亚烷基和亚烯基链各自可以任选地含有一个或多个选自-S-、
-C(＝S)-、-SO₂-、-CO-、-O-、-NH-、-CONH-和-SO₂NH-中的取代基，并
且X_A和X_B中与氮原子(N)键合的氢原子(H)任选地被选自低级烷基、苯
基低级烷基和苯基中的取代基取代；
A¹是任选地被一个或多个选自羟基和氧代中的取代基取代的低级
亚烷基；
R³是(i)任选地被一个或多个取代基取代的杂环基，或
(ii)被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的芳基，所述基团
为氧代、低级烷基、羧基、卤代低级烷基、低级烷酰基低级烷基、苯基
低级烷基、低级环烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、苯基低级烷氧
基、苯氧基、氰基、羟基、卤素、硝基、低级烷硫基、低级烷酰基、低
级烷氧基羰基、低级烯基、苯基、三唑基、异噁唑基、咪唑基、吡咯基、
苯并[d]噁唑基、苯并[d]噻唑基和由通式(2)表示的基团：

其中，Y是键、低级亚烷基或-CO-；R⁴和R⁵各自独立地是氢、低
级烷基、低级环烷基、苯基或低级烷酰基；或者R⁴和R⁵可以连接与相
邻的氮一起形成环，且所述环可以任选地具有一个或多个取代基。
18.由通式(1)表示的苯并二氮杂化合物或其盐：

其中，R¹、R²、R³和R⁴各自独立地是氢或低级烷基；
R²和R³可以连接形成低级亚烷基；
A¹是任选地被一个或多个羟基取代的低级亚烷基；
R⁵是能够任意地被取代的下述基团：芳基或杂环基。

含氮化合物和药物组合物

技术领域

本发明涉及含氮化合物以及含有所述含氮化合物的药物组合
物。

背景技术

心房纤维性颤动(下文称为“AF”)是在临床检查中最常观察
到的一种心律不齐。尽管并非是致命的心律不齐，但是由于AF导致
心源性脑栓塞，所以被认为是对预后和QOL产生极大影响的心律不
齐。已知AF的发作随年龄增大而增加，并且AF反复发作会造成慢
性(严重的)AF(The Journal of American Medical Association，285，
2370-2375(2001)和Circulation，114，119-123(2006))。

为了防止难以恢复窦性节律并提高心源性脑栓塞风险的慢性
AF，需要进行早期心脏除颤并预防后期复发(保持窦性节律)。作
为药物疗法，主要使用抗心律不齐的药物(I类和III类)，但是这
些药物达到的治疗效果不充分，同时造成严重的副作用，例如致心
律失常效应(Am.J.Cardiol.，72，B44-B49(1993))。

AF的发生机制在于，房内传导延迟、心房不应期缩短和不均匀
性，导致心房性期外收缩而发病(Nature Reviews DRUG DISCOVERY
4，899-910(2005))。已知通过延长心房肌的不应期可以终止AF(心
脏除颤)或预防AF的发生。哺乳动物心肌的动作电位持续时间主要
由电压依赖性的K⁺通道决定。已知通过抑制K⁺通道，心肌的动作电
位持续时间延长，这会使得不应期延长(Nature Reviews DRUG
DISCOVERY 5，1034-49(2006))。III类抗心律不齐的药物(例如多非
利特)的作用机制为抑制快速延迟整流K⁺电流(I_Kr)，即由HERG编
码的K⁺电流。然而，由于I_Kr存在于心房和心 室两者中，所以此类药
物可能会导致心室性心率不齐，例如尖端扭转型室性心动过速
(Trends Pharmacol.soc.，22，240-246(2001))。

作为仅特异性地在人心房中表达的K⁺通道，已确定了超快速延
迟整流K⁺电流(I_Kr)，即由Kv1.5编码的K⁺电流(Cric.Res.，73，
1061-1076(1993)，J.Physiol.，491，31-50(1996)和Cric.Res.，80，
572-579(1997))。作为特别在人心房表达的K⁺通道，已知由称为
GIRK1和GIRK4的2个基因编码的毒蕈碱钾电流(I_KACh)(Nature 374，
135-141(1995))。因此，为了排除由心室肌的动作电位持续时间延长
导致的促心律失常作用，一般认为选择性地阻断选择性地作用于心
房肌的I_Kur电流(Kv1.5通道)或I_KACh电流(GIRK1/4通道)的药物
是有效的。

发明内容

本说明书公开了3个发明(各自具有不同结构的3种含氮化合物)。
所述发明分别以在下文详细描述的“第一发明”、“第二发明”和“第
三发明”表示。

1.第一发明(二氮杂化合物)

本发明人进行了大量研究来开发能够有效地且与其它K⁺通道相比
选择性更好地阻断I_Kur电流(Kv1.5通道)和/或I_KACh电流(GIRK1/4通
道)的化合物。结果，发明人发现，由下文的通式(1)表示的新型二氮杂
化合物可以是理想的化合物。基于上述发现得以完成了本发明。

本发明提供如下文项目1至16概述的二氮杂化合物和包含所述
二氮杂化合物的药物组合物。

项目1.由通式(1)表示的二氮杂化合物或其盐，

其中，R¹、R²、R³和R⁴各自独立地是氢、低级烷基、低级环烷基
或低级烷氧基低级烷基；

R²和R³可以连接形成低级亚烷基；

A¹是任选地被一个或多个选自羟基和氧代(oxo group)中的取代基
取代的低级亚烷基；

Y¹和Y²各自独立地是-N＝或-CH＝；

R⁵是由表示的基团，

其中，R⁶和R⁷各自独立地是氢或有机基团；R⁶和R⁷可以连接与相
邻基团-X_A-N-X_B-一起形成环；

X_A和X_B各自独立地是键、亚烷基、亚烯基、-CO-、-SO₂-、或-CONH-，
其中，亚烷基和亚烯基链各自可以任选地含有一个或多个选自-S-、
-C(＝S)-、-SO₂-、-CO-、-O-、-NH-、-CONH-和-SO₂NH-中的取代基，并
且X_A和X_B中与氮原子(N)键合的氢原子(H)任选地被选自低级烷基、苯
基低级烷基和苯基中的取代基取代。

项目2.如项目1所述的二氮杂化合物或其盐，其中，

R⁶和R⁷各自独立地是能够被任意取代的下述基团：氢、低级烷基、
低级环烷基、芳基或杂环基；

X_A和X_B各自独立地是键、低级亚烷基、低级亚烯基、-CO-、-SO₂-、
-低级亚烷基-SO₂-、-低级亚烷基-CO-、-低级亚烯基-CO-、-低级亚烷基
-CO-N(低级烷基)-低级亚烷基-、-N(低级烷基)-低级亚烷基-、-CO-N(低
级烷基)-低级亚烷基-、-O-低级亚烷基-、-N(苯基低级烷基)-低级亚烷基
-、-CO-低级亚烷基-CO-、-CO-NH-低级亚烷基-、-低级亚烷基-N(低级
烷基)-低级亚烷基-、-低级亚烷基-N(低级烷基)-低级亚烷基-O-、-低级亚
烷基-NH-低级亚烷基-、-低级亚烷基-SO₂-NH-低级亚烷基-、-N(低级烷
基)-CO-低级亚烷基-、-N(低级烷基)-低级亚烷基-CO-、-N(低级烷基)-低
级亚烷基-N(低级烷基)-低级亚烷基-、-N(苯基)-低级亚烷基-CO-、-N(苯
基)-低级亚烷基-CO-、-NH-CO-、-NH-CO-低级亚烷基-、-NH-低级亚烷
基-、-O-低级亚烷基-CO-N(低级烷基)-低级亚烷基-、-O-低级亚烷基-CO-、
-NH-低级亚烷基-CO-N(低级烷基)-低级亚烷基-、-S-低级亚烷基
-CO-N(低级烷基)-低级亚烷基-、-SO₂-N(低级烷基)-低级亚烷基-、
-SO₂-NH-低级亚烷基-、-低级亚烯基-CO-N(低级烷基)-低级亚烷基-、低
级亚烷基-N(苯基低级烷基)-低级亚烷基-、-N(苯基低级烷基)-低级亚烷
基-、-N(苯基)-低级亚烷基-CO-N(低级烷基)-低级亚烷基-、或-CO-低级
亚烷基-O-CO-低级亚烷基-O-。

项目3.如项目2所述的二氮杂化合物或其盐，其中，

R⁶和R⁷各自独立地是能够被任意取代的下述基团：氢、低级烷基、
低级环烷基、芳基或者饱和或不饱和的单环或多环杂环基，所述杂环基
含有选自氧、硫和氮中的至少一种杂原子。

项目4.如项目3所述的二氮杂化合物或其盐，其中，

R⁶和R⁷各自独立地是能够被任意取代的下述基团：氢、低级烷基、
低级环烷基、苯基、萘基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、呋喃
基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、
三唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑并[2，1-b]噻
唑基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并噻唑基、
吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、苯并噻吩基、苯
并咪唑基、2，3-二氢苯并咪唑基、2，3-二氢苯并[b]呋喃基、苯并呋喃基、
吲唑基、呋喃并[2，3-c]吡啶基、6，7-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并
[3，2-c]吡啶基、4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、6，7-
二氢呋喃并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基、6，7-二氢噻吩并[2，3-c]
吡啶基、噻吩并[3，2-c]吡啶基、4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶基、噻吩并
[2，3-b]吡啶基、6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯
基、苯并异噁唑基、吡唑并[2，3-a]吡啶基、中氮茚基、2，3-二氢吲哚基、
异喹啉基、1，2-二氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1H-异喹啉基、喹诺酮
(carbostyril)、3，4-二氢喹诺酮、喹啉基、1，4-二氢喹啉基、1，2-二氢喹啉
基、3，4-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、吡啶并[3，4-d]咪唑基、吡啶
并[2，3-d]咪唑基、苯并二氢吡喃基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、3，4-二氢-1H-
异喹啉基、3，4-二氢异喹啉基、二氮杂萘基、1，4-苯并二氧杂环己基、噌
啉基、喹喔啉基、2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪基、氮杂环丁基、1，2，4-噁二唑
基和氮杂环庚基。

项目5.如项目4所述的二氮杂化合物或其盐，其中，

R⁶和R⁷各自独立地选自下述取代基(1)至(54)：

(1)氢；

(2)低级烷基；

(3)任选地被一个或多个苯基低级烷氧基取代的低级环烷基；

(4)任选地被一个或多个选自下述(4-1)至(4-27)的取代基取代的苯
基：

(4-1)氰基；

(4-2)羟基；

(4-3)卤素；

(4-4)任选地被一个或多个选自卤素、羟基、低级烷氧基、咪唑
基、2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉基和吗啉基中的取代基取代的低级烷基；

(4-5)任选地被一个或多个选自氨基和低级烷基氨基中的取代基
取代的低级烷氧基；

(4-6)吡啶基；

(4-7)噻吩基；

(4-8)任选地被一个或多个低级烷基取代的哌嗪基；

(4-9)苯基；

(4-10)任选地被一个或多个低级烷基取代的吡唑基；

(4-11)任选地被一个或多个低级烷基取代的嘧啶基；

(4-12)任选地被一个或多个低级烷基取代的哌啶基；

(4-13)呋喃基；

(4-14)羧基；

(4-15)低级烷氧基羰基；

(4-16)任选地被一个或多个选自低级烷基、低级烷酰基和低级烷
基磺酰基中的取代基取代的氨基；

(4-17)低级烷硫基；

(4-18)三唑基；

(4-19)咪唑基；

(4-20)任选地被一个或多个氧代取代的吡咯烷基；

(4-21)低级烷基磺酰基；

(4-22)任选地被一个或多个卤素取代的低级亚烷基二氧基；

(4-23)硝基；

(4-24)噁唑基；

(4-25)任选地被一个或多个低级烷基取代的噻唑基；

(4-26)低级烷酰基；和

(4-27)吗啉基；

(5)萘基；

(6)任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的呋喃基，
所述基团为任选地被卤素取代的低级烷基；羧基；磺基；吡啶基氧基；
低级烷氧基羰基和苯基；

(7)任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的噻吩基，
所述基团为低级烷基、低级亚烷基二氧基、羧基、卤素、吡啶基、低级
烷氧基、低级烷氧基羰基、噁唑基和呋喃基；

(8)任选地被一个或多个选自苯基、低级烷基和卤素中的取代基取
代的咪唑基；

(9)任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的吡唑基，
所述基团为任选地被卤素或低级烷氧基取代的低级烷基；低级环烷基；
卤素；任选地被低级烷氧基取代的苯基；呋喃基和噻吩基；

(10)任选地被一个或多个选自低级烷基和苯基中的取代基取代的
噁唑基；

(11)任选地被一个或多个选自苯基、低级烷基、噻吩基和呋喃基中
的取代基取代的异噁唑基；

(12)任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的噻唑基，
所述基团为任选地被卤素或低级烷氧基取代的低级烷基；苯基；苯氧基
和低级烷酰基氨基；

(13)任选地被一个或多个选自低级烷基和低级烷氧基羰基中的取
代基取代的吡咯基；

(14)任选地被一个或多个低级烷基取代的三唑基；

(15)任选地被一个或多个选自下述(15-1)至(15-14)的取代基取代的
吡啶基：

(15-1)卤素；

(15-2)氰基；

(15-3)任选地被一个或多个选自低级烷酰基和低级烷基磺酰基
中的取代基取代的氨基；

(15-4)任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的低
级烷基，所述基团为卤素、低级烷氧基、低级烷酰基氧基、低级环烷基
氨基、低级烷基氨基、低级烷酰基氨基、羟基和任选地被一个或多个羟
基取代的吡咯烷基；

(15-5)氧代；

(15-6)羟基；

(15-7)任选地被一个或多个苯基取代的低级烷氧基；

(15-8)吡咯烷基；

(15-9)低级烷酰基；

(15-10)吗啉基；

(15-11)苯氧基；

(15-12)吡唑基；

(15-13)噻吩基；和

(15-14)N-氧化物；

(16)任选地被一个或多个选自低级烷基和苯基中的取代基取代的
嘧啶基；

(17)哒嗪基；

(18)任选地被一个或多个苯基低级烷氧基取代的吡嗪基；

(19)任选地被一个或多个卤素取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基；

(20)噻吩并[2，3-b]吡嗪基；

(21)任选地被一个或多个苯基取代的2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑
基；

(22)任选地被一个或多个低级烷基取代的苯并噻唑基；

(23)任选地被一个或多个选自低级烷基、低级烷酰基和卤素中的取
代基取代的吲哚基；

(24)咪唑并[1，2-a]吡啶基或咪唑并[1，5-a]吡啶基，其各自任选地被
一个或多个低级烷基取代；

(25)任选地被一个或多个低级烷基取代的苯并噻吩基；

(26)任选地被一个或多个低级烷基取代的苯并咪唑基；

(27)2，3-二氢苯并[b]呋喃基；

(28)任选地被一个或多个卤素取代的苯并呋喃基；

(29)任选地被一个或多个低级烷基取代的吲唑基；

(30)呋喃并[2，3-c]吡啶基或6，7-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶基，其各自
任选地被一个或多个选自氧代和任选地被低级烷氧基取代的低级烷基
的取代基取代；

(31)呋喃并[3，2-c]吡啶基或4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶基，其各自
任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代，所述基团为氧代；
任选地被卤素或低级烷氧基取代的低级烷基；卤素；呋喃基；吡啶基和
任选地被一个或多个选自氨基和低级烷氧基的取代基取代的苯基；

(32)噻吩并[2，3-c]吡啶基或6，7-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶基，其各自
任选地被一个或多个选自氧代基和低级烷基中的取代基取代；

(33)噻吩并[3，2-c]吡啶基或4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶基，其各自
任选地被一个或多个选自氧代和低级烷基的取代基取代；

(34)噻吩并[2，3-b]吡啶基；

(35)任选地被一个或多个卤素取代的苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基；

(36)苯并异噁唑基；

(37)吡唑并[2，3-a]吡啶基；

(38)中氮茚基；

(39)任选地被一个或多个选自氧代、低级烷基和低级烷酰基中的取
代基取代的2，3-二氢吲哚基；

(40)异喹啉基或1，2-二氢异喹啉基，其各自任选地被一个或多个选
自低级烷基、卤素和氧代的取代基取代；

(41)任选地被一个或多个氧代取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基；

(42)任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的喹啉基，
所述基团为任选地被1或2个低级烷基取代的氨基；低级烷氧基；低级
烷基和氧代；

(43)任选地被一个或多个选自低级烷基、吡啶基低级烷基、芳烷基、
低级烷氧基和氧代中的取代基取代的1，2，3，4-四氢喹啉基；

(44)任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的1，2-二
氢喹啉基，所述基团为任选地被1或2个低级烷基取代的氨基；低级烷
氧基；低级烷基和氧代；

(45)任选地被一个或多个低级烷基取代的苯并二氢吡喃基；

(46)任选地被一个或多个氧代取代的5，6，7，8-四氢异喹啉基；

(47)任选地被一个或多个氧代取代的3，4-二氢异喹啉基；

(48)二氮杂萘基；

(49)1，4-苯并二氧杂环己基；

(50)噌啉基；

(51)喹喔啉基；

(52)任选地被一个或多个选自低级烷基和氧代中的取代基取代的
2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪基；

(53)任选地被一个或多个选自低级烷基和氧代中的取代基取代的
2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑基；和

(54)任选地被一个或多个芳基羰基取代的哌啶基。

项目6.如项目5所述的二氮杂化合物或其盐，其中，

R⁶和R⁷各自独立地是(1)、(4a)、(6a)、(7a)、(8a)、(9a)、(10a)、(11a)、
(12a)、(15a)、(16a)、(17)、(18)、(23a)、(24a)、(24b)、(26)、(29)、(30a)、
(30b)、(31a)、(31b)、(32a)、(32b)、(33a)、(33b)、(35)、(40a)、(40b)、
(42a)、(43a)、(44a)和(53)：

(1)氢；

(4a)任选地被一个或多个选自下述(4-1)、(4-2)、(4-4)、(4a-5)、(4-10)、
(4a-16)、(4-18)、(4-19)、(4-23)、(4-26)、和(4-27)的取代基取代的苯基：

(4-1)氰基；

(4-2)羟基；

(4-4)任选地被一个或多个选自卤素、羟基、2-氧代-1，2，3，4-四氢
喹啉基、低级烷氧基、咪唑基和吗啉基中的取代基取代的低级烷基；

(4a-5)低级烷氧基；

(4-10)任选地被一个或多个低级烷基取代的吡唑基；

(4a-16)任选地被一个或多个低级烷基磺酰基取代的氨基；

(4-18)三唑基；

(4-19)咪唑基；

(4-23)硝基；

(4-26)低级烷酰基；和

(4-27)吗啉基；

(6a)任选地被一个或多个任选地被卤素取代的低级烷基取代的呋
喃基；

(7a)任选地被一个或多个低级烷基取代的噻吩基；

(8a)任选地被一个或多个低级烷基取代的咪唑基；

(9a)任选地被一个或多个任选地被低级烷氧基取代的低级烷基取
代的吡唑基；

(10a)任选地被一个或多个低级烷基取代的噁唑基；

(11a)任选地被一个或多个低级烷基取代的异噁唑基；

(12a)任选地被一个或多个任选地被卤素取代的低级烷基取代的噻
唑基；

(15a)任选地被一个或多个选自下述(15-1)至(15-5)、(15a-7)、(15-9)、
(15-11)、(15-12)和(15-14)中的取代基取代的吡啶基：

(15-1)卤素；

(15-2)氰基；

(15-3)任选地被一个或多个选自低级烷酰基和低级烷基磺酰基
中的取代基取代的氨基；

(15-4)任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的低
级烷基，所述基团为卤素、低级烷氧基、低级烷酰基氧基、低级环烷基
氨基、低级烷基氨基、低级烷酰基氨基、羟基和任选地被一个或多个羟
基取代的吡咯烷基；

(15-5)氧代；

(15a-7)低级烷氧基；

(15-9)低级烷酰基；

(15-11)苯氧基；

(15-12)吡唑基；和

(15-14)N-氧化物；

(16a)任选地被一个或多个低级烷基取代的嘧啶基；

(17)哒嗪基；

(18)任选地被一个或多个苯基低级烷氧基取代的吡嗪基；

(23a)任选地被一个或多个低级烷基取代的吲哚基；

(24a)咪唑并[1，2-a]吡啶基；

(24b)任选地被一个或多个低级烷基取代的咪唑并[1，5-a]吡啶基；

(26)任选地被一个或多个低级烷基取代的苯并咪唑基；

(29)任选地被一个或多个低级烷基取代的吲唑基；

(30a)任选地被一个或多个选自氧代和低级烷基中的取代基取代的
呋喃并[2，3-c]吡啶基；

(30b)任选地被一个或多个选自氧代和低级烷基中的取代基取代的
6，7-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶基；

(31a)任选地被一个或多个选自氧代和低级烷基中的取代基取代的
呋喃并[3，2-c]吡啶基；

(31b)任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的4，5-二
氢呋喃并[3，2-c]吡啶基，所述基团为氧代和任选地被卤素或低级烷氧基
取代的低级烷基；

(32a)任选地被一个或多个选自氧代和低级烷基中的取代基取代的
噻吩并[2，3-c]吡啶基；

(32b)任选地被一个或多个选自氧代和低级烷基中的取代基取代的
6，7-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶基；

(33a)任选地被一个或多个选自氧代和低级烷基中的取代基取代的
噻吩并[3，2-c]吡啶基；

(33b)任选地被一个或多个选自氧代和低级烷基中的取代基取代的
4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶基；

(35a)苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基；

(40a)任选地被一个或多个氧代取代的异喹啉基；

(40b)任选地被一个或多个选自氧代和低级烷基中的取代基取代的
1，2-二氢异喹啉基；

(42a)任选地被一个或多个氧代取代的喹啉基；

(43a)任选地被一个或多个选自芳烷基(例如苯基低级烷基等)、
吡啶基低级烷基和氧代中的取代基取代的1，2，3，4-四氢喹啉基；

(44)任选地被一个或多个氧代取代的1，2-二氢喹啉基；和

(53)任选地被一个或多个选自低级烷基和氧代中的取代基取代的
2，3-二氢苯并[d]咪唑基。

项目7.如项目6所述的二氮杂化合物或其盐，其中，

R⁶和R⁷各自独立地是能够任意地被选自氧代、低级烷基、低级烷
氧基低级烷基和低级烷基磺酰基氨基中的取代基取代的下述基团：苯
基、吡啶基、吡唑基、吲哚基、4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶基、和1，2-
二氢异喹啉基。

项目8.如项目7所述的二氮杂化合物或其盐，其选自下述化合
物：

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(3-{N-[2-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2-c]吡
啶-5-基)乙基]-N-(吡啶-4-基甲基)氨基}丙基)-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮
杂-2，4-二酮，

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(2-{N-[2-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2-c]吡
啶-5-基)乙基]-N-(吡啶-4-基甲基)氨基}乙基)-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮
杂-2，4-二酮，

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(2-{N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(4-氧代
-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-基)乙基]氨基}乙基)-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮
杂-2，4-二酮，

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{2-[N-[2-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2-c]吡
啶-5-基)乙基]-N-(4-甲基吡啶-3-基甲基)氨基]乙基}-1，5-二氢苯并[b][1，4]
二氮杂-2，4-二酮，

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-({N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(1-氧代
-1H-异喹啉-2-基)乙基]氨基}甲基)-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二
酮，

N-(1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二
氮杂-7-基甲基)-4-甲基-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯甲酰胺，

N-(1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二
氮杂-7-基甲基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯磺酰胺，

7-{[N-苄基-N-(2-吡啶-3-基乙基)氨基]甲基}-1-乙基-3，3，5-三甲基
-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮，

N-(2-{[(1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并
[b][1，4]二氮杂-7-基甲基)(2-吡啶-3-基乙基)氨基]甲基}苯基)甲磺酰
胺，

7-{[N-[2-(2，7-二甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-基)乙
基]-N-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)氨基]甲基}-1-乙基-3，3，5-三甲基
-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮，

1-乙基-7-({N-(2-甲氧基甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-氧代
-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-基)乙基]氨基}甲基)-3，3，5-三甲基-1，5-二氢苯
并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮，

1-乙基-7-({N-(2-甲氧基甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(7-甲基-4-氧代
-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-基)乙基]氨基}甲基)-3，3，5-三甲基-1，5-二氢苯
并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮，

N-(1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二
氮杂-7-基甲基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)乙酰胺。

项目9.如项目8所述的二氮杂化合物，其选自下述化合物：

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(3-{N-[2-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2-c]吡
啶-5-基)乙基]-N-(吡啶-4-基甲基)氨基}丙基)-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮
杂-2，4-二酮二盐酸盐，

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(2-{N-[2-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2-c]吡
啶-5-基)乙基]-N-(吡啶-4-基甲基)氨基}乙基)-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮
杂-2，4-二酮二盐酸盐，

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(2-{N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(4-氧代
-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-基)乙基]氨基}乙基)-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮
杂-2，4-二酮二盐酸盐，

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{2-[N-[2-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2-c]吡
啶-5-基)乙基]-N-(4-甲基吡啶-3-基甲基)氨基]乙基}-1，5-二氢苯并[b][1，4]
二氮杂-2，4-二酮二盐酸盐，

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-({N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(1-氧代
-1H-异喹啉-2-基)乙基]氨基}甲基)-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二
酮二盐酸盐，

N-(1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二
氮杂-7-基甲基)-4-甲基-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯甲酰胺盐酸盐，

N-(1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二
氮杂-7-基甲基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯磺酰胺，

7-{[N-苄基-N-(2-吡啶-3-基乙基)氨基]甲基}-1-乙基-3，3，5-三甲基
-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮盐酸盐，

N-(2-{[(1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并
[b][1，4]二氮杂-7-基甲基)(2-吡啶-3-基乙基)氨基]甲基}苯基)甲磺酰胺
二盐酸盐，

7-{[N-[2-(2，7-二甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-基)乙
基]-N-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)氨基]甲基}-1-乙基-3，3，5-三甲基
-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮，

1-乙基-7-({N-(2-甲氧基甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-氧代
-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-基)乙基]氨基}甲基)-3，3，5-三甲基-1，5-二氢苯
并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮，

1-乙基-7-({N-(2-甲氧基甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(7-甲基-4-氧代
-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-基)乙基]氨基}甲基)-3，3，5-三甲基-1，5-二氢苯
并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮，和

N-(1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二
氮杂-7-基甲基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)乙酰胺
盐酸盐。

项目10.如项目1所述的二氮杂化合物或其盐，其中，Y¹和Y²
各自是-CH＝。

项目11.一种药物组合物，包含根据项目1所述的二氮杂化合物
或其盐和药学上可接受的载体。

项目12.如项目11所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗心率
不齐。

项目13.如项目1所述的二氮杂化合物或其盐，其用于药物组合
物中。

项目14.项目1所述的二氮杂化合物或其盐作为药物组合物的应
用。

项目15.项目1所述的二氮杂化合物或其盐在制备药物组合物中
的应用。

项目16.一种预防和/或治疗心率不齐的方法，所述方法包括给患
者施用项目1所述的二氮杂化合物或其盐。

下文描述了本说明书中由R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、A¹、X_A、
X_B、Y¹和Y²表示的基团或R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、A¹、X_A、
X_B、Y¹和Y²的取代基。

术语“一个或多个”可优选是1至6个，更优选1至3个。

“低级烷基”的实例包括具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基，
例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、
正戊基、新戊基、正己基、异己基、和3-甲基戊基。

“亚烷基”的实例包括具有1至12个碳原子的直链或支链的亚烷基，
例如下述“低级亚烷基”、七亚甲基、八亚甲基、十亚甲基、和十二亚甲
基。

“低级亚烷基”的实例包括具有1至6个碳原子的直链或支链的亚烷
基，例如亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、2-甲基-1，3-亚丙基、2，2-二甲基
-1，3-亚丙基、1-甲基-1，3-亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚甲基、二甲基亚
甲基、四亚甲基、五亚甲基、和六亚甲基。

“亚烯基”的实例包括具有2至12个碳原子的直链或支链的亚烷基，
例如下述“低级亚烯基”、亚庚烯基(heptenylene)、亚辛烯基(octenylene)、
亚癸烯基(decenylene)、和亚十二碳烯基(dodecenylene)。

“低级亚烯基”的实例包括具有2至6个碳原子的直链或支链的亚烷
基，例如亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、和亚己烯基。

“低级环烷基”的实例包括具有3至8个碳原子、优选3至7个碳原
子的直链或支链的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环
丙基甲基和环己基甲基。

“低级烷氧基”的实例包括具有1至6个碳原子的直链或支链的烷氧
基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、
叔丁氧基、仲丁氧基、正戊基氧基、新戊基氧基、正己基氧基、异己基
氧基、和3-甲基戊基氧基。

“卤素”的实例是氟、氯、溴、和碘。

“低级亚烷基二氧基”的实例包括具有1至4个碳原子的直链或支链
的亚烷基，例如亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、1，3-亚丙基二氧基、和
四亚甲基二氧基。

“低级烷酰基”的实例包括具有1至6个碳原子的直链或支链的烷酰
基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊丁酰基、叔
丁基羰基、和己酰基。

“低级烷氧基羰基”的实例包括(具有1至6个碳原子的直链或支链的
烷氧基)羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰
基、异丁氧基羰基、和叔丁氧基羰基。

“芳烷基”的实例包括被一个或多个芳基取代的低级烷基，例如苄基
和苯乙基。

“有机基团”的实例包括能够被任意取代的下述基团：低级烷基、低
级环烷基、芳基和杂环基。

“芳基”的实例包括单环或多环芳基，例如苯基、甲苯基、二甲苯基、
和萘基。

“芳酰基”的实例包括苯甲酰基和萘甲酰基。

“杂环基”的实例包括饱和或不饱和的单环或多环杂环基，所述杂环
基含有选自氧、硫和氮中的至少一种杂原子。优选的杂环基的实例包括
下述(a)至(n)：

(a)含有1至4个氮原子的不饱和3元至8元、优选5元或6元杂
单环基团，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、及其
N-氧化物、四氢吡啶基(例如1，2，3，6-四氢吡啶基)、嘧啶基、吡嗪基、
哒嗪基、三唑基(例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三
唑基等)、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基等)、二氢三嗪基(例
如4，5-二氢-1，2，4-三嗪基、2，5-二氢-1，2，4-三嗪基等)等；

(b)含有1至4个氮原子的饱和3元至8元、优选5元或7元杂单
环基团，例如氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡唑烷基、
哌嗪基、氮杂环庚基、1，4-二氮杂环庚基等；

(c)含有1至5个氮原子的饱和或不饱和的稠合7元至12元杂环基，
例如十氢喹啉基、吲哚基、二氢吲哚基(例如2，3-二氢吲哚基等)、异
吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、二氢苯并咪唑基(例如2，3-二氢-1H-
苯并[d]咪唑基等)、喹啉基、二氢喹啉基(例如1，4-二氢喹啉基、1，2-
二氢喹啉基等)、四氢喹啉基(1，2，3，4-四氢喹啉基等)、异喹啉基、二
氢异喹啉基(例如3，4-二氢-1H-异喹啉基、1，2-二氢异喹啉基等)、四
氢异喹啉基(例如1，2，3，4-四氢-1H-异喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基等)、
喹诺酮、二氢喹诺酮(例如3，4-二氢喹诺酮等)、吲唑基、苯并三唑基
(例如苯并[d][1，2，3]三唑基等)、四唑并吡啶基、四唑并哒嗪基(例如
四唑并[1，5-b]哒嗪基等)、二氢三唑并哒嗪基、咪唑并吡啶基(例如咪
唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基等)、二
氮杂萘基、噌啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡唑并吡啶基(例如吡唑并
[2，3-a]吡啶基等)、四氢吡啶并吲哚基(例如2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]
吲哚基等)、氮杂双环辛基(例如(1R，5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛基)等；

(d)含有1至2个氧原子的饱和或不饱和的3元至8元、优选5元
或6元杂单环基团，例如呋喃基、四氢吡喃基(例如四氢-2H-吡喃基等)、
四氢呋喃基等；

(e)含有1至3个氧原子的不饱和稠合7元至12元杂环基，例如苯
并呋喃基、二氢苯并呋喃基(例如2，3-二氢苯并[b]呋喃基等)、苯并二
氢吡喃基、苯并二氧杂环己基(例如1，4-苯并二氧杂环己基等)、苯并
间二氧杂环戊烯基(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基等)等；

(f)含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和3元至8元、
优选5元或6元杂单环基团，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(例如
1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)等；

(g)含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的饱和3元至8元、优
选5元或6元杂单环基团，例如吗啉基等；

(h)含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和稠合7元至12
元杂环基，例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并异噁唑基、二氢苯并
噁嗪基(例如2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪基等)、呋喃并吡啶基(例如呋喃
并[2，3-c]吡啶基、6，7-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-c]吡啶基、
4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、6，7-二氢呋喃并
[2，3-b]吡啶基等)、呋喃并吡咯基(例如呋喃并[3，2-b]吡咯基等)等；

(i)含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和3元至8元、
优选5元或6元杂单环基团，例如噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基(例如
1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基等)、
异噻唑基等；

(j)含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和3元至8元、优
选5元或6元杂单环基团，例如噻唑烷基等；

(k)含有硫原子的不饱和3元至8元、优选5元或6元杂单环基团，
例如噻吩基等；

(1)含有1至3个硫原子的不饱和稠合7元至12元杂环基，例如苯
并噻吩基(例如苯并[b]噻吩基等)；

(m)含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和稠合7元至12
元杂环基，例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基、噻吩并吡啶基(例如噻吩
并[2，3-c]吡啶基、6，7-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶基、噻吩并[3，2-c]吡啶基、
4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、6，7-二氢噻吩并
[2，3-b]吡啶基、4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶基等)、咪唑并噻唑基(例
如咪唑并[2，1-b]噻唑基等)、二氢咪唑并噻唑基(例如2，3-二氢咪唑并
[2，1-b]噻唑基等)、噻吩并吡嗪基(例如噻吩并[2，3-b]吡嗪基等)等；
和

(n)含有1至2个氮原子的饱和或不饱和的7元至12元杂环螺环基
团，例如氮杂螺十一烷基(例如3-氮杂螺[5.5]十一烷基)等；等；

其中所述杂环基可被一个或多个适合的取代基取代。

更优选的杂环基的实例包括可以被任意取代的下述基团：哌啶基、
哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁
唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、三唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、
哒嗪基、吡嗪基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、2，3-二氢
咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并噻唑基、吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪
唑并[1，5-a]吡啶基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、2，3-二氢苯并咪唑基、
2，3-二氢苯并[b]呋喃基、苯并呋喃基、吲唑基、呋喃并[2，3-c]吡啶基、
6，7-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-c]吡啶基、4，5-二氢呋喃并
[3，2-c]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、6，7-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶基、噻
吩并[2，3-c]吡啶基、6，7-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶基、噻吩并[3，2-c]吡啶基、
4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、6，7-二氢噻吩并
[2，3-b]吡啶基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并异噁唑基、吡唑并[2，3-a]
吡啶基、中氮茚基、2，3-二氢吲哚基、异喹啉基、1，2-二氢异喹啉基、1，2，3，4-
四氢-1H-异喹啉基、喹诺酮(carbostyril)、3，4-二氢喹诺酮、喹啉基、1，4-
二氢喹啉基、1，2-二氢喹啉基、3，4-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、吡
啶并[3，4-d]咪唑基、吡啶并[2，3-d]咪唑基、苯并二氢吡喃基、5，6，7，8-四
氢异喹啉基、3，4-二氢-1H-异喹啉基、3，4-二氢异喹啉基、二氮杂萘基、
1，4-苯并二氧杂环己基、噌啉基、喹喔啉基、2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪基、
氮杂环丁基、1，2，4-噁二唑基和氮杂环庚基。

由R⁶和R⁷表示的“任选地被取代的芳基”的取代基独立地是一个或
多个选自下述的取代基：

(a1)氰基；

(a2)羟基；

(a3)卤素；

(a4)任选地被一个或多个选自卤素、羟基、低级烷氧基、咪唑基、
2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉基和吗啉基中的取代基取代的低级烷基；

(a5)任选地被一个或多个选自氨基和低级烷基氨基中的取代基取
代的低级烷氧基；

(a6)吡啶基；

(a7)噻吩基；

(a8)任选地被一个或多个低级烷基取代的哌嗪基；

(a9)苯基；

(a10)任选地被一个或多个低级烷基取代的吡唑基；

(a11)任选地被一个或多个低级烷基取代的嘧啶基；

(a12)任选地被一个或多个低级烷基取代的哌啶基；

(a13)呋喃基；

(a14)羧基；

(a15)低级烷氧基羰基；

(a16)任选地被一个或多个选自低级烷酰基和低级烷基磺酰基中
的取代基取代的氨基；

(a17)低级烷硫基；

(a18)三唑基；

(a19)咪唑基；

(a20)任选地被一个或多个氧代取代的吡咯烷基；

(a21)低级烷基磺酰基；

(a22)任选地被一个或多个卤素取代的低级亚烷基二氧基；

(a23)硝基；

(a24)噁唑基；

(a25)任选地被一个或多个低级烷基取代的噻唑基；

(a26)低级烷酰基；

(a27)磺基；和

(a28)吗啉基。

由R⁶和R⁷表示的“任选地被取代的杂环基”的取代基独立地是一
个或多个选自下述的取代基：

(h1)氧代；

(h2)任选地被一个或多个选自下述(h2-1)至(h2-10)的取代基取代
的低级烷基：

(h2-1)卤素；

(h2-2)羟基；

(h2-3)任选地被一个或多个选自低级烷基、低级环烷基和低级烷酰
基中的取代基取代的氨基；

(h2-4)吡啶基；

(h2-5)低级烷酰基氧基；

(h2-6)低级烷氧基；

(h2-7)芳基氧基；

(h2-8)嘧啶基；

(h2-9)任选地被一个或多个羟基取代的吡咯烷基；和

(h2-10)任选地被一个或多个低级烷基取代的咪唑基；

(h3)低级环烷基；

(h4)任选地被一个或多个选自吡啶基和芳基中的取代基取代的低
级烷氧基；

(h5)任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的芳基，所
述基团为任选地被一个或多个卤素取代的低级烷基；低级烷氧基；低级
烷酰基；羟基；卤素；羧基；低级烷氧基羰基；氨基；低级烷基氨基、
芳基和氰基；

(h6)任选地被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基、
羟基、卤素、羧基、低级烷氧基羰基、氨基、低级烷基氨基、氰基和氧
代中的取代基取代的芳烷基；

(h7)任选地被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基、
羟基、卤素、羧基、低级烷氧基羰基、氨基、低级烷基氨基、氰基和氧
代中的取代基取代的杂环基；

(h8)羟基；

(h9)卤素；

(h10)羧基；

(h11)低级烷酰基；

(h12)低级烷氧基羰基；

(h13)低级亚烷基二氧基；

(h14)氰基；

(h15)硝基；

(h16)磺基；

(h17)任选地被一个或多个选自低级烷基、芳基、芳酰基、低级烷
基磺酰基和低级烷酰基中的取代基取代的氨基；

(h18)低级烷硫基；

(h19)低级烷基磺酰基；和

(h20)芳基氧基。

由R⁶和R⁷表示的优选的取代基各自独立地选自下述取代基(1)至
(54)：

(1)氢；

(2)低级烷基；

(3)任选地被一个或多个苯基低级烷氧基取代的低级环烷基；

(4)任选地被一个或多个选自下述(4-1)至(4-27)的取代基取代的苯
基：

(4-1)氰基；

(4-2)羟基；

(4-3)卤素；

(4-4)任选地被一个或多个选自卤素、羟基、低级烷氧基、咪唑
基、2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉基和吗啉基中的取代基取代的低级烷基；

(4-5)任选地被一个或多个选自氨基和低级烷基氨基中的取代基
取代的低级烷氧基；

(4-6)吡啶基；

(4-7)噻吩基；

(4-8)任选地被一个或多个低级烷基取代的哌嗪基；

(4-9)苯基；

(4-10)任选地被一个或多个低级烷基取代的吡唑基；

(4-11)任选地被一个或多个低级烷基取代的嘧啶基；

(4-12)任选地被一个或多个低级烷基取代的哌啶基；

(4-13)呋喃基；

(4-14)羧基；

(4-15)低级烷氧基羰基；

(4-16)任选地被一个或多个选自低级烷基、低级烷酰基和低级烷
基磺酰基中的取代基取代的氨基；

(4-17)低级烷硫基；

(4-18)三唑基；

(4-19)咪唑基；

(4-20)任选地被一个或多个氧代取代的吡咯烷基；

(4-21)低级烷基磺酰基；

(4-22)任选地被一个或多个卤素取代的低级亚烷基二氧基；

(4-23)硝基；

(4-24)噁唑基；

(4-25)任选地被一个或多个低级烷基取代的噻唑基；

(4-26)低级烷酰基；和

(4-27)吗啉基；

(5)萘基；

(6)任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的呋喃基，
所述基团为任选地被卤素取代的低级烷基；羧基；磺基；吡啶基氧基；
低级烷氧基羰基和苯基；

(7)任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的噻吩基，
所述基团为低级烷基、低级亚烷基二氧基、羧基、卤素、吡啶基、低级
烷氧基、低级烷氧基羰基、噁唑基和呋喃基；

(8)任选地被一个或多个选自苯基、低级烷基和卤素中的取代基取
代的咪唑基；

(9)任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的吡唑基，
所述基团为任选地被卤素或低级烷氧基取代的低级烷基；低级环烷基；
卤素；任选地被低级烷氧基取代的苯基；呋喃基和噻吩基；

(10)任选地被一个或多个选自低级烷基和苯基中的取代基取代的
噁唑基；

(11)任选地被一个或多个选自苯基、低级烷基、噻吩基和呋喃基中
的取代基取代的异噁唑基；

(12)任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的噻唑基，
所述基团为任选地被卤素或低级烷氧基取代的低级烷基；苯基；苯氧基
和低级烷酰基氨基；

(13)任选地被一个或多个选自低级烷基和低级烷氧基羰基中的取
代基取代的吡咯基；

(14)任选地被一个或多个低级烷基取代的三唑基；

(15)任选地被一个或多个选自下述(15-1)至(15-14)的取代基取代的
吡啶基：

(15-1)卤素；

(15-2)氰基；

(15-3)任选地被一个或多个选自低级烷酰基和低级烷基磺酰基
中的取代基取代的氨基；

(15-4)任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的低
级烷基，所述基团为卤素、低级烷氧基、低级烷酰基氧基、低级环烷基
氨基、低级烷基氨基、低级烷酰基氨基、羟基和任选地被一个或多个羟
基取代的吡咯烷基；

(15-5)氧代；

(15-6)羟基；

(15-7)任选地被一个或多个苯基取代的低级烷氧基；

(15-8)吡咯烷基；

(15-9)低级烷酰基；

(15-10)吗啉基；

(15-11)苯氧基；

(15-12)吡唑基；

(15-13)噻吩基；和

(15-14)N-氧化物；

(16)任选地被一个或多个选自低级烷基和苯基中的取代基取代的
嘧啶基；

(17)哒嗪基；

(18)任选地被一个或多个苯基低级烷氧基取代的吡嗪基；

(19)任选地被一个或多个卤素取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基；

(20)噻吩并[2，3-b]吡嗪基；

(21)任选地被一个或多个苯基取代的2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑
基；

(22)任选地被一个或多个低级烷基取代的苯并噻唑基；

(23)任选地被一个或多个选自低级烷基、低级烷酰基和卤素的取代
基取代的吲哚基；

(24)咪唑并[1，2-a]吡啶基或咪唑并[1，5-a]吡啶基，其各自任选地被
一个或多个低级烷基取代；

(25)任选地被一个或多个低级烷基取代的苯并噻吩基；

(26)任选地被一个或多个低级烷基取代的苯并咪唑基；

(27)2，3-二氢苯并[b]呋喃基；

(28)任选地被一个或多个卤素取代的苯并呋喃基；

(29)任选地被一个或多个低级烷基取代的吲唑基；

(30)呋喃并[2，3-c]吡啶基或6，7-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶基，其各自
任选地被一个或多个选自氧代和任选地被低级烷氧基取代的低级烷基
中的取代基取代；

(31)呋喃并[3，2-c]吡啶基或4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶基，其各自
任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代，所述基团为氧代；
任选地被卤素或低级烷氧基取代的低级烷基；卤素；呋喃基；吡啶基和
任选地被一个或多个选自氨基和低级烷氧基的取代基取代的苯基；

(32)噻吩并[2，3-c]吡啶基或6，7-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶基，其各自
任选地被一个或多个选自氧代基(oxo group)和低级烷基中的取代基取
代；

(33)噻吩并[3，2-c]吡啶基或4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶基，其各自
任选地被一个或多个选自氧代和低级烷基中的取代基取代；

(34)噻吩并[2，3-b]吡啶基；

(35)任选地被一个或多个卤素取代的苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基；

(36)苯并异噁唑基；

(37)吡唑并[2，3-a]吡啶基；

(38)中氮茚基；

(39)任选地被一个或多个选自氧代、低级烷基和低级烷酰基中的取
代基取代的2，3-二氢吲哚基；

(40)异喹啉基或1，2-二氢异喹啉基，其各自任选地被一个或多个选
自低级烷基、卤素和氧代的中取代基取代；

(41)任选地被一个或多个氧代取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基；

(42)任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的喹啉基，
所述基团为任选地被1或2个低级烷基取代的氨基；低级烷氧基；低级
烷基和氧代；

(43)任选地被一个或多个选自低级烷基、吡啶基低级烷基、芳烷基、
低级烷氧基和氧代中的取代基取代的1，2，3，4-四氢喹啉基；

(44)任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的1，2-二
氢喹啉基，所述基团为任选地被1或2个低级烷基取代的氨基；低级烷
氧基；低级烷基和氧代；

(45)任选地被一个或多个低级烷基取代的苯并二氢吡喃基；

(46)任选地被一个或多个氧代取代的5，6，7，8-四氢异喹啉基；

(47)任选地被一个或多个氧代取代的3，4-二氢异喹啉基；

(48)二氮杂萘基；

(49)1，4-苯并二氧杂环己基；

(50)噌啉基；

(51)喹喔啉基；

(52)任选地被一个或多个选自低级烷基和氧代中的取代基取代的
2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪基；

(53)任选地被一个或多个选自低级烷基和氧代中的取代基取代的
2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑基；和

(54)任选地被一个或多个芳基羰基(例如苯基羰基)取代的哌啶基。

由R⁶和R⁷表示的更优选的取代基的实例包括下述取代基(1)、(4a)、
(6a)、(7a)、(8a)、(9a)、(10a)、(11a)、(12a)、(15a)、(16a)、(17)、(18)、
(23a)、(24a)、(24b)、(26)、(29)、(30a)、(30b)、(31a)、(31b)、(32a)、(32b)、
(33a)、(33b)、(35a)、(40a)、(40b)、(42a)、(43a)、(44a)和(53)：

(1)氢；

(4a)任选地被一个或多个选自下述(4-1)、(4-2)、(4a-4)、(4a-5)、
(4-10)、(4a-16)、(4-18)、(4-19)、(4-23)、(4-26)、和(4-27)的取代基取代
的苯基：

(4-1)氰基；

(4-2)羟基；

(4a-4)任选地被一个或多个选自卤素、羟基、2-氧代-1，2，3，4-四
氢喹啉基、低级烷氧基、咪唑基和吗啉基中的取代基取代的低级烷基；

(4a-5)低级烷氧基；

(4-10)任选地被一个或多个低级烷基取代的吡唑基；

(4a-16)任选地被一个或多个低级烷基磺酰基取代的氨基；

(4-18)三唑基；

(4-19)咪唑基；

(4-23)硝基；

(4-26)低级烷酰基；和

(4-27)吗啉基；

(6a)任选地被一个或多个任选地被卤素取代的低级烷基取代的呋
喃基；

(7a)任选地被一个或多个低级烷基取代的噻吩基；

(8a)任选地被一个或多个低级烷基取代的咪唑基；

(9a)任选地被一个或多个任选地被低级烷氧基取代的低级烷基取
代的吡唑基；

(10a)任选地被一个或多个低级烷基取代的噁唑基；

(11a)任选地被一个或多个低级烷基取代的异噁唑基；

(12a)任选地被一个或多个任选地被卤素取代的低级烷基取代的噻
唑基；

(15a)任选地被一个或多个选自下述(15-1)至(15-5)、(15a-7)、(15-9)、
(15-11)、(15-12)和(15-14)的取代基取代的吡啶基：

(15-1)卤素；

(15-2)氰基；

(15-3)任选地被一个或多个选自低级烷酰基和低级烷基磺酰基
中的取代基取代的氨基；

(15-4)任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的低
级烷基，所述基团为卤素、低级烷氧基、低级烷酰基氧基、低级环烷基
氨基、低级烷基氨基、低级烷酰基氨基、羟基和任选地被一个或多个羟
基取代的吡咯烷基；

(15-5)氧代；

(15a-7)低级烷氧基；

(15-9)低级烷酰基；

(15-11)苯氧基；

(15-12)吡唑基；和

(15-14)N-氧化物；

(16a)任选地被一个或多个低级烷基取代的嘧啶基；

(17)哒嗪基；

(18)任选地被一个或多个苯基低级烷氧基取代的吡嗪基；

(23a)任选地被一个或多个低级烷基取代的吲哚基；

(24a)咪唑并[1，2-a]吡啶基；

(24b)任选地被一个或多个低级烷基取代的咪唑并[1，5-a]吡啶基；

(26)任选地被一个或多个低级烷基取代的苯并咪唑基；

(29)任选地被一个或多个低级烷基取代的吲唑基；

(30a)任选地被一个或多个选自氧代和低级烷基中的取代基取代的
呋喃并[2，3-c]吡啶基；

(30b)任选地被一个或多个选自氧代和低级烷基中的取代基取代的
6，7-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶基；

(31a)任选地被一个或多个选自氧代和低级烷基中的取代基取代的
呋喃并[3，2-c]吡啶基；

(31b)任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的4，5-二
氢呋喃并[3，2-c]吡啶基，所述基团为氧代和任选地被卤素或低级烷氧基
取代的低级烷基；

(32a)任选地被一个或多个选自氧代和低级烷基中的取代基取代的
噻吩并[2，3-c]吡啶基；

(32b)任选地被一个或多个选自氧代和低级烷基中的取代基取代的
6，7-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶基；

(33a)任选地被一个或多个选自氧代和低级烷基中的取代基取代的
噻吩并[3，2-c]吡啶基；

(33b)任选地被一个或多个选自氧代和低级烷基中的取代基取代的
4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶基；

(35a)苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基；

(40a)任选地被一个或多个氧代取代的异喹啉基；

(40b)任选地被一个或多个选自氧代和低级烷基中的取代基取代的
1，2-二氢异喹啉基；

(42a)任选地被一个或多个氧代取代的喹啉基；

(43a)任选地被一个或多个选自芳烷基(例如苯基低级烷基等)、
吡啶基低级烷基和氧代中的取代基取代的1，2，3，4-四氢喹啉基；

(44a)任选地被一个或多个氧代取代的1，2-二氢喹啉基；和

(53)任选地被一个或多个选自低级烷基和氧代中的取代基取代的
2，3-二氢苯并[d]咪唑基。

下文描述了式(1)的二氮杂化合物的优选实施方案。

R¹、R²、R³和R⁴各自独立地是氢、低级烷基、低级环烷基或低级
烷氧基低级烷基，优选是氢、C_1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异
丙基、正丁基、异丁基和仲丁基)、C_1-6环烷基(例如环丙基、环丙基
甲基、环戊基和环己基)、或C_1-6烷氧基C_1-6烷基(例如2-甲氧基乙基
和2-乙氧基乙基)。

Y¹和Y²二者均是-C＝。

A¹是低级亚烷基，优选是C_1-6亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、1，3-
亚丙基、或四亚甲基。X_A和X_B各自独立地是低级亚烷基，优选是C_1-6
亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、或四亚甲基；键；-CO-；
或-SO₂-。

R⁶和R⁷各自独立地是选自(1)、(4a)、(6a)、(7a)、(8a)、(9a)、(10a)、
(11a)、(12a)、(15a)、(16a)、(17)、(18)、(23a)、(24a)、(24b)、(26)、(29)、
(30b)、(31b)、(32b)、(33b)、(35a)、(40b)、(42a)、(43a)、(44a)和(53)的
基团：

X_A和X_B的实例包括键、低级亚烷基、低级亚烯基、-CO-、-SO₂-、
-低级亚烷基-SO₂-、-低级亚烷基-CO-、-低级亚烯基-CO-、-低级亚烷基
-CO-N(低级烷基)-低级亚烷基-、-N(低级烷基)-低级亚烷基-、-CO-N(低
级烷基)-低级亚烷基-、-O-低级亚烷基-、-N(苯基低级烷基)-低级亚烷基
-、-CO-低级亚烷基-CO-、-CO-NH-低级亚烷基-、-低级亚烷基-N(低级
烷基)-低级亚烷基-、-低级亚烷基-N(低级烷基)-低级亚烷基-O-、-低级亚
烷基-NH-低级亚烷基-、-低级亚烷基-SO₂-NH-低级亚烷基-、-N(低级烷
基)-CO-低级亚烷基-、-N(低级烷基)-低级亚烷基-CO-、-N(低级烷基)-低
级亚烷基-N(低级烷基)-低级亚烷基-、-N(苯基)-低级亚烷基-CO-、-N(苯
基)-低级亚烷基-CO-、-NH-CO-、-NH-CO-低级亚烷基-、-NH-低级亚烷
基-、-O-低级亚烷基-CO-N(低级烷基)-低级亚烷基-、-O-低级亚烷基-CO-、
-NH-低级亚烷基-CO-N(低级烷基)-低级亚烷基-、-S-低级亚烷基
-CO-N(低级烷基)-低级亚烷基-、-SO₂-N(低级烷基)-低级亚烷基-、
-SO₂-NH-低级亚烷基-、-低级亚烯基-CO-N(低级烷基)-低级亚烷基-，低级
亚烷基-N(苯基低级烷基)-低级亚烷基-、-N(苯基低级烷基)-低级亚烷基
-、-N(苯基)-低级亚烷基-CO-N(低级烷基)-低级亚烷基-、和-CO-低级亚
烷基-O-CO-低级亚烷基-O-。

X_A和X_B的优选实例包括键、低级亚烷基、低级亚烯基、-CO-、-SO₂-、
-低级亚烷基-SO₂-、-低级亚烷基-CO-、-低级亚烯基-CO-、-低级亚烷基
-CO-N(低级烷基)-低级亚烷基-、-N(低级烷基)-低级亚烷基-、-CO-N(低
级烷基)-低级亚烷基-、和-O-低级亚烷基-。

X_A中的2个键的任一个可键合至R¹或N，X_B中的2个键的任一个
可键合至R²或N。

R⁶和R⁷与相邻基团-X_A-N-X_B-连接在一起时形成的环是任选地具
有一个或多个取代基的含氮杂环基。所述含氮杂环基的实例包括上述杂
环基(a)至(c)、(f)至(j)、和(m)至(n)。任选地具有一个或多个取代基的含
氮杂环基的取代基的实例包括上述取代基(h1)至(h20)。

基于本说明书的实施例和参考实施例，本领域技术人员使用技术知
识可以容易地制备由式(1)表示的本发明的二氮杂化合物或其盐。例
如，可以根据示于下述反应式的过程制备所述二氮杂化合物或其盐。

反应式1

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、A¹、Y¹和Y²与上述定义相同，且X¹
是离去基团。

可以在常规惰性溶剂中或不使用任何溶剂，在存在或不存在碱性化
合物和/或催化剂的情况下，进行式(2)的化合物与式(3)的化合物的反应。

由X¹表示的离去基团的实例包括卤素原子(例如氯、溴、碘、和
类似原子)、低级烷磺酰基氧基(例如甲磺酰基氧基)、卤素取代的低
级烷磺酰基氧基(例如三氟甲磺酰基氧基)、亚芳基磺酰基氧基(例如
对甲苯磺酰基氧基、苯磺酰基氧基)等。

惰性溶剂的实例包括水；醚，例如二氧杂环己烷、四氢呋喃、二乙
醚、二甘醇二甲醚、和乙二醇二甲醚；芳香族烃，例如苯、甲苯、和二
甲苯；卤化烃，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、和四氯化碳；低级(C_1-6)
醇，例如甲醇、乙醇、和异丙醇；酮，例如丙酮和甲基乙基酮；极性溶
剂，例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺、
和乙腈；及它们的混合溶剂等。

多种已知碱性化合物可用作所述碱性化合物。此类碱性化合物的实
例包括无机碱，例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧
化铯、和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳
酸锂、碳酸氢锂、碳酸氢钠、和碳酸氢钾；碱金属，例如钠和钾；氨基
钠；氢化钠；和氢化钾；以及下述有机碱，例如碱金属醇盐，例如甲醇
钠、乙醇钠、甲醇钾、和乙醇钾；三乙胺；三丙胺；吡啶；喹啉；1，5-
二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)；1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
(DBU)；和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。可以单独使用或以2
种或更多种的组合使用这些碱性化合物。

催化剂的实例包括钯化合物，例如乙酸钯、双(三丁基锡)/双(二亚
苄基丙酮)钯、碘化铜/2，2′-二吡啶基、双(二亚苄基丙酮)钯、碘化铜/双(三
苯基膦)二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、R-三(二亚苄基丙酮)-二钯、
S-三(二亚苄基丙酮)二钯、醋酸钯(II)、[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二
氯化钯(II)、和四(三苯基膦)钯。

添加剂(配体等)可以与所述催化剂一起使用。所述添加剂的实例
包括化合物例如R-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-二萘基(R-BINAP)、S-2，2′-
双(二苯基膦基)-1，1′-二萘基(S-BINAP)、RAC-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-
二萘基(RAC-BINAP)、和2，2-双(二苯基咪唑啉亚基)，氧杂蒽化合物例
如4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽，和硼酸盐例如四氟硼酸三叔
丁基膦，及其混合物。

根据需要，可通过向反应体系中加入用作反应促进剂的碱金属碘化
物进行上述反应，所述碱金属碘化物例如碘化钾或碘化钠。

相对于每摩尔式(2)的化合物，式(3)的化合物通常以至少0.5摩尔、
优选约0.5至约10摩尔的量使用。

相对于每摩尔式(2)的化合物，碱性化合物的量通常为0.5摩尔至10
摩尔、优选0.5摩尔至6摩尔。

催化剂以典型的催化量适当地使用，相对于每摩尔化合物(2)优选为
0.0001摩尔至1摩尔、更优选为0.001摩尔至0.5摩尔。

上述反应通常在0℃至250℃、优选0℃至200℃的温度下进行，通
常在约1小时至约80小时内完成。

反应式2

其中，R¹、R²、R³、R⁴、Y¹和Y²与上述定义相同。

将式(4)的化合物转化成式(1a)的化合物的反应，可以在适合的溶剂
中，在存在催化氢化还原剂的情况下，通过式(4)的化合物的催化还原进
行。

所述溶剂并不受限，只要其不会不利地影响所述还原反应即可。此
类溶剂的实例包括羧酸，例如甲酸和乙酸；醚，例如二氧杂环己烷、四
氢呋喃、二乙醚、二甘醇二甲醚、和乙二醇二甲醚；以及低级(例如
C_1-6)醇，例如甲醇、乙醇、和异丙醇。

催化氢化还原剂的实例包括钯黑、钯碳、氧化铂、铂黑、和雷尼镍
(Raney nickel)。

基于式(4)的化合物，催化氢化还原剂的量通常为0.1wt％至40
wt％、优选1wt％至20wt％。

所述反应通常可在大气压力为约20atm、优选大气压力为10atm的
氢气氛中进行；或者在存在氢供体例如甲酸、甲酸铵、环己烯、或水合
肼的情况下进行。反应温度通常可为约-30℃至约100℃、优选约0℃至
约60℃。

反应式3

其中，R¹、R²、R³、R⁴、Y¹和Y²与上述相同；R⁸是低级烷基。

将式(5)的化合物转化成式(6)的化合物的反应，可以在常规惰性溶
剂中或不使用任何溶剂，在存在叠氮化物、碱性化合物和低级(C_1-6)
醇(R⁸OH)的情况下进行。

由R⁸表示的“低级烷基”的实例包括1至6个碳原子的直链或支链的
烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、和叔丁基，其中优选叔丁基。

惰性溶剂的实例包括醚，例如二氧杂环己烷、四氢呋喃、二乙醚、
二甘醇二甲醚、和乙二醇二甲醚；芳香族烃，例如苯、甲苯、和二甲苯；
卤化烃，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和四氯化碳；及其混合物。

叠氮化物的实例包括叠氮化钠、叠氮化锂和叠氮磷酸二苯酯
(DPPA)。

可用的碱性化合物的实例包括有机碱，例如三乙胺；三丙胺；二异
丙基乙胺；吡啶；喹啉；1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)；1，8-二氮
杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；和1，4-而氮杂双环[2.2.2]辛烷
(DABCO)。

反应温度并不受限，且通常在常规条件下进行所述反应。

反应中，由式(5)的羧酸化合物和叠氮化物生成羧酸叠氮化物，然后
所述羧酸叠氮化物进行Curtius重排反应以生成异氰酸酯。所述异氰酸
酯与低级(C_1-6)醇(R⁸OH)反应以生成式(6)的氨基甲酸酯化合物。

然后，可以在适合的溶剂中，在存在酸或碱性化合物的情况下，通
过溶剂分解作用进行将式(6)的化合物转化成式(1b)的化合物的反应。

可用的溶剂的实例包括水；低级(C_1-6)醇例如甲醇、乙醇、异丙
醇、和叔丁醇；酮，例如丙酮和甲基乙基酮；醚，例如二乙醚、二氧杂
环己烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、和二甘醇二甲醚；脂肪酸，例如乙
酸和甲酸；酯，例如乙酸甲酯和乙酸乙酯；卤化烃，例如氯仿、二氯甲
烷、二氯乙烷、和四氯化碳；二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基
磷酰三胺、及其混合物。

酸的实例包括无机酸，例如盐酸、硫酸、和氢溴酸；以及有机酸，
例如甲酸、乙酸、巯基乙酸、三氟乙酸、和磺酸例如对甲苯磺酸。可单
独使用或以2种或更多种的组合使用这些酸。

碱性化合物的实例包括碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、
和碳酸氢钾；以及金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、
和氢氧化锂。可单独使用或以2种或更多种的组合使用这些碱性化合
物。

相对于每摩尔式(6)的化合物，酸或碱性化合物的量通常为至少1
摩尔、优选约1摩尔至约10摩尔。

通常在约0℃至约200℃、优选约0℃至约150℃下有利地进行所述
溶剂分解作用反应(尤其是水解)，且通常在约10分钟至约80小时内
完成。

特别是当R⁸是叔丁基时，使用上述酸(特别是盐酸等)可以容易
地实现所述溶剂分解作用以生成式(1b)的化合物。

或者，式(5)的化合物可直接转化成式(1b)的化合物。可在常规惰性
溶剂中或不使用任何溶剂，在存在碱性化合物的情况下通过使化合物(5)
与叠氮化物反应，然后用水处理所述产物，而进行该反应。在此反应中，
由上述式(5)的羧酸化合物和叠氮化物生成异氰酸酯，然后水解异氰酸酯
以生成式(1b)的胺化合物。

反应式4

其中，R¹、R²、R³、R⁴、Y¹和Y²与上述相同；且A^1a是具有3或更
多个碳原子的低级亚烷基。

由A^1a表示的“具有3或更多个碳原子的低级亚烷基”的实例包括具
有3至6个碳原子的亚烷基，例如1，3-亚丙基、四亚甲基、五亚甲基、
和六亚甲基。

将式(7)的化合物转化成式(1c)的化合物的反应，可通过在适合的溶
剂中使化合物(7)与肼反应或通过水解来进行。此处，可以使用水合肼作
为肼。

用于使肼反应时使用的溶剂的实例包括水；卤化烃，例如氯仿、二
氯甲烷、和二氯乙烷；芳香族烃，例如苯、甲苯、和二甲苯；醚，例如
二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、和乙二醇二甲醚；酯，例如乙酸甲酯和
乙酸乙酯；非质子性极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、
和六甲基磷酰三胺；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、3-甲氧基-1-
丁醇、乙二醇乙醚、和乙二醇甲醚；乙腈；吡啶；及其混合物。

相对于每摩尔式(7)的化合物，肼的量通常为至少约1摩尔、优选约
1摩尔至约5摩尔。

通常在约0℃至约120℃、优选约0℃至约100℃下进行所述反应，
且通常在约0.5至约5小时内完成。

反应式5

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、X_A、A¹、Y¹和Y²与上文相同；
且R^7a是氢或低级烷基。

由R^7a表示的“低级烷基”的实例包括具有1至6个碳原子的直链或
支链的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔
丁基、仲丁基、正戊基、新戊基、正己基、异己基和3-甲基戊基。

式(1d)的化合物和式(8)的化合物之间的反应，例如在适合的溶剂中
或不使用任何溶剂，在存在还原剂的情况下进行。

可用的溶剂的实例包括水；低级(C_1-6)醇例如甲醇、乙醇、异丙
醇、丁醇、叔丁醇、和乙二醇；脂肪酸，例如甲酸、和乙酸；醚，例如
二乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、乙二醇二甲醚、和二甘醇二甲醚；
芳香族烃，例如苯、甲苯、和二甲苯；卤化烃，例如二氯甲烷、二氯乙
烷、氯仿、和四氯化碳；乙腈；及其混合物。

还原剂的实例包括脂肪族酸，例如甲酸；脂肪酸碱金属盐，例如甲
酸钠；氢化还原剂，例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化
钠、三甲氧基硼氢化钠、氢化铝锂、及其混合物，或脂肪酸或脂肪酸碱
金属盐与氢化还原剂的混合物；以及催化氢化还原剂。例如钯黑、钯碳、
氧化铂、铂黑、和雷尼镍。

当脂肪酸例如甲酸或脂肪酸碱金属盐例如甲酸钠用作还原剂时，适
合的反应温度通常是约室温至约200℃、优选约50℃至约150℃。通常
在约10分钟至约10小时内完成所述反应。优选地，相对于式(1d)的化
合物，大量使用所述脂肪酸或脂肪酸碱金属盐。

当使用氢化还原剂时，适合的反应温度通常是约-80℃至约100℃、
优选约-80℃至约70℃。通常在约30分钟至约60小时内完成所述反应。
相对于每摩尔式(1d)的化合物，所述氢化还原剂通常以约1摩尔至约20
摩尔、优选约1摩尔至约10摩尔的量使用。特别是当使用氢化铝锂作
为氢化还原剂时，优选使用醚或芳香族烃作为溶剂，所述醚例如二乙醚、
四氢呋喃、二氧杂环己烷、乙二醇二甲醚、或二甘醇二甲醚；所述芳香
族烃例如苯、甲苯、或二甲苯。可向反应体系中加入胺，例如三甲胺、
三乙胺、或N-乙基二异丙胺；或分子筛，例如分子筛3A(MS-3A)或分
子筛4A (MS-4A)。

当使用催化氢化还原剂时，通常在约-30℃至约100℃、优选约0℃
至约60℃下，在大气压力通常为约20atm、优选大气压力为约10atm
的氢气氛中，或在存在氢供体例如甲酸、甲酸铵、环己烯、或水合肼的
情况下进行所述反应。通常在约1小时至约12小时内完成所述反应。
基于式(1d)的化合物，通常以约0.1wt％至约40wt％、优选约1wt％至
约20wt％的量使用所述催化氢化还原剂。

在式(1d)的化合物和式(8)的化合物的反应中，式(8)的化合物通常以
相对于每摩尔式(1d)的化合物为至少1摩尔、优选摩尔1至5摩尔的量
使用。

式(8)的化合物还可以是水合物，其中水分子连接至羰基。

反应式6

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、X_A、X_B、A¹、X¹、Y¹和Y²与上
文相同。

式(1d)的化合物与式(9)的化合物的反应，可以在和用于上述反应式
1中所示的式(2)化合物与式(3)化合物反应的那些相同的反应条件下进
行。

或者，可通过已知的“乌尔曼缩合反应”等进行式(1d)的化合物与式
(9)的化合物的反应。尤其是当X_B是键且R⁷是任选地被取代的芳基或杂
环(尤其是不饱和的杂环)基团时，可以优选采用所述反应。例如，可
以在溶剂(例如甲苯、四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-
甲基吡咯烷酮(NMP)和二甲基亚砜(DMSO))中，在存在铜化合物(例
如氧化铜、卤化铜例如碘化铜)、碱性化合物(例如叔丁醇钠、K3PO4
和Cs2CO3)、且如需要的膦(例如三苯基膦、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲
基氧杂蒽(xantphos)、三叔丁基膦、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-二萘基
(BINAP)、四氟硼酸盐、N，N′-二甲基乙二胺、和L-脯氨酸)的情况下，
进行所述反应。

反应温度并不受限，且通常在环境温度下、在暖化或加热情况下进
行所述反应。

反应式7

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、Y¹和Y²与上文相同。

式(10)的化合物与式(3)的化合物的反应，可以在和用于上述反应式
5中所示的式(1d)化合物与式(8)化合物反应的那些相同的反应条件下进
行。

反应式8

其中，R²、R³、R⁴、R⁵、A¹、X¹、Y¹和Y²与上文相同；且R^1a是低
级烷基。

由R^1a表示的“低级烷基”的实例包括具有1至6个碳原子的直链或
支链的烷基。例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、和
仲丁基。

进行式(1g)的化合物与式(11)的化合物的反应，可以在和用于上述
反应式1中所示的式(2)化合物与式(3)化合物反应的那些相同的反应条
件下。

在此反应中，当式(1g)的化合物中的R⁴是氢时，可获得这样的化合
物：其中苯并二氮杂骨架的1-和5-位同时被基团R^1a替代。

反应式9

其中，R^1a、R⁴、R⁵、A¹、X¹、Y¹和Y²与上文相同。

式(1i)的化合物与式(11)的化合物的反应，可以在和用于上述反应式
1中所示的式(2)化合物与式(3)化合物反应的那些相同的反应条件下进
行。

在此反应中，当式(1i)的化合物中的R4是氢时，可获得这样的化合
物：其中苯并二氮杂骨架的1-、3-、和5-位同时被基团R^1a替代。

反应式10

其中，R¹、R⁴、R⁵、A¹、X¹、Y¹和Y²与上文相同；且R^2a是低级
烷基。

由R^2a表示的“低级烷基”的实例包括具有1至6个碳原子的直链或
支链的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、和
仲丁基。

式(1k)的化合物与式(11)的化合物的反应，可以在和用于上述反应
式1中所示的式(2)化合物与式(3)化合物反应的那些相同的反应条件下
进行。

在此反应中，当式(1k)的化合物中的R¹和/或R⁴是氢时，可获得这
样的化合物：其中苯并二氮杂骨架的1-、3-、和5-位同时被基团R^2a
替代。

反应式11

其中，R²、R³、R⁴、R^1a、X¹、Y¹和Y²与上文相同；R⁹是低级烷
氧基；且R¹⁰是低级烷氧基羰基。

由R⁹表示的“低级烷氧基”的实例包括具有1至6个碳原子的直链或
支链的烷氧基，例如甲氧基、和乙氧基。由R¹⁰表示的“低级烷氧基羰基”
的实例包括(C_1-6烷氧基)羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基。

在式(13)的化合物与式(14)的化合物的反应中，式(13)的化合物通过
常规酰胺键形成反应与式(14)的羧酸化合物反应。可在此酰胺形成反应
中容易地采用已知的酰胺键形成反应的条件。例如，可以采用下述反应
方法：(i)混合酸酐法，其中羧酸(14)与卤代羧酸烷基酯反应以形成混合
酸酐，然后所述混合酸酐与胺(13)反应；(ii)活性酯法，其中羧酸(14)
转化成活性酯，例如苯酯、对硝基苯酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、或1-
羟基苯并三唑酯，或与苯并噁唑啉-2-硫酮转化成活性酰胺，然后，所述
活性酯或酰胺与胺(13)反应；(iii)碳二亚胺法，其中在存在活化剂的情
况下，羧酸(14)与胺(13)进行缩合反应，所述活化剂例如二环己基碳二
亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(WSC)、或羰基二咪唑；
和(iv)其它方法，例如其中使用脱水剂(例如乙酸酐)将羧酸(14)转化
成羧酸酐、然后羧酸酐与胺(13)反应的方法，其中在高压和高温下使羧
酸(14)与低级(C_1-6)醇的酯与胺(13)反应的方法，以及其中羧酸(14)的
酸性卤化物即羧酸卤化物与胺(13)反应的方法。

通常，在溶剂中，在存在或不存在碱性化合物的情况下进行所述混
合酸酐法(i)。用于常规混合酸酐法的任何溶剂是可用的。可用的溶剂的
具体实例包括卤化烃，例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、和四氯化碳；
芳香族烃，例如苯、甲苯、和二甲苯；醚，例如二乙醚、二异丙醚、四
氢呋喃、和乙二醇二甲醚；酯，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、和乙酸异丙
酯；非质子性极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、和六
甲基磷酰三胺；及其混合物。

可用的碱性化合物的实例包括有机碱，例如三乙胺、三甲胺、吡啶、
二甲基苯胺、N-乙基二异丙胺、二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉、1，5-二
氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)
和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)；无机碱，例如碳酸盐，例如碳
酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、和碳酸氢钾；金属氢氧化物，例如氢氧化钠、
氢氧化钾、和氢氧化钙；氢化钾；氢化钠；钾；钠；氨基钠；和金属醇
化物，例如甲醇钠和乙醇钠。

可用于混合酸酐法的卤代羧酸烷基酯的实例包括氯甲酸甲酯、溴甲
酸甲酯、氯甲酸乙酯、溴甲酸乙酯、和氯甲酸异丁酯。在此方法中，优
选以等摩尔量使用羧酸(14)、卤代羧酸烷基酯、和胺(13)，但是卤代羧
酸烷基酯和羧酸(14)各自可以以相对于每摩尔胺(13)为约1摩尔至约1.5
摩尔的量进行使用。

通常在约-20℃至约150℃、优选约10℃至约50℃下进行所述反应
通常约5分钟至约30小时、优选约5分钟至约25小时。

可以在适合的溶剂中，在存在或不存在碱性化合物的情况下进行其
中在存在活化剂的情况下进行缩合反应的方法(iii)。可用于此方法中的
溶剂和碱性化合物，包括下文所述的那些可用于其中羧酸卤化物与胺
(13)反应的方法(上述其它方法(iv)中的一者)的溶剂和碱性化合物。活
化剂的适合的量通常是相对于每摩尔化合物(13)为至少1摩尔、优选1
至5摩尔。当WSC用作活化剂时，向反应体系中加入1-羟基苯并三唑
使得有利地进行所述反应。通常在约-20℃至约180℃、优选约0℃至约
150℃下进行所述反应，且通常在约5分钟至约90小时内完成。

当采用其中羧酸卤化物与胺(13)反应的方法(上述其它方法(iv)中的
一者)时，在适合的溶剂中，在存在碱性化合物的情况下进行所述反应。
可用的碱性化合物的实例包括多种已知的碱性化合物，例如用于上述萧
顿-包曼反应(Schotten-Baumann reaction)中的那些。除了可用于混合
酸酐法中的那些，可用的溶剂还包括醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丙
醇、丁醇、3-甲氧基-1-丁醇、乙二醇乙醚、和乙二醇甲醚；乙腈；吡啶；
丙酮；和水。羧酸卤化物与胺(13)的比率并不受限，且可以在宽范围中
适当地进行选择。通常适合的是，相对于每摩尔的胺(13)，使用例如至
少约1摩尔、优选约1摩尔至约5摩尔的羧酸卤化物。通常在约-20℃
至约180℃、优选约0℃至约150℃下进行所述反应，且通常在约5分钟
至约30小时内完成。

如反应式11所示的酰胺键形成反应，还可以在存在用作缩合剂的
磷化合物的情况下通过使羧酸(14)与胺(13)反应来进行，所述磷化合物
例如三苯基膦、二苯基次膦酰氯、苯基-N-苯基磷酰胺氯化物、氯磷酸
二乙酯、氰基磷酸二乙酯、叠氮磷酸二苯酯、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次
磷酰氯等。

所述反应在存在溶剂和碱性化合物的情况下，通常在约-20℃至约
150℃、优选约0℃至约100℃下进行，且通常在约5分钟至约30小时
内完成，所述溶剂和碱性化合物能够用于羧酸卤化物与胺(13)反应的方
法中。适合的是，缩合剂和羧酸各自以相对于每摩尔胺(13)为至少约1
摩尔、优选约1至约2摩尔的量进行使用。

例如可以通过下述方式进行将式(15)的化合物转化成式(16)的化合
物的反应：[1]在适合的溶剂中，使用催化氢化还原剂还原式(15)的化合
物，或[2]在适合的惰性溶剂中，使用还原剂还原式(15)的化合物，所述
还原剂例如酸与金属或金属盐的混合物、金属或金属盐与碱金属氢氧化
物、硫化物、或铵盐的混合物。

当为使用催化氢化还原剂的方法[1]时，可用的溶剂的实例是水；乙
酸；醇，例如甲醇、乙醇和异丙醇；烃，例如正己烷和环己烷；醚，例
如二氧杂环己烷、四氢呋喃、二乙醚和二甘醇二甲醚；酯，例如乙酸乙
酯和乙酸甲酯；非质子性极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺；及其混
合物。可用的催化氢化还原剂的实例包括钯、钯黑、钯碳、铂碳、铂、
铂黑、氧化铂、亚铬酸铜、和雷尼镍。所述还原剂通常以约0.02倍至约
等于式(15)的化合物的重量的量使用。反应温度通常是约-20℃至约150
℃、优选约0℃至约100℃下。氢压通常是约1atm至10atm。通常在约
0.5小时至约100小时内完成所述反应。可以向所述反应加入酸，例如
盐酸。

当使用上述方法[2]时，铁、锌、锡、或氯化锡(II)与无机酸例如盐
酸或硫酸的混合物；或铁、硫酸亚铁(II)、锌、或锡与碱金属氢氧化物
例如氢氧化钠、硫化物例如硫化铵、氨水溶液、或铵盐例如氯化铵的混
合物，可以用作还原剂。惰性溶剂的实例是水；乙酸；醇，例如甲醇和
乙醇；醚，例如二氧杂环己烷；及其混合物。可以根据要使用的还原剂
适当地选择还原反应的条件。例如，当氯化锡(II)和盐酸的混合物用作
还原剂，在约0℃至约150℃下有利地进行所述反应约0.5小时至约10
小时。还原剂以相对于每摩尔式(15)的化合物为至少1摩尔、优选约1
摩尔至5摩尔的量进行使用。

将式(16)的化合物转化成式(17)的化合物的反应，在和用于式(13)
化合物与式(14)化合物反应的那些相同的反应条件下进行。

式(17)的化合物与式(11)的化合物的反应，在和用于上述反应式8
中所示的式(1g)化合物与式(11)化合物反应的那些相同的反应条件下进
行。

反应式12

其中，R¹、R^2a、R⁴、R⁹、X¹、Y¹和Y²与上文相同。

式(19)的化合物与式(12)的化合物的反应，可以在和用于上述反应
式1中所示的式(2)化合物与式(3)化合物反应的那些相同的反应条件下
进行。

当在式(19)的化合物与式(12)的化合物的反应中R¹和/或R⁴是氢时，
所述氢原子可替代为R^2a。

还可以根据示于下述反应式13的过程生成式(18)的化合物。

反应式13

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁹、Y¹和Y²与上文相同。

式(20)的化合物与式(21)的化合物的反应，可以在和用于上述反应
式1中所示的式(13)化合物与式(14)化合物反应的那些相同的反应条件
下进行。

反应式14

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁹、Y¹和Y²与上文相同；且Tf是三氟甲
磺酰基(CF₃SO₂-)。

将式(18)的化合物转化成式(22)的化合物的反应，可以在适合的溶
剂中，在存在酸的情况下进行。

溶剂的实例包括水；低级(C_1-6)醇，例如甲醇、乙醇、和异丙醇；
醚，例如二氧杂环己烷、四氢呋喃、和二乙醚；卤化烃，例如二氯甲烷、
氯仿、和四氯化碳；极性溶剂，例如乙腈；及其混合物。酸的实例包括
无机酸，例如盐酸、硫酸、和氢溴酸；脂肪酸，例如甲酸和乙酸；磺酸，
例如对甲苯磺酸；路易斯酸，例如氟化硼、氯化铝、和三溴化硼；碘化
物，例如碘化钠和碘化钾；和这些碘化物和路易斯酸的混合物。

通常在约0℃至约200℃、优选约0℃至约150℃下进行所述反应，
且通常在约0.5小时至约25小时内完成。酸的量通常是相对于每摩尔式
(18)的化合物为约1至约10摩尔、优选约1至约2摩尔。

通过在适合的溶剂中、在存在或不存在碱性化合物的情况下，使式
(22)的化合物与三氟甲磺酸酐反应，进行将式(22)的化合物转化成至式
(23)的化合物的反应。

溶剂的实例包括醚，例如二氧杂环己烷、四氢呋喃、和二乙醚；卤
化烃，例如二氯甲烷、氯仿、和四氯化碳；极性溶剂，例如乙腈；及其
混合物。碱性化合物的实例包括有机碱，例如三乙胺、三甲胺、吡啶、
二甲基苯胺、N-乙基二异丙胺、二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉、1，5-二
氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、
和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。

反应温度并不受限，且通常在常规条件下进行所述反应。

反应式15

其中，R¹、R²、R³、R⁴、Tf、Y¹和Y²与上文相同；M是金属，例
如Na、K、Ag、Zu、Cu等；X是正数。

可以通过在适合的溶剂中，在存在催化剂的情况下，使式(23)的化
合物与氰基金属反应，进行将式(23)的化合物转化成式(4)的化合物的反
应。

金属氰化物(M(CN)_x)的实例包括氰化钠、氰化钾、氰化银、氰化锌、
和氰化亚铜。

可用于此反应中的溶剂的实例包括水；芳香族烃，例如苯、甲苯、
和二甲苯；醚，例如二乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、2-甲氧基乙醇、
乙二醇二甲醚、和二甘醇二甲醚；卤化烃，例如二氯甲烷、二氯乙烷、
氯仿、和四氯化碳；低级(C_1-6)醇例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、
叔丁醇、和乙二醇；脂肪酸，例如乙酸；酯例如乙酸乙酯和乙酸甲酯；
酮，例如丙酮和甲基乙基酮；乙腈；吡啶；二甲基亚砜；N，N-二甲基甲
酰胺；六甲基磷酰三胺；及其混合物。

催化剂的实例包括钯化合物，例如四(三苯基膦)钯(0)；二氯双(三苯
基膦)钯(II)；和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。

根据需要，可以加入配体，例如1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁或锌粉，
从而促进所述反应。

所述催化剂通常可以以相对于每摩尔式(23)的化合物为0.01摩尔至
1摩尔、优选0.01摩尔至0.5摩尔的量使用。

所述金属氰化物通常可以以相对于每摩尔式(23)的化合物为至少1
摩尔、优选1摩尔至3摩尔的量使用。

所述反应通常在室温至200℃、优选约室温至约150℃下进行。通
常在约1小时至约1周内完成所述反应。

将式(4)的化合物转化成式(10)的化合物的反应，可以在适合的溶剂
中在存在还原剂的情况下进行。

溶剂的实例包括脂肪族酸，例如甲酸；醚，例如二氧杂环己烷、四
氢呋喃、二乙醚、和二甘醇二甲醚；芳香族烃，例如苯、甲苯、和二甲
苯；卤化烃，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、和四氯化碳；及其混合
物。

还原剂的实例包括烷基氢化铝，例如二异丁基氢化铝；和雷尼镍。
所述还原剂通常以至少等于式(4)的化合物的重量、优选等于至5倍式(4)
的化合物的重量的量使用。

所述反应通常在室温至200℃、优选约室温至约150℃下进行。通
常在约0.5至约20小时内完成所述反应。

反应式16

其中，R¹、R²、R³、R⁴、Tf、Y¹和Y²与上文相同；且R¹¹是低级烷
基。

由R¹¹表示的“低级烷基”的实例包括具有1至6个碳原子的直链或
支链的烷基。例如甲基、和乙基。

将式(23)的化合物和式(24)的化合物转化成式(25)的化合物的反应，
可以在适合的溶剂中在存在催化剂的情况下进行。

可用的溶剂的实例包括水；芳香族烃，例如苯、甲苯、和二甲苯；
醚，例如二乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、2-甲氧基乙醇、乙二醇二
甲醚、和二甘醇二甲醚；卤化烃，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、和
四氯化碳；低级(C_1-6)醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、
和乙二醇；脂肪酸，例如乙酸；酯，例如乙酸乙酯和乙酸甲酯；酮，例
如丙酮和甲基乙基酮；乙腈；吡啶；二甲基亚砜；N，N-二甲基甲酰胺；
六甲基磷酰三胺；及其混合物。

优选的催化剂是钯化合物，例如四(三苯基膦)钯(0)；二氯双(三苯基
膦)钯(II)；等。所述催化剂通常以相对于每摩尔式(23)的化合物为约0.01
至约1摩尔、优选约0.01至约0.5摩尔的量进行使用。

此外，如需要，可加入碱性化合物，例如三乙胺、吡啶。

反应温度并不受限，且通常在常规条件下进行所述反应。

将式(25)的化合物转化成式(26)的化合物的反应，可以通过在适合
的溶剂中在氢气氛下催化还原式(25)的化合物进行。

可以在氢解中广泛使用已知氢解法。此类氢解法的实例包括化学还
原和催化还原。

适合用于催化还原的催化剂包括铂催化剂，例如铂板、海绵铂、铂
黑、胶体铂、氧化铂、和铂丝；钯催化剂，例如海绵钯、钯黑、氧化钯、
钯碳、钯/硫酸钡、和钯/碳酸钡；镍催化剂，例如还原镍、氧化镍、和
雷尼镍；钴催化剂，例如还原钴和雷尼钴；和铁催化剂，例如还原铁。

用于催化还原的催化剂的量并不受限，且可为通常使用的量。

反应温度通常是0℃至120℃、优选室温至约100℃、且更优选室温
至80℃下。所述反应时间通常是30分钟至24小时、优选30分钟至10
小时、且更优选30分钟至4小时。

可通过水解化合物(26)进行将式(26)的化合物转化成式(5)的化合物
的反应。

此水解反应，可以在适合的溶剂中或不使用任何溶剂、在存在酸或
碱性化合物的情况下进行。

溶剂的实例包括水；低级(C_1-6)醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、
和叔丁醇；酮，例如丙酮和甲基乙基酮；醚，例如二乙醚、二氧杂环己
烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、和二甘醇二甲醚；脂肪酸，例如乙酸和
甲酸；酯，例如乙酸甲酯和乙酸乙酯；卤化烃，例如氯仿、二氯甲烷、
二氯乙烷、和四氯化碳；二甲基亚砜；N，N-二甲基甲酰胺；六甲基磷酰
三胺；及其混合物。

酸的实例包括无机酸，例如盐酸、硫酸、和氢溴酸；和有机酸，例
如甲酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸和类似的磺酸。可单独使用或以
2种或更多种的组合使用这些酸。

碱性化合物的实例包括碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、
和碳酸氢钾；和金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、
和氢氧化锂。可单独使用或以2种或更多种的组合使用这些碱性化合
物。

通常在约0℃至约200℃、优选约0℃至约150℃下有利地进行所述
水解反应。

通常在约10分钟至约30小时内完成所述反应。

反应式17

其中，R¹、R²、R³、R⁴、Tf、Y¹和Y²与上文相同；且A^1b是低级亚
烷基。

由A^1b表示的“低级亚烷基”的实例包括具有1至4个碳原子的亚烷
基，例如亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、和四亚甲基。

将式(23)的化合物和式(27)的化合物转化成式(28)的化合物的反应，
可以在适合的溶剂中、在存在卤化铜和钯催化剂的情况下进行。

溶剂的实例包括酮，例如丙酮和甲基乙基酮；醚，例如二乙醚、二
氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、和二甘醇二甲醚；脂肪酸，例
如乙酸和甲酸；酯，例如乙酸甲酯和乙酸乙酯；卤化烃，例如氯仿、二
氯甲烷、二氯乙烷、和四氯化碳；二甲基亚砜；N，N-二甲基甲酰胺；六
甲基磷酰三胺；及其混合物。

卤化铜的实例包括氯化亚铜(I)、溴化亚铜(I)、和碘化亚铜(I)。

钯催化剂的实例包括钯化合物，例如四(三苯基膦)钯(0)；和二氯双
(三苯基膦)钯(II)。

如需要，可加入碱性化合物。碱性化合物的实例包括三乙胺、二异
丙基乙胺、吡啶、和二乙胺。所述碱性化合物通常可以以相对于每摩尔
式(23)的化合物为0.01摩尔至10摩尔、优选0.01摩尔至1摩尔的量使
用。

所述反应通常在约0℃至约200℃、优选约0℃至约180℃下有利地
进行。通常在约10分钟至约30小时内完成所述反应。

可以在和用于上述反应式16中所示的将式(25)化合物转化成式(26)
化合物反应的那些相同的反应条件下，进行将式(28)的化合物转化成式
(7)的化合物的反应。

反应式18

其中，R⁶、R⁷、R⁸、X_A、X_B、和X¹与上文相同。

可以在和用于上述反应式5中所示的式(1d)化合物与式(8)化合物反
应的那些相同的反应条件下，进行式(3a)的化合物与式(8)的化合物的反
应。

可以在和用于上述反应式1中所示的式(2)化合物与式(3)化合物反
应的那些相同的反应条件下，进行式(3a)的化合物与式(9)的化合物的反
应。

通过示于下述反应式中的过程可以容易地制备用作原料的式(3)的
化合物。

反应式19

其中，R^7b是任选地具有一个或多个取代基的含氮杂环基；且X_B1
是低级亚烷基。

除由上述基团R⁷表示的基团外，R^7b的实例包括，通过从具有N-H
键的饱和或不饱和的单环或多环的杂环化合物中去除氢而获得的基团
和任选地具有一个或多个取代基的基团。

由X_B1表示的“低级亚烷基”的实例包括具有2至4个碳原子的亚烷
基，例如亚乙基和1，3-亚丙基。

可以在和用于上述反应式1中所示的式(2)化合物与式(3)化合物反
应的那些相同的反应条件下，进行式(29)的化合物与式(30)的化合物的
反应。

可以在和用于上述反应式4中所示的将式(7)化合物转化成式(1c)化
合物的反应的那些相同的反应条件下，进行将式(31)的化合物转化成式
(3d)的化合物的反应。

反应式20

其中，R^7b与上文相同；X_B2是低级亚烷基；且R¹²和R¹³各自独立
地是低级烷基，或R¹²和R¹³连接以形成低级亚烷基。

由R¹²和R¹³表示的“低级烷基”的实例包括具有1至6个碳原子的直
链或支链的亚烷基，例如甲基、乙基、和正丙基。由当R¹²和R¹³连接
时形成的“低级亚烷基”的实例包括具有1至4个碳原子的亚烷基，例如
亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、和四亚甲基。

由X_B2表示的“低级亚烷基”的实例包括具有1至6个碳原子的亚烷
基，例如亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、和四亚甲基。

可以在和用于上述反应式1中所示的式(2)化合物与式(3)化合物反
应的那些相同的反应条件下，进行式(29)的化合物与式(32)的化合物的
反应。

将式(33)的化合物转化成式(8a)的化合物的反应，可以通过水解化合
物(33)进行。

此水解反应可以在适合的溶剂中或不使用任何溶剂、在存在酸性化
合物的情况下进行。

溶剂的实例包括水；低级(C_1-6)醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、
和叔丁醇；酮，例如丙酮和甲基乙基酮；醚，例如二乙醚、二氧杂环己
烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、和二甘醇二甲醚；脂肪酸，例如乙酸和
甲酸；酯，例如乙酸甲酯和乙酸乙酯；卤化烃，例如氯仿、二氯甲烷、
二氯乙烷、和四氯化碳；二甲基亚砜；N，N-二甲基甲酰胺；六甲基磷酰
三胺；及其混合物。

酸的实例包括无机酸，例如盐酸、硫酸、和氢溴酸；和有机酸，例
如甲酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)和类
似的磺酸。可单独使用或以2种或更多种的组合使用这些酸。

所述水解反应通常在约0℃至约100℃、优选约0℃至约80℃下有
利地进行。通常在约10分钟至约30小时内完成所述反应。

反应式21

其中，A^1b与上文相同；且Ms是甲磺酰基(CH₃SO₂-)。

通过使用常规方法将式(34)的化合物甲磺酰化，进行将式(34)的化
合物转化成式(35)的化合物的反应。通常，可以通过在适合的溶剂(例
如二氯甲烷)中，在存在碱性化合物(例如三乙胺)的情况下使式(34)
的化合物与三氟甲磺酸酐反应生成式(35)的化合物。

通过在适合的溶剂(例如丙酮)中，用碘化剂例如碘化钠碘化式(35)
的化合物进行将式(35)的化合物转化成式(36)的化合物的反应。

可以通过在适合的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中使式(36)的化
合物与酞酰亚胺钾反应，进行将式(36)的化合物转化成式(27)的化合物
的反应。

或者，可以通过在Mitsunobu反应条件(例如使用偶氮二甲酸二乙
酯(DEAD)和三苯基膦)下使式(34)的化合物与酞酰亚胺反应直接生成式
(27)的化合物。

除了上述制备方法，使用已知或常规合成方法可以制备本发明的式
(1)的化合物及其原料。

此外，每个所述式中还包括这样的化合物，其以溶剂化物的形式(例
如水合物、乙醇化物等)加入到每个所述反应式所示的原料化合物和目
标化合物中。

本发明的式(1)的化合物包括立体异构体和旋光异构体。

可以以合适的盐的形式使用由每个反应式表示的原料化合物和目
标化合物。

根据上述反应式获得的每个目标化合物可以是通过例如下述方式
从反应混合物中分离的和纯化的：在冷却所述反应混合物后，进行分离
程序(例如过滤、浓缩、提取等)以分离粗反应产物，然后使所述粗反
应产物进行常规纯化程序，例如柱色谱法、重结晶等。

在本发明的化合物中，可以用普通的药学上可接受的酸容易地将上
述具有碱性基团的化合物形成盐。此类酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝
酸、硫酸、磷酸和其它无机酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、柠檬酸、
酒石酸、马来酸、富马酸、苹果酸、乳酸和其它有机酸等。

在本发明的化合物中，可以通过与药学上可接受的碱性化合物反应
容易地将具有酸性基团的那些化合物形成盐。此类碱性化合物的实例包
括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸
氢钾等。

在本发明的化合物中，可以用一个或多个同位素原子替代一个或多
个原子。所述同位素原子的实例包括氘(²H)、氚(³H)、¹³C、¹⁴N、¹⁸O等。

下文中，对包含本发明的化合物作为活性成分的药物制剂进行说
明。

通过使用通常采用的稀释剂或赋形剂将本发明的化合物配制成常
规药物制剂而获得此类药物制剂，所述稀释剂或赋形剂例如填料、延展
剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等。

根据治疗目的，此类药物制剂的形式可以选自各种形式。典型的实
例包括片剂、丸剂、散剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒、胶囊、栓剂、
注射剂(溶液、悬浮液等)等。

为形成片剂，可以使用多种已知载体中的任一种，包括，例如乳糖、
白糖、氯化钠、葡萄糖、脲、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和其
它赋形剂；水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶
液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮和其
它粘合剂；干淀粉、藻酸钠、琼脂粉末、昆布糖粉末、碳酸氢钠、碳酸
钙、聚氧乙烯山梨糖醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、
淀粉、乳糖和其它崩解剂；白糖、硬脂、可可脂、氢化油和其它崩解抑
制剂；季铵碱、十二烷基硫酸钠和其它吸收促进剂；甘油、淀粉和其它
润湿剂；淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶体硅酸和其它吸附剂；净化
滑石粉、硬脂酸盐、硼酸粉末、聚乙二醇和其它润滑剂；等。

如需要，可用常规包衣材料包衣此类片剂以制备，例如糖包衣片剂、
明胶包衣片剂、肠溶包衣的片剂、薄膜包衣片剂、双层或多层片剂等。

为形成丸剂，可以使用多种已知载体中的任一种，包括，例如葡萄
糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土、滑石和其它赋形剂；
阿拉伯胶粉、黄蓍胶粉、明胶、乙醇和其它粘合剂；昆布糖、琼脂和其
它崩解剂；等。

为形成栓剂，可以使用多种已知载体中的任一种，包括，例如聚乙
二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。

为形成注射剂，将溶液、乳液或悬浮液灭菌，且优选制成与血液等
渗。可以采用多种已知广泛使用的稀释剂中的任一种，以制备所述溶液、
乳液或悬浮液。此类稀释剂的实例包括水、乙醇、丙二醇、乙氧基化的
异硬脂醇、聚氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯失水山梨醇的脂肪酸酯等。
在此情况下，所述药物制剂可含有量足以制备等渗溶液的量的氯化钠、
葡萄糖或甘油，且可含有常规增溶剂、缓冲剂、镇痛剂等，且此外如必
需，可含有着色剂、防腐剂、香料、甜味剂等和/或其它药剂。

本发明的化合物在所述药物制剂中的比例并不受限，且可以在宽范
围中适当地进行选择。通常优选的是，所述药物制剂含有1wt.％至70
wt.％的比例的本发明的化合物。

本发明的药物制剂的施用途径并不受限，可以通过适于所述制剂的
形式、患者的年龄和性别、疾病的情况、和其它条件的途径使用所述制
剂。

例如，口服施用片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒和胶囊。
单独或与常规注射输液混合地经静脉施用注射剂，所述常规注射输液例
如葡萄糖溶液、氨基酸溶液等，或者如需要，单独肌肉内、皮内、皮下
或腹膜内施用。直肠内施用栓剂。

根据使用方法、患者的年龄和性别、疾病的严重程度、和其它条件，
适当地选择所述药物制剂的剂量，并且单独或分开剂量，典型地是约
0.001mg/kg至约100mg/kg体重/天、优选0.001mg/kg至50mg/kg体重
/天。

由于所述剂量根据多种条件变化，小于上述范围的剂量可能是足够
的，或者可能需要大于上述范围的剂量。

当作为药物施用至人体时，本发明的化合物可与抗血栓药同时或在
其之前或之后使用，所述抗血栓药例如凝血抑制剂和抗血小板药(例如
华法林、阿司匹林等)。此外，本发明的化合物可与治疗慢性疾病的药
物同时或在其之前或之后使用，所述药物例如抗高血压药(ACE抑制剂、
β受体阻滞剂、血管紧张素II型受体拮抗剂)、心力衰竭药物(强心药、
利尿药)、和糖尿病治疗剂。

本发明的化合物对人Kv1.5和/或GIRK1/4通道具有强阻断作用，
而对HERG通道具有弱阻断作用。因此，本发明的化合物具有心房选择
性地K⁺通道阻断剂的特性。

因此，本发明的化合物可以用作更安全的药物活性物质，且相比常
规的抗心律不齐的药剂，提供对延长心房不应期的更强作用。本发明的
化合物优选用作心率不齐例如心房纤维性颤动、心房扑动、和房性心动
过速的治疗剂(排除心率不齐和/或预防心率不齐的发生)。本发明的
化合物特别优选用作心房纤维性颤动的治疗剂(心脏除颤和保持窦性节
律)。本发明的化合物还可以用作血栓栓塞例如脑梗死的预防药剂和心
力衰竭的治疗剂。

与抑制人Kv1.5和人GIRK1/4通道其中一个的化合物相比，对所述
两个通道都具有强阻断作用的化合物具有更强的心房不应期延长作用，
且更安全。此外，与抑制所述两个通道其中一个的化合物相比，此化合
物对心房纤维性颤动具有更大的治疗作用(心脏除颤和保持窦性节律)。
因此，所述化合物对人Kv1.5和人GIRK1/4通道二者都具有强阻断作用，
可特别用作心率不齐例如心房纤维性颤动、心房扑动、和房性心动过速
的治疗剂(终止心率不齐和/或预防心率不齐的发生)。此化合物特别
用作心房纤维性颤动的治疗剂(心脏除颤和保持窦性节律)。

2.第二发明(氨基化合物)

本发明人进行了大量研究来开发能够有效地且与其它K⁺通道相比
选择性更好地阻断I_Kur电流(Kv1.5通道)和/或I_KAC_h电流(GIRK1/4
通道)的化合物。结果，发明人发现，由下文的通式(1)表示的新型氨基
化合物是理想的化合物。基于上述发现得以完成了本发明。

本发明提供如下文项目1至7概述的氨基化合物和包含所述氨基化
合物的药物组合物。

项目1.由通式(1)表示的氨基化合物或其盐，

其中，R¹和R²各自独立地是氢或有机基团；

X_A和X_B各自独立地是键、亚烷基、亚烯基、-CO-、-SO₂-、或-CONH-，
其中亚烷基和亚烯基链各自可以任选地含有一个或多个选自-S-、
-C(＝S)-、-SO₂-、-CO-、-O-、-NH-、-CONH-和-SO₂NH-中的取代基，并
且X_A和X_B中与氮原子(N)键合的氢原子(H)任选地被选自低级烷基、苯
基低级烷基和苯基中的取代基取代；

A¹是任选地被一个或多个选自羟基和氧代中的取代基取代的低级
亚烷基；

R³是(i)任选地被一个或多个取代基取代的杂环基，或

(ii)被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的芳基，所述基团
为氧代、低级烷基、羧基、卤代低级烷基、低级烷酰基低级烷基、苯基
低级烷基、低级环烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、苯基低级烷氧
基、苯氧基、氰基、羟基、卤素、硝基、低级烷硫基、低级烷酰基、低
级烷氧基羰基、低级烯基、苯基、三唑基、异噁唑基、咪唑基、吡咯基、
苯并[d]噁唑基、苯并[d]噻唑基和由通式(2)表示的基团：

其中，Y是键、低级亚烷基、或-CO-；R⁴和R⁵各自独立地是氢、
低级烷基、低级环烷基、苯基、或低级烷酰基；或R⁴和^R5可以连接与
相邻的氮一起形成环，且所述环可以任选地具有一个或多个取代基。

项目2.一种药物组合物，包含根据项目1的由式(1)表示的氨基化
合物或其盐和药学上可接受的载体。

项目3.如项目1所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗心率不
齐。

项目4.如项目1所述的由式(1)表示的氨基化合物或其盐，其用于药
物组合物中。

项目5.项目1所述的由式(1)表示的氨基化合物或其盐作为药物组
合物的应用。

项目6.项目1所述的由式(1)表示的氨基化合物或其盐在制备药物
组合物中的应用。

项目7.一种预防和/或治疗心率不齐的方法，所述方法包括给患者
施用项目1所述的由式(1)表示的氨基化合物或其盐。

下文描述了本说明书中由R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、A¹、X_A、X_B和Y
表示的基团或R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、A¹、X_A、X_B和Y的取代基。

术语“一个或多个”可优选是1至6、更优选1至3。

“低级烷基”的实例包括具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基，
例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、
正戊基、新戊基、正己基、异己基和3-甲基戊基。

“亚烷基”的实例包括具有1至12个碳原子的直链或支链的亚烷基，
例如下述“低级亚烷基”、七亚甲基、八亚甲基、十亚甲基、和十二亚甲
基。

“低级亚烷基”的实例包括具有1至6个碳原子的直链或支链的亚烷
基，例如亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、2-甲基-1，3-亚丙基、2，2-二甲基
-1，3-亚丙基、1-甲基-1，3-亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚甲基、二甲基亚
甲基、四亚甲基、五亚甲基、和六亚甲基。

“亚烯基”的实例包括具有2至12个碳原子的直链或支链的亚烷基，
例如下述“低级亚烯基”、亚庚烯基(heptenylene)、亚辛烯基(octenylene)、
亚癸烯基(decenylene)、和亚十二碳烯基(dodecenylene)。

“低级亚烯基”的实例包括具有2至6个碳原子的直链或支链的亚烷
基，例如亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、和亚己烯基。

“低级烷叉”的实例包括具有1至6个碳原子的直链或支链的烷叉，
例如甲叉、乙叉、丙叉、和丁叉。

“低级环烷基”的实例包括具有3至8个碳原子的直链或支链的环烷
基，例如例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和环辛基。

“低级烷氧基”的实例包括具有1至8个碳原子、优选1至6个碳原
子的直链或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、
正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊基氧基、新戊基氧基、
正己基氧基、异己基氧基、和3-甲基戊基氧基。

“卤素”的实例是氟、氯、溴、和碘。

“低级亚烷基二氧基”的实例包括具有1至4个碳原子的直链或支链
的亚烷基，例如亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、1，3-亚丙基二氧基、和
四亚甲基二氧基。

“低级烷酰基”的实例包括具有1至6个碳原子的直链或支链的烷酰
基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊丁酰基、叔
丁基羰基、和己酰基。

“低级烷氧基羰基”的实例包括(具有1至6个碳原子的直链或支链的
烷氧基)羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰
基、异丁氧基羰基、和叔丁氧基羰基。

“芳烷基”的实例包括被一个或多个芳基取代的低级烷基，例如苄基
和苯乙基。

“有机基团”的实例包括能够被任意地取代的下述基团：低级烷基、
低级烷氧基、低级环烷基、氨基、低级烷硫基、芳基和杂环基。

“芳基”的实例包括单环或多环芳基，例如苯基、甲苯基、二甲苯基、
萘基和四氢萘基、茚基、和二氢茚基。

“杂环基”的实例包括饱和或不饱和的单环或多环杂环基，所述杂环
含有选自氧、硫和氮中的至少一个杂原子。更优选的杂环基的实例包括
下述(a)至(o)：

(a)含有1至4个氮原子的不饱和的3至8元、优选5或6元杂单
环基团，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、及其N-
氧化物、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-
三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基等)、
二氢三嗪基(例如4，5-二氢-1，2，4-三嗪基、2，5-二氢-1，2，4-三嗪基等)等；

(b)含有1至4个氮原子的饱和的3至8元、优选5或6元杂单环
基团，例如氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡唑烷基、哌
嗪基、1，4-二氮杂环庚基等；

(c)含有1至5个氮原子的饱和或不饱和的稠合7至14元杂环基，
例如十氢喹啉基、吲哚基、二氢吲哚基(例如2，3-二氢吲哚基等)、异
吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、二氢苯并咪唑基(例如2，3-二氢-1H-
苯并[d]咪唑基等)、喹啉基、二氢喹啉基(例如1，4-二氢喹啉基、1，2-
二氢喹啉基等)、四氢喹啉基(1，2，3，4-四氢喹啉基等)、异喹啉基、二
氢异喹啉基(例如3，4-二氢-1H-异喹啉基、1，2-二氢异喹啉基等)、四
氢异喹啉基(例如1，2，3，4-四氢-1H-异喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基等)、
喹诺酮、二氢喹诺酮(例如3，4-二氢喹诺酮等)、吲唑基、苯并三唑基
(例如苯并[d][1，2，3]三唑基等)、四唑并吡啶基、四唑并哒嗪基(例如
四唑并[1，5-b]哒嗪基等)、二氢三唑并哒嗪基、咪唑并吡啶基(例如咪
唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[4，5-c]吡啶基等)、二氮杂萘基、噌啉基、
喹喔啉基、喹唑啉基、吡唑并吡啶基(例如吡唑并[2，3-a]吡啶基等)四
氢吡啶并吲哚基(例如2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚基等)等；

(d)含有1至2个氧原子的饱和或不饱和的3至8元、优选5或6
元杂单环基团，例如呋喃基、四氢吡喃基(例如四氢-2H-吡喃基等)、
四氢呋喃基等；

(e)含有1至3个氧原子的不饱和的稠合7至12元杂环基，例如苯
并呋喃基、二氢苯并呋喃基(例如2，3-二氢苯并[b]呋喃基等)、苯并二
氢吡喃基、苯并二氧杂环己基(例如1，4-苯并二氧杂环己基等)、苯并
间二氧杂环戊烯基(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基等)等；

(f)含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和的3至8元、
优选5或6元杂单环基团，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(例如1，2，4-
噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)等；

(g)含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的饱和的3至8元、优
选5或6元杂单环基团，例如吗啉基等；

(h)含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和的稠合7至12
元杂环基，例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并异噁唑基、二氢苯并
噁嗪基(例如2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪基等)、呋喃并吡啶基(例如呋喃
并[2，3-c]吡啶基、6，7-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-c]吡啶基、
4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、6，7-二氢呋喃并
[2，3-b]吡啶基等)、呋喃并吡咯基(例如呋喃并[3，2-b]吡咯基等)等；

(i)含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和的3至8元、
优选5或6元杂单环基团，例如噻唑基、1，2-噻唑基、噻唑啉基、噻二
唑基(例如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噻
二唑基等)、异噻唑基等；

(j)含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和的3至8元、优
选5或6元杂单环基团，例如噻唑烷基等；

(k)含有硫原子的不饱和的3至8元、优选5或6元杂单环基团，
例如噻吩基等；

(l)含有1至3个硫原子的不饱和的稠合7至12元杂环基，例如苯
并噻吩基(例如苯并[b]噻吩基)等；

(m)含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和的稠合7至12
元杂环基，例如苯并噻唑基、苯并[d]异噻唑基、2，3-二氢苯并[d]异噻唑
基、苯并噻二唑基、噻吩并吡啶基(例如噻吩并[2，3-c]吡啶基、6，7-二
氢噻吩并[2，3-c]吡啶基、噻吩并[3，2-c]吡啶基、4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡
啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶基、4，5，6，7-四氢
噻吩并[2，3-c]吡啶基等)、咪唑并噻唑基(例如咪唑并[2，1-b]噻唑基等)、
二氢咪唑并噻唑基(例如2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑基等)、噻吩并吡
嗪基(例如噻吩并[2，3-b]吡嗪基等)等；

(n)含有1至2个氮原子的饱和或不饱和的7至12元杂环螺环基团，
例如氮杂螺十一烷基(例如3-氮杂螺[5.5]十一烷基)等；和

(o)含有1至3个氮原子的饱和的7至12元杂双环基团，例如氮杂
双环辛基(例如(1R，5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛基)等；

其中所述杂环基可被一个或多个适合的取代基取代。

由R¹和R²表示的“任选地被取代的芳基”的取代基各自独立地是一
个或多个选自下述的取代基：

(a1)氰基；

(a2)羟基；

(a3)卤素；

(a4)任选地被一个或多个选自氧代、卤素、羟基、咪唑基、吗啉基、
三唑基和苯基中的取代基取代的低级烷基；

(a5)任选地被一个或多个选自卤素、氨基、低级烷基氨基和苯基中
的取代基的低级烷氧基；

(a6)吡啶基；

(a7)噻吩基；

(a8)任选地被一个或多个选自低级烷基和卤代苯基低级烷基中的
取代基取代的哌嗪基；

(a9)苯基；

(a10)任选地被一个或多个低级烷基取代的吡唑基；

(a11)任选地被一个或多个低级烷基取代的嘧啶基；

(a12)任选地被一个或多个低级烷基取代的哌啶基；

(a13)呋喃基；

(a14)羧基；

(a15)低级烷氧基羰基；

(a16)任选地被一个或多个选自低级烷基、苯基、低级烷酰基和低
级烷基磺酰基中的取代基取代的氨基；

(a17)低级烷硫基；

(a18)三唑基；

(a19)咪唑基；

(a20)任选地被一个或多个氧代取代的吡咯烷基；

(a21)低级烷基磺酰基；

(a22)任选地被一个或多个卤素取代的低级亚烷基二氧基；

(a23)硝基；

(a24)噁唑基；

(a25)任选地被一个或多个低级烷基取代的噻唑基；

(a26)低级烷酰基；

(a27)磺基；

(a28)任选地被1或2个低级烷基取代的氨基甲酰基；

(a29)苯氧基；

(a30)异噁唑基；

(a31)吡咯基；

(a32)低级烯基；

(a33)低级环烷基；

(a34)苯并[d]噁唑基；和

(a35)氧代。

由R¹和R²表示的“任选地被取代的杂环基”的取代基各自独立地是
一个或多个选自下述的取代基：

(h1)氧代；

(h2)任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的低级烷
基，所述基团为卤素、氧代、苯基氨基、低级环烷基、低级烷氧基、吡
啶基、一或二低级烷基氨基、羟基、低级烷基取代的异噁唑基、1，3-二
氧戊环基、低级烷基取代的哌啶基、一或二低级烷基氨基、呋喃基
(fulyl)、咪唑基、吗啉基、低级烷基取代的1，4-二氮杂环庚基、苯基
噻唑基、苯基低级烷基四唑基、低级烷基四唑基、喹啉基、吡咯基、咪
唑基、2，3-二氢苯并呋喃基和苯并间二氧杂环戊烯基；

(h3)低级环烷基；

(h4)任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的低级烷
氧基，所述基团为吡啶基、卤代低级烷氧基苯基、卤代苯基、苯基、和
卤代低级烷基苯基；

(h5)任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的芳基，所
述基团为低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低
级烷酰基、羟基、卤素、羧基、低级烷氧基羰基、氨基、低级烷基氨基、
和氰基；

(h6)任选地被一个或多个选自低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧
基、卤代低级烷氧基、低级烷酰基、羟基、卤素、羧基、低级烷氧基羰
基、氨基、低级烷基氨基、氰基、苯基、和氧代中的取代基在芳烷基的
芳基和/或低级烷基上取代的芳烷基；

(h7)任选地被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基、
羟基、卤素、羧基、低级烷氧基羰基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基
氨基、氰基、苯基、和氧代中的取代基取代的杂环基；

(h8)羟基；

(h9)卤素；

(h10)羧基；

(h11)低级烷酰基；

(h12)低级烷氧基羰基；

(h13)低级亚烷基二氧基；

(h14)氰基；

(h15)硝基；

(h16)磺基；

(h17)任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的氨基，
所述基团为低级烷基、一或二低级烷基氨基低级烷基、(低级烷基)(苯基)
氨基低级烷基、低级烷基取代的苯氧基低级烷基、苯基低级烷基、低级
环烷基低级烷基、低级烷氧基苯基低级烷基、低级烷基苯基低级烷基、
三唑基低级烷基、卤素取代的苯基、卤代低级烷基取代的苯基、卤代低
级烷氧基取代的苯基、哌嗪基低级烷基羰基、苯基低级烷基羰基和低级
烷氧基二氢茚基；

(h18)低级烷硫基；

(h19)低级烷基磺酰基；

(h20)任选地被一个或多个苯基取代的低级烯基；

(h21)苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯基羰基；

(h22)2，3-二氢茚基；

(h23)被一个或多个选自卤代低级烷氧基和卤素中的取代基取代的
苯氧基；

(h24)被一个或多个低级烷氧基苯基取代的低级烷叉；

由R¹和R²表示的“任选地被取代的低级烷基”的取代基各自独立地
是一个或多个选自氧代和苯基的取代基。

由R¹和R²表示的“任选地被取代的低级环烷基”的取代基各自独立
地是一个或多个选自低级烷基苯基和苯基的取代基。

由R¹和R²表示的“任选地被取代的氨基”的取代基各自独立地是一
个或多个选自低级烷基、低级烷酰基、和苯基低级烷基的取代基。

由R¹和R²表示的“任选地被取代的二氢茚基”的取代基各自独立地
是一个或多个氧代。

由R¹和R²表示的优选的取代基各自独立地选自下述取代基(1)至
(69)：

(1)氢；

(2)任选地被一个或多个选自氧代和苯基的取代基取代的低级烷；

(3)任选地被一个或多个选自低级烷基苯基和苯基的取代基取代的
低级环烷基；

(4)任选地被一个或多个选自下述(4-1)至(4-25)的取代基取代的苯
基：

(4-1)氰基；

(4-2)羟基；

(4-3)卤素；

(4-4)任选地被一个或多个选自卤素、咪唑基、羟基、三唑基(例
如1，2，4-三唑基)和吗啉基中的取代基取代的低级烷基；

(4-5)任选地被一个或多个选自氨基和低级烷基氨基中的取代基
取代的低级烷氧基；

(4-6)吡啶基；

(4-7)噻吩基；

(4-8)任选地被一个或多个低级烷基取代的哌嗪基；

(4-9)苯基；

(4-10)任选地被一个或多个低级烷基取代的吡唑基；

(4-11)任选地被一个或多个低级烷基取代的嘧啶基；

(4-12)任选地被一个或多个低级烷基取代的哌啶基；

(4-13)呋喃基；

(4-14)羧基；

(4-15)低级烷氧基羰基；

(4-16)任选地被一个或多个选自低级烷基、低级烷酰基和低级烷
基磺酰基中的取代基取代的氨基；

(4-17)低级烷硫基；

(4-18)三唑基；

(4-19)咪唑基；

(4-20)任选地被一个或多个氧代取代的吡咯烷基；

(4-21)低级烷基磺酰基；

(4-22)任选地被一个或多个卤素取代的低级亚烷基二氧基；

(4-23)硝基；

(4-24)噁唑基；

(4-25)任选地被一个或多个低级烷基取代的噻唑基；

(4-26)苯氧基；和

(4-27)任选地被1或2个低级烷基取代的氨基甲酰基；

(5)萘基；

(6)任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的呋喃基，
所述基团为任选地被卤素取代的低级烷基；羧基；磺基；吡啶基氧基；
低级烷氧基羰基和苯基；

(7)任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的噻吩基，
所述基团为低级烷基、低级亚烷基二氧基、羧基、卤素、吡啶基、低级
烷氧基、低级烷氧基羰基、噁唑基和呋喃基；

(8)任选地被一个或多个选自苯基、低级烷基和卤素中的取代基取
代的咪唑基；

(9)任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的吡唑基，
所述基团为任选地被卤素取代的低级烷基；卤素；任选地被低级烷氧基
取代的苯基；呋喃基；和噻吩基；

(10)任选地被一个或多个选自低级烷基和苯基中的取代基取代的
噁唑基；

(11)任选地被一个或多个选自苯基、低级烷基、噻吩基和呋喃基中
的取代基取代的异噁唑基；

(12)任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的噻唑基，
所述基团为任选地被低级烷氧基取代的低级烷基；苯基；和低级烷酰基
氨基；

(13)任选地被一个或多个选自低级烷基和低级烷氧基羰基中的取
代基取代的吡咯基；

(14)任选地被一个或多个低级烷基取代的三唑基；

(15)任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的吡啶基，
所述基团为任选地被卤素取代的低级烷基；氧代；羟基；低级烷氧基；
卤素；吡咯烷基；吗啉基；噻吩基；哌嗪基低级烷基羰基氨基；

(16)任选地被一个或多个选自低级烷基和苯基中的取代基取代的
嘧啶基；

(17)哒嗪基；

(18)吡嗪基；

(19)任选地被一个或多个卤素取代的咪唑并[2，1-b]噻唑基；

(20)噻吩并[2，3-b]吡嗪基；

(21)任选地被一个或多个苯基取代的2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑
基；

(22)任选地被一个或多个低级烷基取代的苯并噻唑基；

(23)任选地被一个或多个选自低级烷基、低级烷酰基和卤素中的取
代基取代的吲哚基；

(24)任选地被一个或多个低级烷基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶基；

(25)任选地被一个或多个低级烷基取代的苯并噻吩基；

(26)任选地被一个或多个低级烷基取代的苯并咪唑基；

(27)2，3-二氢苯并[b]呋喃基；

(28)任选地被一个或多个卤素取代的苯并呋喃基；

(29)任选地被一个或多个低级烷基取代的吲唑基；

(30)呋喃并[2，3-c]吡啶基或6，7-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶基，其各自
任选地被一个或多个选自氧代和低级烷基中的取代基取代；

(31)呋喃并[3，2-c]吡啶基或4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶基，其各自
任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代，所述基团为氧代；
任选地被卤素取代的低级烷基；卤素；呋喃基；吡啶基、和任选地被一
个或多个选自氨基和低级烷氧基中的取代基取代的苯基；

(32)噻吩并[2，3-c]吡啶基或6，7-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶基、其各自
任选地被一个或多个选自氧代基和低级烷基的取代基取代；

(33)噻吩并[3，2-c]吡啶基或4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶基，其各自
任选地被一个或多个选自氧代和低级烷基中的取代基取代；

(34)噻吩并[2，3-b]吡啶基；

(35)任选地被一个或多个卤素取代的苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基；

(36)苯并异噁唑基；

(37)吡唑并[2，3-a]吡啶基；

(38)中氮茚基；

(39)任选地被一个或多个选自氧代、低级烷基和低级烷酰基中的取
代基取代的2，3-二氢吲哚基；

(40)异喹啉基或1，2-二氢异喹啉基，其各自任选地被一个或多个选
自低级烷基、卤素、低级烷氧基和氧代中的取代基取代；

(41)任选地被一个或多个氧代取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基；

(42)任选地被一个或多个选自低级烷氧基和氧代中的取代基取代
的1，2-二氢喹啉基；

(43)任选地被一个或多个选自氧代和低级烷氧基中的取代基取代
的1，2，3，4-四氢喹啉基；

(44)任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的喹啉基，
所述基团为任选地被1或2个低级烷基取代的氨基；低级烷氧基；低级
烷基；和氧代；

(45)任选地被一个或多个低级烷基取代的苯并二氢吡喃基；

(46)任选地被一个或多个氧代取代的5，6，7，8-四氢异喹啉基；

(47)任选地被一个或多个氧代取代的3，4-二氢异喹啉基；

(48)二氮杂萘基；

(49)1，4-苯并二氧杂环己基；

(50)噌啉基；

(51)喹喔啉基；

(52)任选地被一个或多个选自低级烷基和氧代中的取代基取代的
2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪基；

(53)任选地被一个或多个选自氧代和低级烷氧基中的取代基取代
的2，3-二氢茚基；

(54)任选地被一个或多个选自低级烷基、低级烷酰基和苯基低级烷
基中的取代基取代的氨基；

(55)低级烷氧基；

(56)低级烷硫基；

(57)十氢喹啉基；

(58)任选地被一个或多个选自下述的取代基取代的哌嗪基：

(58-1)任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的低
级烷基，所述基团为氧代、低级烷氧基、1，3-二氧戊环基、低级烷基取
代的哌啶基、呋喃基、咪唑基、苯基氨基、苯基取代的噻唑基、苯基低
级烷基取代的四唑基、低级烷基取代的四唑基、喹啉基、吡咯基、一或
二低级烷基氨基、吡啶基和苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯基；

(58-2)氧代；

(58-3)卤代低级烷基取代的苯基氨基；

(58-4)低级环烷基；

(58-5)2，3-二氢茚基；

(58-6)任选地被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基、卤代低
级烷基和卤代低级烷氧基中的取代基取代的苯基；和

(58-7)任选地被一个或多个选自卤素、卤代低级烷基、卤代低级
烷氧基和吡啶基中的取代基在苯基低级烷基的苯环和/或低级烷基上取
代的苯基低级烷基；

(59)任选地被一个或多个选自低级烷基、吡啶基和吗啉基低级烷基
中的取代基取代的1，4-二氮杂环庚基；

(60)任选地被一个或多个选自下述的取代基取代的哌啶基：

(60-1)任选地被一个或多个选自氧代、一或二低级烷基氨基、2，3-
二氢苯并呋喃基和咪唑基中的取代基取代的低级烷基；

(60-2)任选地被1或2个选自下述基团中的取代基取代的氨基，
所述基团为低级烷基、卤代苯基、卤代低级烷氧基取代的苯基、一或二
低级烷基氨基低级烷基、低级烷基取代的苯氧基低级烷基、苯基低级烷
基、苯基低级烷基羰基、低级环烷基低级烷基、低级烷氧基苯基低级烷
基、1，2，4-三唑基低级烷基、吡啶基苯基、(苯基)(低级烷基)氨基低级烷
基、低级烷氧基取代的2，3-二氢-1H-茚基和低级烷基苯基低级烷基；

(60-3)任选地被一个或多个选自苯基、卤代苯基、卤代低级烷氧
基取代的苯基、卤代低级烷基取代的苯基和吡啶基中的取代基取代的低
级烷氧基；

(60-4)任选地被一个或多个选自卤素和卤代低级烷氧基中的取
代基取代的苯氧基；

(60-5)任选地被一个或多个选自卤素、氧代、低级烷氧基和氨基
中的取代基在苯基低级烷基的苯环和/或低级烷基上取代的苯基低级烷
基；

(60-6)低级烷氧基苯基低级烷叉；

(60-7)苯基咪唑基；

(60-8)苯基吗啉基；和

(60-9)苯基；

(61)任选地被一个或多个被一或二低级烷基氨基取代的哌啶基低
级烷基取代的吗啉基；

(62)任选地被一个或多个低级烷基取代的苯并[d][1，2，3]三唑基；

(63)4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶基；

(64)2，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚基)；

(65)3-氮杂螺[5，5]十一烷基；

(66)8-氮杂双环[3，2，1]辛基；

(67)四氢-2H-吡喃基；

(68)任选地被一个或多个低级烷基取代的呋喃并[3，2-b]吡咯基；和

(69)四氢呋喃基。

R¹和R²的“任选地被取代的芳基”的优选实例包括取代基(4)、(5)和
(53)。

R¹和R²的“任选地被取代的杂环基”的优选实例包括取代基(6)至(52)
和(57)至(69)。

X_A和X_B的实例包括键、低级亚烷基、低级亚烯基、-CO-、-SO₂-、
-低级亚烷基-SO₂-、-低级亚烷基-CO-、-低级亚烯基-CO-、-低级亚烷基
-CO-N(低级烷基)-低级亚烷基-、-N(低级烷基)-低级亚烷基-、-CO-N(低
级烷基)-低级亚烷基-、-O-低级亚烷基-、-N(苯基低级烷基)-低级亚烷基
-、-CO-低级亚烷基-CO-、-CO-NH-低级亚烷基-、-低级亚烷基-N(低级
烷基)-低级亚烷基-、-低级亚烷基-N(低级烷基)-低级亚烷基-O-、-低级亚
烷基-NH-低级亚烷基-、-低级亚烷基-SO₂-NH-低级亚烷基-、-N(低级烷
基)-CO-低级亚烷基-、-N(低级烷基)-低级亚烷基-CO-、-N(低级烷基)-低
级亚烷基-N(低级烷基)-低级亚烷基-、-N(苯基)-低级亚烷基-CO-、
-NH-CO-、-NH-CO-低级亚烷基-、-NH-低级亚烷基-、-O-低级亚烷基
-CO-N(低级烷基)-低级亚烷基-、-O-低级亚烷基-CO-、-NH-低级亚烷基
-CO-N(低级烷基)-低级亚烷基-、-S-低级亚烷基-CO-N(低级烷基)-低级亚
烷基-、-SO₂-N(低级烷基)-低级亚烷基-、-SO₂-NH-低级亚烷基-、-低级
亚烯基-CO-N(低级烷基)-低级亚烷基-、-N(苯基)-低级亚烷基-CO-N(低级
烷基)-低级亚烷基-、和-CO-低级亚烷基-O-CO-。

X_A中的2个键的任一个可键合至R¹或N，且X_A中的2个键的任一
个可键合至R²或N。

由A¹表示的“任选地被一个或多个选自羟基和氧代中的取代基取
代的低级亚烷基”的实例是C_1-6亚烷基和-CO-C_1-6亚烷基-。

由R³表示的“任选地被取代的杂环基”的杂环基的实例包括吡啶
基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢
喹啉基、异喹啉基、1，2-二氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、喹唑啉
基、1，2，3，4-四氢喹唑啉基、喹喔啉基、1，2，3，4-四氢喹喔啉基、吲哚基、
2，3-二氢吲哚基、异吲哚基、1，3-二氢异吲哚基、苯并咪唑基、2，3-二氢
苯并咪唑基、苯并[d]异噻唑基、2，3-二氢苯并[d]异噻唑基、2，3，4，5-四氢
苯并[f]1，4-硫氮杂基(thiazepinyl)、1，7-二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢-1，8-
二氮杂萘基、苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并[d]噻唑基、苯并[d][1，3]
1，3-丙烷磺内酯(oxathiolyl)、2H-苯并二氢吡喃基(2H-chromenyl)、
2H-吡喃基、苯并呋喃基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪基、2，3，4，5-四氢
苯并[e][1，4]二氮杂基、2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂环庚烯基、2，3-二氢苯
并[d]噻唑基、2，3-二氢苯并[d]噁唑基、2，3，4，5-四氢苯并[c]氮杂环庚烯基、
2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]硫氮杂基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]异噁唑基、
苯并[c][1，2，5]噁二唑基、2H-吡喃基、3，4-二氢异喹啉基、2，3，4，5-四氢苯
并[f][1，4]氧氮杂基(oxazepinyl)、1，2，3，5-四氢苯并[e][1，4]氧氮杂
基、2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]氧氮杂基、二苯并[b，d]呋喃基、9H-咔唑
基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、1，2，3，4，5，6-六氢苯并[b]吖辛基(azocinyl)、
2，3-二氢苯并呋喃基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、2，4-二氢-1H-苯
并[d][1，3]噁嗪基、和苯并[b]苯硫基。

由R³表示的“取代的杂环基”中的取代基的实例包括取代基(h1)
至(h17)和(h20)至(h24)，即是上述由R¹和R²表示的杂环基的取代基。
其中，优选的取代基是(h1)、(h2)、(h5)、(h6)、(h8)、(h10)、(h11)、(h12)
和(h20)，更优选的取代基是(h1)和/或(h2)。

由R³表示的“被取代的芳基”中的芳基的实例的包括上文限定的
那些。

当通式(2)中的R⁴和R⁵连接与相邻的氮一起形成环时，基团-N R⁴R⁵
的实例包括下述基团：

所述环中的每一个可任选地具有一个或多个选自下述基团中的取代
基，所述基团为氧代；低级烷基；苯基低级烷基；卤代苯基低级烷基；
和任选地被一个或多个选自低级烷基、苯基和卤代苯基中的取代基取代
的氨基。

基于本说明书的实施例和参考实施例，本领域技术人员使用技术知
识可以容易地制备由通式(1)表示的本发明的氨基化合物或其盐。例如，
可以根据如下述反应式所示的过程制备所述氨基化合物或其盐。

反应式1：

其中，R¹、R²、R³、X_A、X_B和A¹与上文相同；X¹是离去基团。

式(3)的化合物与式(4)的化合物的反应，可以在常规惰性溶剂中或
不使用任何溶剂、在存在或不存在碱性化合物的情况下进行。

由X1表示的离去基团的实例包括卤素原子(例如氯、溴、碘、和
类似原子)、低级烷磺酰基氧基(例如甲磺酰基氧基)、卤素取代的低
级烷磺酰基氧基(例如三氟甲磺酰基氧基)、亚芳基磺酰基氧基(例如
对甲苯磺酰基氧基、苯磺酰基氧基)等。

惰性溶剂的实例包括水；醚，例如二氧杂环己烷、四氢呋喃、二乙
醚、二甘醇二甲醚、和乙二醇二甲醚；芳香族烃，例如苯、甲苯、和二
甲苯；卤化烃，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、和四氯化碳；低级(C_1-6)
醇，例如甲醇、乙醇、和异丙醇；酮，例如丙酮和甲基乙基酮；极性溶
剂，例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺、
和乙腈；及其混合物。

作为所述碱性化合物，可以使用多种已知碱性化合物。可用的碱性
化合物的实例包括无机碱，例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧
化钾、氢氧化铯、和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、
碳酸铯、碳酸锂、碳酸氢锂、碳酸氢钠、和碳酸氢钾；碱金属，例如钠
和钾；氨基钠；氢化钠；和氢化钾；以及有机碱，例如碱金属醇盐，例
如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、和乙醇钾；三乙胺；三丙胺；吡啶；喹啉；
1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)；1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
(DBU)；和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。可以单独使用或以2
种或更多种的组合使用这些碱性化合物。

如需要，可通过向反应体系中加入用作反应促进剂的碱金属碘化物
进行上述反应，所述碱金属碘化物例如碘化钾或碘化钠。

式(4)的化合物，通常以相对于每摩尔式(3)的化合物为至少0.5摩
尔、优选约0.5至约10摩尔的量进行使用。

相对于每摩尔式(3)的化合物，碱性化合物的量通常为0.5至10摩
尔、优选0.5至6摩尔。

通常在0至250℃、优选0至200℃的温度下进行反应，且通常在
约1小时至约80小时内完成。

反应式2

其中，R¹、R²、R³、X_A和A¹与上文相同；R^2a是氢或低级烷基。

由R^2a表示的低级烷基的实例包括具有1至6个碳原子的直链或支
链的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、和异丙基。

式(1b)的化合物和式(5)的化合物之间的反应，例如在惰性溶剂或合
适的溶剂中、在存在还原剂的情况下进行。

可用的溶剂的实例包括水；低级(C_1-6)醇，例如甲醇、乙醇、异
丙醇、丁醇、叔丁醇、和乙二醇；脂肪酸，如乙腈、甲酸、和乙酸；醚，
例如二乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、乙二醇二甲醚、和二甘醇二甲
醚；芳香族烃，例如苯、甲苯、和二甲苯；卤化烃，例如二氯甲烷、二
氯乙烷、氯仿、和四氯化碳；及其混合物。

还原剂的实例包括脂肪族酸，例如甲酸；脂肪酸碱金属盐，例如甲
酸钠；氢化还原剂，例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化
钠、三甲氧基硼氢化钠、和氢化铝锂；及其混合物，或脂肪酸或脂肪酸
碱金属盐和氢化还原剂的混合物；和催化氢化还原剂，例如钯黑、钯碳、
氧化铂、铂黑、和雷尼镍。

当作为还原剂使用脂肪酸例如甲酸或脂肪酸碱金属盐例如甲酸钠
时，适合的反应温度通常是约室温至约200℃、优选约50至约150℃。
所述反应通常在约10分钟至约10小时内完成。优选地，相对于式(1b)
的化合物，大量使用所述脂肪酸或脂肪酸碱金属盐。

当使用氢化还原剂时，适合的反应温度通常是约-80至约100℃、
优选约-80至约70℃。通常在约30分钟至约60小时内完成所述反应。
所述氢化还原剂通常以相对于每摩尔式(1d)的化合物为约1至约20摩
尔、优选约1至约10摩尔的量进行使用。特别是当使用氢化铝锂作为
氢化还原剂时，优选使用醚或芳香族烃作为溶剂，所述醚例如二乙醚、
四氢呋喃、二氧杂环己烷、乙二醇二甲醚、或二甘醇二甲醚；所述芳香
族烃例如苯、甲苯、或二甲苯。可向反应体系中加入胺，例如三甲胺、
三乙胺、或N-乙基二异丙胺；或分子筛，例如分子筛3A(MS-3A)或分
子筛4A(MS-4A)。

当使用催化氢化还原剂时，通常在约-30至约100℃、优选约0至
约60℃下，通常在大气压力为约20atm、优选大气压力为约10atm的
氢气氛中，或在存在氢供体例如甲酸、甲酸铵、环己烯、或水合肼的情
况下进行所述反应。通常在约1至约12小时内完成所述反应。基于式
(1b)的化合物，通常以约0.1至约40wt％、优选约1至约20wt％的量使
用所述催化氢化还原剂。

在式(1b)的化合物和式(5)的化合物的反应中，式(5)的化合物通常以
相对于每摩尔式(1b)的化合物为至少1摩尔、优选1至5摩尔的量进行
使用。

式(5)的化合物还可以是水合物，其中水分子连接至羰基。

反应式3

其中，R¹、R²、R³、X_A、X_B、A¹和X¹与上文相同。

式(1b)的化合物与式(6)的化合物的反应，可以在和用于上述反应式
1中所示的式(3)化合物与式(4)化合物反应的那些相同的反应条件下进
行。

或者，可通过已知的“乌尔曼缩合反应(Ullmann condensation)”、
“钯偶联反应(Palladium coupling reaction)”等进行式(1b)的化合物与式
(6)的化合物的反应。尤其是当X_B是键且R²是任选地被取代的芳基或杂
环(尤其是不饱和的杂环)基团时，可以优选采用所述反应。例如，可
以在溶剂(例如甲苯、四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-
甲基吡咯烷酮(NMP)和二甲基亚砜(DMSO))中，在存在过渡金属化合
物(例如Pd(OAc)₂、Pd₂(dba)₃和碘化铜)、碱性化合物(例如叔丁醇钠、
K₃PO₄和Cs₂CO₃)、且如需要的膦(例如4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧
杂蒽、三叔丁基膦、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-二萘基(BINAP)、四氟硼酸
盐、N，N′-二甲基乙二胺、和L-脯氨酸)的情况下，进行所述反应。

反应温度并不受限，且通常在环境温度下、在暖化或加热情况下进
行所述反应。

可以通过如下述反应式所示的过程容易地制备用作原料的式(3)的
化合物。

反应式4

其中，R¹、R²、R^2a、X_A、X_B和X¹与上文相同。

可以在和用于上述反应式2中所示的式(1b)化合物与式(5)化合物反
应的那些相同的反应条件下，进行式(3a)的化合物与式(7)的化合物的反
应。

可以在和用于上述反应式1中所示的式(3)化合物与式(4)化合物反
应的那些相同的反应条件下，进行式(3a)的化合物与式(6)的化合物的反
应。

反应式5

其中，R¹、R²、R³、X_A、X_B和A¹与上文相同。

可以通过在已知的“Mitsunobu反应”条件(例如使用偶氮二甲酸
二乙酯(DEAD)和三苯基膦)下，进行式(8)的化合物与式(9)的化合物的
反应。

反应式6

其中，R¹、R²、R³、X_A、X_B、X¹和A¹与上文相同。

可以通过已知的O-烷基化反应进行式(10)的化合物与式(9)的化合
物的反应。例如，可以在存在惰性溶剂(例如DMF、THF、二氧杂环
己烷和乙腈)和在存在碱性化合物(例如K₂CO₃和Cs₂CO₃)的情况下进
行所述反应。

反应温度并不受限，通常可以在环境温度下、在暖化或加热情况下
进行所述反应。

反应式7

其中，R¹、R²、R³、X_A和X_B与上文相同；A¹⁰是通过从基团A¹上
去除-CH₂-而获得的二价残基。

可以在和用于上述反应式2中所示的式(1b)化合物与式(5)化合物反
应的那些相同的反应条件下，进行式(3)的化合物与式(11)的化合物的反
应。

反应式8

其中，R³、X¹、X²和A¹与上文相同。

可以在和用于上述反应式6中所示的式(9)化合物与式(10)化合物反
应的那些相同的反应条件下，进行式(9)的化合物与式(15)的化合物的反
应。

可以在和用于上述反应式6中所示的式(9)化合物与式(10)化合物反
应的那些相同的反应条件下，进行式(9)的化合物与式(12)的化合物的反
应。

可以通过已知的N-烷基化反应进行式(4)的化合物与式(13)的化合
物的反应。例如，可以在存在惰性溶剂(例如DMF、THF、二氧杂环
己烷和乙腈)和在存在碱性化合物(例如K₂CO₃和Cs₂CO₃)的情况下进
行所述反应。

N-烷基化反应温度并不受限，通常可以在环境温度下、在暖化或加
热情况下进行所述反应。

可以通过已知方法进行将式(14)的化合物转化成式(1e)的化合物的
反应。例如，可以在存在肼的情况下进行所述反应。

反应式9

其中，R¹、R²、X_A、X_B、X¹和A¹与上文相同；P是羟基保护基团，
X²是离去基团。

由P表示的羟基保护基团的实例包括四氢吡喃-2-基、甲氧基甲基、
苄基。

由X²表示的离去基团的实例包括卤素原子(例如氯、溴、碘、和
类似原子)、低级烷磺酰基氧基(例如甲磺酰基氧基)、卤素取代的低
级烷磺酰基氧基(例如三氟甲磺酰基氧基)、亚芳基磺酰基氧基(例如
对甲苯磺酰基氧基、苯磺酰基氧基)等。

当X¹和X²都是卤素原子时，由X²表示的卤素原子优选是其原子
数等于或高于由X¹表示的卤素原子的原子数的卤素原子。

可以在和用于上述反应式1中所示的式(3)化合物与式(4)化合物反
应的那些相同的反应条件下，进行式(3)的化合物与式(12)的化合物的反
应。

可以在和用于上述反应式1中所示的式(3)化合物与式(4)化合物反
应的那些相同的反应条件下，进行式(3)的化合物与式(17)的化合物的反
应。

取决于保护基团(P)的类型，可以按照已知的去保护方法进行将式
(18)的化合物转化成式(8)的化合物的反应。

可以使用上述制备方法之外的已知或常规合成方法制备本发明的
式(1)的化合物及其原料。

此外，每个所述式中还包括这样的化合物，其以溶剂化物的形式(例
如水合物、乙醇化物等)加入到每个所述反应式所示的原料化合物和目
标化合物中。

本发明的式(1)的化合物包括立体异构体和旋光异构体。

可以以合适的盐的形式使用由每个反应式表示的原料化合物和目
标化合物。

根据上述反应式获得的每个目标化合物可以是通过例如下述方式
从反应混合物中分离的和纯化的：在冷却所述反应混合物后，进行分离
程序(例如过滤、浓缩、提取等)以分离粗反应产物，然后使所述粗反
应产物进行常规纯化程序，例如柱色谱法、重结晶等。

在本发明的化合物中，可以用普通的药学上可接受的酸容易地将具
有碱性基团的那些化合物形成盐。此类酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝
酸、硫酸、磷酸和其它无机酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、柠檬酸、
酒石酸、马来酸、富马酸、苹果酸、乳酸和其它有机酸等。

在本发明的化合物中，可以通过与药学上可接受的碱性化合物反
应，容易地将具有酸性基团的那些化合物形成盐。此类碱性化合物的实
例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、
碳酸氢钾等。

在本发明的化合物中，可以用一个或多个同位素原子替代一个或多
个原子。所述同位素原子的实例包括氘(²H)、氚(³H)、¹³C、¹⁴N、¹⁸O等。

下文中，对包含本发明的化合物作为活性成分的药物制剂进行说
明。

通过使用通常采用的稀释剂或赋形剂将本发明的化合物配制成常
规药物制剂而获得此类药物制剂，所述稀释剂或赋形剂例如填料、延展
剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等。

根据治疗目的，此类药物制剂的形式可以选自各种形式。典型的实
例包括片剂、丸剂、散剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒、胶囊、栓剂、
注射剂(溶液、悬浮液等)等。

为形成片剂，可以使用多种已知载体中的任一种，包括，例如乳糖、
白糖、氯化钠、葡萄糖、脲、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和其
它赋形剂；水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶
液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮和其
它粘合剂；干淀粉、藻酸钠、琼脂粉末、昆布糖粉末、碳酸氢钠、碳酸
钙、聚氧乙烯山梨糖醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、
淀粉、乳糖和其它崩解剂；白糖、硬脂、可可脂、氢化油和其它崩解抑
制剂；季铵碱、十二烷基硫酸钠和其它吸收促进剂；甘油、淀粉和其它
润湿剂；淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶体硅酸和其它吸附剂；净化
滑石粉、硬脂酸盐、硼酸粉末、聚乙二醇和其它润滑剂；等。

如需要，可用常规包衣材料包衣此类片剂以制备，例如糖包衣片剂、
明胶包衣片剂、肠溶包衣的片剂、薄膜包衣片剂、双层或多层片剂等。

为形成丸剂，可以使用多种已知载体中的任一种，包括，例如葡萄
糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土、滑石和其它赋形剂；
阿拉伯胶粉、黄蓍胶粉、明胶、乙醇和其它粘合剂；昆布糖、琼脂和其
它崩解剂；等。

为形成栓剂，可以使用多种已知载体中的任一种，包括，例如聚乙
二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。

为形成注射剂，将溶液、乳液或悬浮液灭菌，且优选制成与血液等
渗。可以采用多种已知广泛使用的稀释剂中的任一种，以制备所述溶液、
乳液或悬浮液。此类稀释剂的实例包括水、乙醇、丙二醇、乙氧基化的
异硬脂醇、聚氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯失水山梨醇的脂肪酸酯等。
在此情况下，所述药物制剂可含有量足以制备等渗溶液的量的氯化钠、
葡萄糖或甘油，且可含有常规增溶剂、缓冲剂、镇痛剂等，且此外如必
需，可含有着色剂、防腐剂、香料、甜味剂等和/或其它药剂。

本发明的化合物在所述药物制剂中的比例并不受限，且可以在宽范
围中适当地进行选择。通常优选的是，所述药物制剂含有1至70wt.％
的比例的本发明化合物。

本发明的药物制剂的施用途径并不受限，可以通过适于所述制剂的
形式、患者的年龄和性别、疾病的情况、和其它条件的途径使用所述制
剂。

例如，口服施用片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒和胶囊。
单独或与常规注射输液混合地经静脉施用注射剂，所述常规注射输液例
如葡萄糖溶液、氨基酸溶液等，或者如需要，单独肌肉内、皮内、皮下
或腹膜内施用。直肠内施用栓剂。

根据使用方法、患者的年龄和性别、疾病的严重程度、和其它条件，
适当地选择所述药物制剂的剂量，并且以单独或分开剂量，通常是约
0.001至约100mg/kg体重/天、优选0.001至50mg/kg体重/天。

由于所述剂量根据多种条件变化，小于上述范围的剂量可能是足够
的，或者可能需要大于上述范围的剂量。

当作为药物施用至人体时，本发明的化合物可与抗血栓药同时或在
其之前或之后使用，所述抗血栓药例如凝血抑制剂和抗血小板药(例如
华法林、阿司匹林等)。此外，本发明的化合物可与治疗慢性疾病的药
物同时或在其之前或之后使用，所述药物例如抗高血压药(ACE抑制剂、
β受体阻滞剂、血管紧张素II型受体拮抗剂)、心力衰竭药物(强心药、
利尿药)、和糖尿病治疗剂。

本发明的化合物对人Kv1.5和/或GIRK1/4通道具有强阻断作用，
而对HERG通道具有弱阻断作用。因此，本发明的化合物具有心房选择
性地K⁺通道阻断剂的特性。

因此，本发明的化合物可以用作更安全的药物活性物质，且相比常
规的抗心律不齐的药剂，提供对延长心房不应期的更强作用。本发明的
化合物优选用作心率不齐例如心房纤维性颤动、心房扑动、和房性心动
过速的治疗剂(排除心率不齐和/或预防心率不齐的发生)。本发明的
化合物特别优选用作心房纤维性颤动的治疗剂(心脏除颤和保持窦性节
律)。本发明的化合物还可以用作血栓栓塞例如脑梗死的预防药剂和心
力衰竭的治疗剂。

与抑制人Kv1.5和人GIRK1/4通道其中一个的化合物相比，对所述
两个通道都具有强阻断作用的化合物具有更强的心房不应期延长作用，
且更安全。此外，与抑制所述两个通道其中一个的化合物相比，此化合
物对心房纤维性颤动具有更大的治疗作用(心脏除颤和保持窦性节律)。
因此，所述化合物对人Kv1.5和人GIRK1/4通道二者都具有强阻断作用，
可特别用作心率不齐例如心房纤维性颤动、心房扑动、和房性心动过速
的治疗剂(终止心率不齐和/或预防心率不齐的发生)。此化合物特别
用作心房纤维性颤动的治疗剂(心脏除颤和保持窦性节律)。

3.第三发明(苯并二氮杂化合物)

本发明人进行了大量研究来开发有效地且与其它K⁺通道相比选择
性更好地阻断I_Kur电流(Kv1.5通道)和/或I_KAC_h电流(GIRK1/4通道)
的化合物。结果，发明人发现，由下文的通式(1)表示的新型苯并二氮杂
化合物是理想的化合物。基于上述发现得以完成了本发明。

本发明提供如下文项目1至7概述的苯并二氮杂化合物和包含所
述苯并二氮杂化合物的药物组合物。

项目1.由通式(1)表示的苯并二氮杂化合物或其盐，

其中，R¹、R²、R³、和R⁴各自独立地是氢或低级烷基；R²和R³可
连接以形成低级亚烷基；

A¹是任选地被一个或多个羟基取代的低级亚烷基；R⁵是芳基或杂
环基，所述基团中的每一个任选地被取代。

项目2.一种药物组合物，包含如项目1所述的由式(1)表示的苯并
二氮杂化合物或其盐和药学上可接受的载体。

项目3.如项目1所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗心率不
齐。

项目4.如项目1所述的由式(1)表示的苯并二氮杂化合物或其盐，
其用于药物组合物中。

项目5.项目1所述的由式(1)表示的苯并二氮杂化合物或其盐作为
药物组合物的应用。

项目6.项目1所述的由式(1)表示的苯并二氮杂化合物或其盐在制
备药物组合物中的应用。

项目7.一种预防和/或治疗心率不齐的方法，所述方法包括给患者
施用根据项目1的由式(1)表示的苯并二氮杂化合物或其盐。

下文描述了本说明书中由R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和A¹表示的基团或
R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和A¹的取代基。

术语“一个或多个”可优选是1至6、更优选1至3。

“低级烷基”的实例包括具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基，
例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、
正戊基、新戊基、正己基、异己基、和3-甲基戊基。

“低级亚烷基”的实例包括具有1至6个碳原子的直链或支链的亚烷
基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-1，3-亚丙基、2，2-二甲基-1，3-
亚丙基、1-甲基-1，3-亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚甲基、四亚甲基、五
亚甲基、和六亚甲基。

“低级亚烯基”的实例包括具有2至6个碳原子的直链或支链的亚烷
基，例如亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、和亚己烯基。

“低级环烷基”的实例包括具有3至6个碳原子的直链或支链的环烷
基，例如例如环丙基、环丁基、环戊基、和环己基。

“低级烷氧基”的实例包括具有1至6个碳原子的直链或支链的烷氧
基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、
叔丁氧基、仲丁氧基、正戊基氧基、新戊基氧基、正己基氧基、异己基
氧基、和3-甲基戊基氧基。

“卤素”的实例是氟、氯、溴、和碘。

“低级亚烷基二氧基”的实例包括具有1至4个碳原子的直链或支链
的亚烷基，例如亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、亚丙基二氧基、和四亚
甲基二氧基。

“低级烷酰基”的实例包括具有1至6个碳原子的直链或支链的烷酰
基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊丁酰基、叔
丁基羰基、和己酰基。

“低级烷氧基羰基”的实例包括(具有1至6个碳原子的直链或支链的
烷氧基)羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰
基、异丁氧基羰基、和叔丁氧基羰基。

“芳烷基”的实例包括芳基在烷基上取代的基团，例如苄基和苯乙
基。

“芳基”的实例包括单环或多环芳基，例如苯基、甲苯基、二甲苯基、
和萘基。

“杂环基”的实例包括含有至少一个杂原子的饱和的或不饱和的单
环或多环杂环基，所述至少一个杂原子选自氧、硫和氮。优选的杂环基
的实例包括下述(a)至(m)：

(a)含有1至4个氮原子的不饱和的3至8元、优选5或6元杂单
环基团，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、及其N-
氧化物、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-
三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基等)、
二氢三嗪基(例如4，5-二氢-1，2，4-三嗪基、2，5-二氢-1，2，4-三嗪基等)等；

(b)含有1至4个氮原子的饱和的3至8元、优选5或6元杂单环
基团，例如氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡唑烷基、哌
嗪基等；

(c)含有1至5个氮原子的不饱和的稠合7至12元杂环基，例如吲
哚基、二氢吲哚基(例如2，3-二氢吲哚基等)、异吲哚基、中氮茚基、
苯并咪唑基、喹啉基、二氢喹啉基(例如1，4-二氢喹啉基等)、四氢喹
啉基(1，2，3，4-四氢喹啉基等)、异喹啉基、二氢异喹啉基(例如3，4-二
氢-1H-异喹啉基、1，2-二氢异喹啉基等)、四氢异喹啉基(例如1，2，3，4-
四氢-1H-异喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基等)、喹诺酮、二氢喹诺酮(例
如3，4-二氢喹诺酮等)、吲唑基、苯并三唑基、四唑并吡啶基、四唑并
哒嗪基(例如四唑并[1，5-b]哒嗪基等)、二氢三唑并哒嗪基、咪唑并吡
啶基(例如咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[4，5-c]吡啶基等)、二氮杂萘
基、噌啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡唑并吡啶基(例如吡唑并[2，3-a]
吡啶基等)等；

(d)含有1至2个氧原子的不饱和的3至8元、优选5或6元杂单
环基团，例如呋喃基等；

(e)含有1至3个氧原子的不饱和的稠合7至12元杂环基，例如苯
并呋喃基、二氢苯并呋喃基(例如2，3-二氢苯并[b]呋喃基等)、苯并二
氢吡喃基、苯并二氧杂环己基(例如1，4-苯并二氧杂环己基等)、二氢
苯并噁嗪基(例如2，3-二氢苯并-1，4-噁嗪基等)、苯并间二氧杂环戊烯
基(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基等)等；

(f)含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和的3至8元、
优选5或6元杂单环基团，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(例如1，2，4-
噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)等；

(g)含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的饱和的3至8元、优
选5或6元杂单环基团，例如吗啉基等；

(h)含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和的稠合7至12
元杂环基，例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并异噁唑基、呋喃并吡
啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、6，7-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并
[3，2-c]吡啶基、4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、6，7-
二氢呋喃并[2，3-b]吡啶基等)等；

(i)含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和的3至8元、
优选5或6元杂单环基团，例如噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、噻二唑
基(例如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噻二
唑基等)等；

(j)含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和的3至8元、优
选5或6元杂单环基团，例如噻唑烷基等；

(k)含有硫原子的不饱和的3至8元、优选5或6元杂单环基团，
例如噻吩基等；

(l)含有1至3个硫原子的不饱和的稠合7至12元杂环基，例如苯
并噻吩基(例如苯并[b]噻吩基)等；和

(m)含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和的稠合7至12
元杂环基，例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基、噻吩并吡啶基(例如噻吩
并[2，3-c]吡啶基、6，7-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶基、噻吩并[3，2-c]吡啶基、
4，5-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、6，7-二氢噻吩并
[2，3-b]吡啶基等)、咪唑并噻唑基(例如咪唑并[2，1-b]噻唑基等)、二
氢咪唑并噻唑基(例如2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑基等)、噻吩并吡嗪
基(例如噻吩并[2，3-b]吡嗪基等)等；其中所述杂环基可被一个或多个
适合的取代基取代。

由R⁵表示的“芳基和杂环基，所述基团中的每一个任选地被取代”z
中的取代基，各自独立地是一个或多个选自下述的取代基：

(1)氧代；

(2)任选地被一个或多个卤素或杂环基取代的低级烷基，所述杂环
基任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代，所述基团为低级
烷基；低级烷氧基；低级烷酰基；低级烷基磺酰基；羟基；卤素；羧基；
低级烷氧基羰基；任选地被一个或多个选自低级烷基、低级烷酰基、和
低级烷基磺酰基中的取代基取代的氨基；低级烷硫基；氰基；和氧代；

(3)低级环烷基；

(4)低级烷氧基；

(5)任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的芳基，所
述基团为低级烷基；低级烷氧基；低级烷酰基；低级烷基磺酰基；羟基；
卤素；羧基；低级烷氧基羰基；任选地被一个或多个选自低级烷基、低
级烷酰基、和低级烷基磺酰基中的取代基取代的氨基；低级烷硫基；和
氰基；

(6)任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的芳烷基，
所述基团为低级烷基；低级烷氧基；低级烷酰基；低级烷基磺酰基；羟
基；卤素；羧基；低级烷氧基羰基；任选地被一个或多个选自低级烷基、
低级烷酰基、和低级烷基磺酰基中的取代基取代的氨基；低级烷硫基；
氰基；和氧代；

(7)任选地被一个或多个选自下述基团中的取代基取代的杂环基，
所述基团为低级烷基；低级烷氧基；低级烷酰基；低级烷基磺酰基；羟
基；卤素；羧基；低级烷氧基羰基；任选地被一个或多个选自低级烷基、
低级烷酰基、和低级烷基磺酰基的取代基取代的氨基；低级烷硫基；氰
基；和氧代；

(8)羟基；

(9)卤素；

(10)羧基；

(11)低级烷酰基；

(12)低级烷氧基羰基；

(13)低级亚烷基二氧基；

(14)氰基；

(15)硝基；

(16)磺基；

(17)任选地被一个或多个选自低级烷基、低级烷酰基、和低级烷基
磺酰基中的取代基取代的氨基；

(18)低级烷基磺酰基；和

(19)低级烷硫基。

上述项目(7)中的“杂环基”可以选自上述基团(a)至(m)。

由通式(1)表示的苯并二氮杂化合物的优选例包括具有下述特征
的化合物：

R¹、R²、R³、和R⁴各自独立地是低级烷基；

A¹是低级亚烷基；R⁵是哌啶基、哌嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、
2，3-二氢苯并咪唑基、2，3-二氢吲哚基、呋喃并[2，3-c]吡啶基、6，7-二氢
呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-c]吡啶基、4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶
基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、6，7-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[2，3-c]
吡啶基、6，7-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶基、1，2，3，4-四氢-1H-异喹啉基、喹诺
酮、3，4-二氢喹诺酮、喹啉基、1，4-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、吡
啶并[3，4-d]咪唑基，或吡啶并[2，3-d]咪唑基；所述基团中的每一个任选地
被一个或多个选自下述的取代基取代：

(1)氧代；

(2a)任选地被6，7-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶基或4，5-二氢呋喃并[3，2-c]
吡啶基取代的低级(C_1-3)烷基，所述6，7-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶基或4，5-
二氢呋喃并[3，2-c]吡啶基各自任选地被一个或多个选自氧代和低级烷基
的取代基取代；

(4a)C_1-3烷氧基；

(5a)苯基；

(6a)苄基；

(7a)任选地被一个或多个选自低级烷基和低级烷氧基中的取代基
取代的吡啶基；

(9)卤素；

(10)羧基；

(12a)C_1-3烷氧基羰基；和

(13a)C_1-4亚烷基二氧基。

基于本说明书的实施例和参考实施例，本领域技术人员使用技术知
识可以容易地制备由通式(1)表示的本发明的苯并二氮杂化合物或其
盐。例如，可以根据下述反应式所述的过程制备所述苯并二氮杂化合
物或其盐。

反应式1

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和A¹与上文相同，X¹是卤素或羟基。

可以在常规惰性溶剂中或不使用任何溶剂、在存在或不存在碱性化
合物的情况下，进行式(2)的化合物与式(3)(其中X¹是卤素)的化合物
的反应。

惰性溶剂的实例包括水；醚，例如二氧杂环己烷、四氢呋喃、二乙
醚、二甘醇二甲醚、和乙二醇二甲醚；芳香族烃，例如苯、甲苯、和二
甲苯；卤化烃，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、和四氯化碳；低级(C_1-6)
醇，例如甲醇、乙醇、和异丙醇；酮，例如丙酮和甲基乙基酮；极性溶
剂，例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺、
和乙腈；及此类溶剂的混合溶剂。

碱性化合物可以选自多种已知化合物。此类化合物的实例包括无机
碱，例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、和氢
氧化锂；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸
氢锂、碳酸氢钠、和碳酸氢钾；碱金属，例如钠和钾；氨基钠；氢化钠；
和氢化钾；以及有机碱，例如碱金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、甲醇
钾、和乙醇钾；三乙胺；三丙胺；吡啶；喹啉；1，5-二氮杂双环[4.3.0]
壬-5-烯(DBN)；1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；和1，4-二氮
杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。可以单独使用或以2种或更多种的组合使
用这些碱性化合物。

如需要，可通过向反应体系中加入碱金属碘化物进行上述反应，所
述碱金属碘化物例如碘化钾或碘化钠。

式(3)的化合物通常以相对于每摩尔式(2)的化合物至少为0.5摩尔、
优选为约0.5至约10摩尔的量进行使用。

碱性化合物的量通常相对于每摩尔式(2)的化合物为0.5至10摩尔、
优选0.5至6摩尔。

通常在0至250℃、优选0至200℃的温度下进行反应，通常在约1
小时至约80小时内完成。

在适合的溶剂中，在存在缩合剂的情况下，进行式(2)的化合物与式
(3)(其中X¹是羟基)的化合物的反应。

此处可用的溶剂的实例包括水；卤化烃，例如氯仿、二氯甲烷、二
氯乙烷、和四氯化碳；芳香族烃，例如苯、甲苯、和二甲苯；醚，例如
二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、和乙二醇二甲醚；酯，例如乙酸甲酯、
乙酸乙酯、和乙酸异丙酯；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、
3-甲氧基-1-丁醇、乙二醇乙醚、和乙二醇甲醚；非质子性极性溶剂，例
如乙腈、吡啶、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、和六甲基磷酰
三胺；及此类溶剂的混合物。

缩合剂的实例包括偶氮羧酸酯，例如偶氮二甲酸二叔丁酯、
N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶、偶氮二甲酸
二乙酯；和磷化合物，例如三苯基膦和三正丁基膦。

在此反应中，化合物(3)通常以相对于每摩尔化合物(2)至少为1摩
尔、优选约1至约2摩尔的量进行使用。

缩合剂通常以相对于每摩尔化合物(2)至少为约1摩尔、优选约1
至2摩尔的量进行使用。

所述反应通常在0至200℃、优选约0至约150℃下进行，通常在
约1小时至约10小时内完成。

反应式2

其中，R¹、R²、R³、R⁴、和A¹与上文相同；R^5a是任选地具有取代
基的含氮杂环基；X²是卤素原子。

R^5a的实例包括(在由上述基团R⁵表示的基团内)从具有N-H键的
饱和或不饱和的单环或多环杂环化合物上去除氢而获得的基团，所述基
团任选地具有取代基。

可以在常规惰性溶剂中或不使用任何溶剂、在存在或不存在碱性化
合物的情况下，进行式(4)的化合物与式(5)的化合物的反应。

由X²表示的卤素原子的实例包括氯、溴、碘、和类似原子。

惰性溶剂的实例包括水；醚，例如二氧杂环己烷、四氢呋喃、二乙
醚、二甘醇二甲醚、和乙二醇二甲醚；芳香族烃，例如苯、甲苯、和二
甲苯；卤化烃，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、和四氯化碳；低级醇，
例如甲醇、乙醇、和异丙醇；酮，例如丙酮和甲基乙基酮；极性溶剂，
例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺、和
乙腈；及其混合物。

作为所述碱性化合物可以使用多种已知碱性化合物。此类碱性化合
物的实例包括无机碱，例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、
氢氧化铯、和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、
碳酸锂、碳酸氢锂、碳酸氢钠、和碳酸氢钾；碱金属，例如钠和钾；氨
基钠；氢化钠；和氢化钾；以及有机碱，例如碱金属醇盐，例如甲醇钠、
乙醇钠、甲醇钾、和乙醇钾；三乙胺；三丙胺；吡啶；喹啉；1，5-二氮
杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)；1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；
和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。可以单独使用或以2种或更多
种的组合使用这些碱性化合物。

如需要，可通过向反应体系中加入用作反应促进剂的碱金属碘化物
进行上述反应，所述碱金属碘化物例如碘化钾或碘化钠。

式(5)的化合物通常以相对于每摩尔式(4)的化合物至少为0.5摩尔、
优选约0.5至约10摩尔的量进行使用。

碱性化合物的量通常相对于每摩尔式(4)的化合物为0.5至10摩尔、
优选为0.5至6摩尔。

通常在0至250℃、优选0至200℃的温度下进行反应，且通常在
约1小时至约80小时内完成。

反应式3

其中，R²、R³、R⁴和X²是如上文限定的那些；R^1a是低级烷基；R⁷
是低级烷氧基；R⁶是低级烷氧基羰基。

由R^1a表示的低级烷基的实例包括具有1至6个碳原子的烷基，例
如甲基、乙基、和丙基。

由R⁶表示的“低级烷氧基羰基”的实例包括(C_1-6烷氧基)羰基，例如
甲氧基羰基、和乙氧基羰基。

由R⁷表示的“低级烷氧基”的实例包括具有1至6个碳原子的直链或
支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、和丁氧基。

在式(7)的化合物与式(8)的化合物的反应中，式(7)的化合物通过常
规酰胺键形成反应与式(8)的羧酸化合物反应。可在此酰胺形成反应中容
易地采用已知的酰胺键形成反应的条件。例如，可以采用下述反应方法：
(i)混合酸酐法，其中羧酸(8)与卤代羧酸烷基酯反应以形成混合酸酐，
然后所述混合酸酐与胺(7)反应；(ii)活性酯法，其中羧酸(8)转化成活性
酯，例如苯酯、对硝基苯酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、或1-羟基苯并三唑
酯等，或与苯并噁唑啉-2-硫酮转化成活性酰胺，然后所述活性酯或酰胺
与胺(7)反应；(iii)碳二亚胺法，其中在存在活化剂的情况下，羧酸(8)
与胺(7)进行缩合反应，所述活化剂例如为二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲
基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(WSC)、或羰基二咪唑等；和(iv)其它方
法，例如使用脱水剂(例如乙酸酐)将羧酸(8)转化成羧酸酐、然后羧酸
酐与胺(7)反应的方法，在高压和高温下使羧酸(8)与低级醇的酯与胺(7)
反应的方法，以及羧酸(8)的酸性卤化物即羧酸卤化物与胺(7)反应的方
法。

通常，在溶剂中，在存在或不存在碱性化合物的情况下进行所述混
合酸酐法(i)。可以使用用于常规的混合酸酐法的任何溶剂。可用的溶剂
的具体实例包括卤化烃，例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、和四氯化碳；
芳香族烃，例如苯、甲苯、和二甲苯；醚，例如二乙醚、二异丙醚、四
氢呋喃、和乙二醇二甲醚；酯，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、和乙酸异丙
酯；非质子性极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、和六
甲基磷酰三胺；及其混合物。

可用的碱性化合物的实例包括有机碱，例如三乙胺、三甲胺、吡啶、
二甲基苯胺、N-乙基二异丙胺、二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉、1，5-二
氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)
和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)；无机碱，例如碳酸盐，例如碳
酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、和碳酸氢钾；金属氢氧化物，例如氢氧化钠、
氢氧化钾、和氢氧化钙；氢化钾；氢化钠；钾；钠；氨基钠；和金属醇
化物，例如甲醇钠和乙醇钠。

可用于混合酸酐法的卤代羧酸烷基酯的实例，包括氯甲酸甲酯、溴
甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、溴甲酸乙酯、和氯甲酸异丁酯。在此方法中，
优选以等摩尔量使用羧酸(8)、卤代羧酸烷基酯、和胺(7)，但是卤代羧
酸烷基酯和羧酸(8)各自还可以以相对于每摩尔胺(7)为约1至约1.5摩尔
的量使用。

所述反应通常在约-20至约150℃、优选约10至约50℃下进行，通
常进行约5分钟至约30小时、优选约5分钟至约25小时。

在存在活化剂的情况下进行缩合反应的方法(iii)，可以在适合的溶
剂中，在存在或不存在碱性化合物的情况下进行。可用于此方法中的溶
剂和碱性化合物，包括下文所述的那些可用于羧酸卤化物与胺(7)反应的
方法(上述其它方法(iv)中的一者)中的溶剂和碱性化合物。活化剂的
适合的量通常相对于每摩尔化合物(7)至少为1摩尔、优选为1至5摩尔。
当WSC用作活化剂时，向反应体系中加入1-羟基苯并三唑使得有利地
进行所述反应。通常在约-20至约180℃、优选约0至约150℃下进行所
述反应，且通常在约5分钟至约90小时内完成。

当采用羧酸卤化物与胺(7)反应的方法(上述其它方法(iv)中的一者)
时，在适合的溶剂中，在存在碱性化合物的情况下进行所述反应。可用
的碱性化合物的实例包括多种已知的碱性化合物，例如用于上述方法(i)
中的那些。除了可用于混合酸酐法中的那些，可用的溶剂包括醇，例如
甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、3-甲氧基-1-丁醇、乙二醇乙醚、和
乙二醇甲醚；乙腈；吡啶；丙酮；和水。羧酸卤化物与胺(7)的比率并不
受限，且可以在宽范围中适当地进行选择。通常适合的是，相对于每摩
尔的胺(7)使用例如至少为约1摩尔、优选约1至约5摩尔的羧酸卤化物。
所述反应通常在约-20至约180℃、优选约0至约150℃下进行，通常在
约5分钟至约30小时内完成。

还可以在存在用作缩合剂的磷化合物的情况下，通过使羧酸(8)与胺
(7)反应进行上述反应式3中的酰胺键形成反应，所述磷化合物例如为三
苯基膦、二苯基次膦酰氯、苯基-N-苯基磷酰胺氯化物、氯磷酸二乙酯、
氰基磷酸二乙酯、叠氮磷酸二苯酯、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯等。

在存在可用于羧酸卤化物与胺(7)反应的方法中的溶剂和碱性化合
物的情况下，通常在约-20至约150℃、优选约0至约100℃下进行所述
反应，通常在约5分钟至约30小时内完成。适合的是，缩合剂和羧酸
各自以相对于每摩尔胺(7)至少为约1摩尔、优选为约1至约2摩尔的量
进行使用。

例如可以通过下述方式进行将式(9)的化合物转化成式(10)的化合
物的反应：[1]在适合的溶剂中，使用催化氢化还原剂还原式(9)的化合
物，或[2]在适合的惰性溶剂中，使用还原剂还原式(9)的化合物，所述
还原剂例如为酸与金属或金属盐的混合物、金属或金属盐与碱金属氢氧
化物、硫化物、或铵盐的混合物。

当采用使用催化氢化还原剂的方法[1]时，可用的溶剂的实例是水；
乙酸；醇，例如甲醇、乙醇和异丙醇；烃，例如正己烷和环己烷；醚，
例如二氧杂环己烷、四氢呋喃、二乙醚和二甘醇二甲醚；酯，例如乙酸
乙酯和乙酸甲酯；非质子性极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺；及其
混合物。可用的催化氢化还原剂的实例包括钯、钯黑、钯碳、铂碳、铂、
铂黑、氧化铂、亚铬酸铜、和雷尼镍。通常以约0.02倍至约等于式(9)
的化合物的重量的量使用所述还原剂。反应温度通常是约-20至约150
℃、优选约0至约100℃下。氢压通常是约1至10atm。通常在约0.5
至约100小时内完成所述反应。可以向所述反应加入酸，例如盐酸。

当使用上述方法[2]时，铁、锌、锡、或氯化锡(II)与无机酸例如盐
酸或硫酸的混合物；或铁、硫酸亚铁(II)、锌、或锡与碱金属氢氧化物
例如氢氧化钠、硫化物例如硫化铵、氨水溶液、或铵盐例如氯化铵的混
合物等，可以用作还原剂。惰性溶剂的实例是水；乙酸；醇，例如甲醇
和乙醇；醚，例如二氧杂环己烷；及其混合物。可以根据要使用的还原
剂适当地选择还原反应的条件。例如，当氯化锡(II)和盐酸的混合物用
作还原剂，在约0至约150℃下有利地进行所述反应约0.5至约10小时。
还原剂以相对于每摩尔式(9)的化合物至少为1摩尔、优选为约1至5
摩尔的量进行使用。

在和用于式(7)化合物与式(8)化合物反应的那些相同的反应条件
下，进行将式(10)的化合物转化成式(6b)的化合物的反应。

在和用于上述反应式1中所示的式(2)化合物与式(3)化合物反应的
那些相同的反应条件下，进行式(6b)的化合物与式(11)的化合物的反应。

反应式4

其中，R¹、R²、R³、R⁴、和R⁷与上文相同。

在和用于上述反应式3中所示的式(7)化合物与式(8)化合物反应的
那些相同的反应条件下，进行式(12)的化合物与式(13)的化合物的反应。

反应式5

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁷、A¹、和X²与上文相同；X³是卤素原
子。

将式(6)的化合物转化成式(2)的化合物的反应，可以在适合的溶剂
中、在存在酸的情况下进行。

溶剂的实例包括水；低级(C_1-6)醇，例如甲醇、乙醇、和异丙醇；
醚，例如二氧杂环己烷、四氢呋喃、和二乙醚；卤化烃，例如二氯甲烷、
氯仿、和四氯化碳；极性溶剂，例如乙腈；及其混合物。酸的实例包括
无机酸，例如盐酸、硫酸、和氢溴酸；脂肪酸，例如甲酸和乙酸；磺酸，
例如对甲苯磺酸；路易斯酸，例如氟化硼、氯化铝、和三溴化硼；碘化
物，例如碘化钠和碘化钾；和这些碘化物和路易斯酸的混合物。

所述反应通常在约0至约200℃、优选约0至约150℃下进行，通
常在约0.5至约25小时内完成。酸的量通常相对于每摩尔式(6)的化合
物为约1至约10摩尔、优选为约1至约2摩尔。

由X³表示的卤素原子的实例包括氯、溴、碘、和类似原子。X³表
示的卤素原子优选是其原子数等于或高于由X²表示的卤素原子的原子
数的卤素原子。

可以在和用于上述反应式1中所示的式(2)化合物与式(3)化合物反
应的那些相同的反应条件下，进行式(2)的化合物与式(14)的化合物的反
应，其中X¹是卤素原子。

可以使用上述制备方法之外的已知或常规合成方法制备本发明的
式(1)的化合物及其原料。

此外，每个所述式中还包括这样的化合物，其以溶剂化物的形式(例
如水合物、乙醇化物等)加入到每个所述反应式中的原料化合物和目标
化合物中。

本发明的式(1)的化合物包括立体异构体和旋光异构体。

可以以合适的盐的形式使用由每个反应式表示的原料化合物和目
标化合物。

根据上述反应式获得的每个目标化合物可以是通过例如下述方式
从反应混合物中分离的和纯化的：在冷却所述反应混合物后，进行分离
程序(例如过滤、浓缩、提取等)以分离粗反应产物，然后使所述粗反
应产物进行常规纯化程序，例如柱色谱法、重结晶等。

在本发明的化合物中，可以用普通的药学上可接受的酸容易地将具
有碱性基团的那些化合物形成盐。此类酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝
酸、硫酸、磷酸和其它无机酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、柠檬酸、
酒石酸、马来酸、富马酸、苹果酸、乳酸和其它有机酸等。

在本发明的化合物中，可以通过与药学上可接受的碱性化合物反应
容易地将具有酸性基团的那些化合物形成盐。此类碱性化合物的实例包
括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸
氢钾等。

在本发明的化合物中，可以用一个或多个同位素原子替代一个或多
个原子。所述同位素原子的实例包括氘(²H)、氚(³H)、¹³C、¹⁴N、¹⁸O等。

下文中，对包含本发明的化合物作为活性成分的药物制剂进行说
明。

通过使用通常采用的稀释剂或赋形剂将本发明的化合物配制成常
规药物制剂，获得此类药物制剂，所述稀释剂或赋形剂例如为填料、延
展剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等。

根据治疗目的，此类药物制剂的形式可以选自各种形式。典型的实
例包括片剂、丸剂、散剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒、胶囊、栓剂、
注射剂(溶液、悬浮液等)等。

为形成片剂，可以使用多种已知载体中的任一种，包括，例如乳糖、
白糖、氯化钠、葡萄糖、脲、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和其
它赋形剂；水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶
液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮和其
它粘合剂；干淀粉、藻酸钠、琼脂粉末、昆布糖粉末、碳酸氢钠、碳酸
钙、聚氧乙烯山梨糖醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、
淀粉、乳糖和其它崩解剂；白糖、硬脂、可可脂、氢化油和其它崩解抑
制剂；季铵碱、十二烷基硫酸钠和其它吸收促进剂；甘油、淀粉和其它
润湿剂；淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶体硅酸和其它吸附剂；净化
滑石粉、硬脂酸盐、硼酸粉末、聚乙二醇和其它润滑剂；等。

如需要，可用常规包衣材料包衣此类片剂以制备，例如糖包衣片剂、
明胶包衣片剂、肠溶包衣的片剂、薄膜包衣片剂、双层或多层片剂等。

为形成丸剂，可以使用多种已知载体中的任一种，包括，例如葡萄
糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土、滑石和其它赋形剂；
阿拉伯胶粉、黄蓍胶粉、明胶、乙醇和其它粘合剂；昆布糖、琼脂和其
它崩解剂；等。

为形成栓剂，可以使用多种已知载体中的任一种，包括，例如聚乙
二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。

为形成注射剂，将溶液、乳液或悬浮液灭菌，且优选制成与血液等
渗。可以采用多种已知广泛使用的稀释剂中的任一种，以制备所述溶液、
乳液或悬浮液。此类稀释剂的实例包括水、乙醇、丙二醇、乙氧基化的
异硬脂醇、聚氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯失水山梨醇的脂肪酸酯等。
在此情况下，所述药物制剂可含有量足以制备等渗溶液的量的氯化钠、
葡萄糖或甘油，且可含有常规增溶剂、缓冲剂、镇痛剂等，且此外如必
需，可含有着色剂、防腐剂、香料、甜味剂等和/或其它药剂。

本发明的化合物在所述药物制剂中的比例并不受限，且可以在宽范
围中适当地进行选择。通常优选的是，所述药物制剂含有1至70wt.％
的比例的本发明的化合物。

本发明的药物制剂的施用途径并不受限，可以通过适于所述制剂的
形式、患者的年龄和性别、疾病的情况、和其它条件的途径使用所述制
剂。

例如，口服施用片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒和胶囊。
单独或与常规注射输液混合地经静脉施用注射剂，所述常规注射输液例
如葡萄糖溶液、氨基酸溶液等，或者如需要，单独肌肉内、皮内、皮下
或腹膜内施用。直肠内施用栓剂。

根据使用方法、患者的年龄和性别、疾病的严重程度、和其它条件，
适当地选择所述药物制剂的剂量，并且以单独或分开剂量，通常是约
0.001至约100mg/kg体重/天、优选0.001至50mg/kg体重/天。

由于所述剂量根据多种条件变化，小于上述范围的剂量可能是足够
的，或者可能需要大于上述范围的剂量。

当作为药物施用至人体时，本发明的化合物可与抗血栓药同时或在
其之前或之后使用，所述抗血栓药例如凝血抑制剂和抗血小板药(例如
华法林、阿司匹林等)。此外，本发明的化合物可与治疗慢性疾病的药
物同时或在其之前或之后使用，所述药物例如抗高血压药(ACE抑制剂、
β受体阻滞剂、血管紧张素II型受体拮抗剂)、心力衰竭药物(强心药、
利尿药)、和糖尿病治疗剂。

本发明的化合物对人Kv1.5和/或GIRK1/4通道具有强阻断作用，
而对HERG通道具有弱阻断作用。因此，本发明的化合物具有心房选择
性地K⁺通道阻断剂的特性。

因此，本发明的化合物可以用作更安全的药物活性物质，且相比常
规的抗心律不齐的药剂，提供对延长心房不应期的更强作用。本发明的
化合物优选用作心率不齐例如心房纤维性颤动、心房扑动、和房性心动
过速的治疗剂(排除心率不齐和/或预防心率不齐的发生)。本发明的
化合物特别优选用作心房纤维性颤动的治疗剂(心脏除颤和保持窦性节
律)。本发明的化合物还可以用作血栓栓塞例如脑梗死的预防药剂和心
力衰竭的治疗剂。

与抑制人Kv1.5和人GIRK1/4通道其中一个的化合物相比，对所述
两个通道都具有强阻断作用的化合物具有更强的心房不应期延长作用，
且更安全。此外，与抑制所述两个通道其中一个的化合物相比，此化合
物对心房纤维性颤动具有更大的治疗作用(心脏除颤和保持窦性节律)。
因此，所述化合物对人Kv1.5和人GIRK1/4通道二者都具有强阻断作用，
可特别用作心率不齐例如心房纤维性颤动、心房扑动、和房性心动过速
的治疗剂(终止心率不齐和/或预防心率不齐的发生)。此化合物特别
用作心房纤维性颤动的治疗剂(心脏除颤和保持窦性节律)。

具体实施方式

通过下述实施例，更详细地说明本发明。

1.第一发明

参考实施例1

8-甲氧基-1-甲基-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮的合成

向N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-N-甲基丙酰胺酸乙酯(266mg)的乙醇溶
液(15ml)中加入乙醇钠(204mg)。在65℃下搅拌混合物2.5小时。将反
应液冷却至室温，然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶
甲醇＝1∶0→10∶1)纯化残余物。在减压下将纯化产物浓缩干燥，得
到标题化合物(176.3mg)，为白色粉末。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：3.36(2H，s)，3.43(3H，s)，3.84(3H，s)，
6.79-6.83(1H，m)，7.06-7.09(1H，m)，和8.72(1H，br-s).

参考实施例2

1-乙基-7-甲氧基-5-甲基-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮的
合成

将氢化钠(油中，60％，44mg)悬浮于DMF(8ml)中，然后在冰水
浴中冷却至0℃。在相同温度下向其中加入8-甲氧基-1-甲基-1，5-二氢苯
并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮(220mg)，然后在0℃下搅拌混合物1小时。
向其中加入乙基碘(187mg)，然后在室温下搅拌混合物过夜。向反应液
中加入水，然后用乙酸乙酯提取。经硫酸钠干燥有机层，然后在减压下
浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)纯化残余物。
将纯化产物浓缩干燥，得到标题化合物(190.2mg)，为黄色固体。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.11(3H，t，J＝7.1Hz)，3.32(2H，m)，3.59-
3.68(1H，m)，3.85(3H，s)，4.18-4.30(1H，m)，6.78(1H，d，J＝2.8Hz)，6.84
(1H，dd，J＝9.0和2.8Hz)，7.26(1H，d，J＝9.0Hz).

参考实施例3

1-乙基-7-甲氧基-3，3，5-三甲基-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二
酮的合成

将氢化钠(油中，60％，76mg)悬浮于DMF(8ml)中。在0℃下向
其中加入1-乙基-7-甲氧基-5-甲基-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二
酮(190mg)。在相同温度下搅拌混合物1小时。向其中加入甲基碘
(0.19ml)，然后在室温下搅拌混合物3天。向反应混合物中加入水，然
后用乙酸乙酯提取。经硫酸钠干燥有机层，然后在减压下浓缩。通过硅
胶柱色谱法(乙酸乙酯)纯化残余物。将纯化产物浓缩干燥，得到标题
化合物(169mg)，为黄色粉末。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：0.86(3H，s)，1.15(3H，t，J＝7.1Hz)，1.53(3H，
s)，3.40(3H，s)，3.65-3.76(1H，m)，3.85(3H，s)，4.12-4.24(1H，m)，6.73
(1H，d，J＝2.8Hz)，6.83(1H，dd，J＝9.0和2.8Hz)，和7.22(1H，d，J＝9.0
Hz).

参考实施例4

7-甲氧基-1，3，3，5-四甲基-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮的
合成

将氢化钠(油中，60％，128mg)悬浮于DMF(10ml)中。在0℃下
向其中加入8-甲氧基-1-甲基-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮
(176mg)。在相同温度下搅拌混合物1小时。向其中加入甲基碘(0.25mg)，
然后在室温搅拌混合物过夜。向反应液中加入水，然后用乙酸乙酯提取。
用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。从己烷中重结晶
残余物，得到标题化合物(161.6mg)，为白色粉末。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：0.87(3H，s)，1.54(3H，s)，3.40(3H，s)，3.42
(3H，s)，3.84(3H，s)，6.73(1H，s)，6.84(1H，d，J＝8.9Hz)，7.14(1H，d，J＝
8.9Hz).

参考实施例5

1-乙基-7-羟基-3，3，5-三甲基-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮
的合成

在0℃下，向1-乙基-7-甲氧基-3，3，5-三甲基-1，5-二氢苯并[b][1，4]
二氮杂-2，4-二酮(169mg)的二氯甲烷溶液(3ml)中加入1.0M-三溴化硼/
二氯甲烷溶液(1.22ml)。在室温下搅拌混合物过夜。向反应混合物中加
入水和甲醇，然后使用二氯甲烷/甲醇混合物(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)
进行提取。经无水硫酸钠干燥有机层，然后在减压下浓缩干燥，得到标
题化合物(156.4mg)，为白色粉末。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：0.90(3H，s)，1.16(3H，t，J＝7.0Hz)，1.55(3H，
s)，3.41(3H，s)，3.66-3.78(1H，m)，4.12-4.23(1H，m)，6.79(1H，d，J＝2.7
Hz)，6.84(1H，dd，J＝8.8和2.7Hz)，6.88(1H，s)，7.18(1H，d，J＝8.8Hz).

参考实施例6

7-羟基-1，3，3，5-四甲基-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮的合
成

使用合适的原料，以和参考实施例5相同的方式进行标题化合物的
合成。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：0.90(3H，s)，1.49(3H，s)，3.39(3H，s)，3.40
(3H，s)，6.73(1H，d，J＝2.7Hz)，6.80(1H，dd，J＝8.9和2.7Hz)，7.13(1H，d，
J＝8.9Hz).

参考实施例7

三氟甲磺酸1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并
[b][1，4]二氮杂-7-基酯的合成

用冰冷却1-乙基-7-羟基-3，3，5-三甲基-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂
-2，4-二酮(2.6g)的二氯甲烷溶液(50ml)。在向溶液中加入三乙胺(1.5ml)
后，加入三氟甲磺酸酐(1.9ml)，然后在室温下搅拌混合物4小时。再向
其中加入三乙胺(0.75ml)和三氟甲磺酸酐(0.75ml)，然后在室温下搅拌混
合物过夜。向反应液中加入水，然后用乙酸乙酯提取。在减压下浓缩有
机层，然后通过硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→5∶5)纯化
残余物。在减压下将纯化产物浓缩干燥，得到标题化合物(3.4g)，为白
色固体(产率＝86％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：0.87(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，1.52(3H，
s)，3.42(3H，s)，3.81-3.91(1H，m)，4.04-4.14(1H，m)，7.15-7.22(2H，m)，
7.40(1H，d，J＝8.9Hz).

参考实施例8

三氟甲磺酸1，5-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二
氮杂-7-基酯的合成

使用合适的原料，以和参考实施例7相同的方式进行标题化合物的
合成。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：3.29(1H，d，J＝12.7Hz)，3.43(6H，s)，3.48
(1H，d，J＝12.7Hz)，7.21-7.26(2H，m)，7.38-7.41(1H，m).

参考实施例9

三氟甲磺酸1，3，3，5-四甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]
二氮杂-7-基酯的合成

使用合适的原料，以和参考实施例7相同的方式进行标题化合物的
合成。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：0.88(3H，s)，1.56(3H，s)，3.44(3H，s)，3.45
(3H，s)，7.16-7.21(2H，m)，7.33(1H，d，J＝8.9Hz).

参考实施例10

1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-7-腈的合成

向DMF(1ml)中加入三氟甲磺酸1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代
-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-基酯(0.12g)、氰化锌(70mg)、
三(二亚苄基丙酮)二钯(7mg)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(8mg)、和锌粉
末(2mg)，然后在170℃下(微波反应器)加热混合物20分钟。将反应
液冷却至室温，然后进行硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液，然后通过硅
胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝50∶50→0∶100)纯化残余物。在减压
下浓缩纯化产物，得到标题化合物(77mg)，为白色固体。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：0.88(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.55(3H，
s)，3.44(3H，s)，3.89-3.95(1H，m)，4.05-4.11(1H，m)，7.43(1H，d，J＝9.1
Hz)，7.53-7.56(2H，m).

参考实施例11

1，5-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-腈
的合成

使用合适的原料，以和参考实施例10相同的方式进行标题化合物
的合成。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：3.25(1H，d，J＝12.7Hz)，3.438(3H，s)，3.444
(3H，s)，3.50(1H，d，J＝12.7Hz)，7.42(1H，J＝8.4Hz)，7.57-7.62(2H，m).

参考实施例12

1，3，3，5-四甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-
腈的合成

使用合适的原料，以和参考实施例10相同的方式进行标题化合物
的合成。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：0.88(3H，s)，1.56(3H，s)，3.45(3H，s)，3.46
(3H，s)，7.34-7.37(1H，m)，7.53-7.57(2H，m).

参考实施例13

1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-7-甲醛的合成

将1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二
氮杂-7-腈(1.0g)和雷尼镍(3.0g)悬浮于甲酸(10ml)中，然后在100℃下
搅拌混合物2小时。过滤反应混合物以去除不溶物，然后在减压下浓缩
滤液。通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝50∶50→20∶80)纯化残
余物。在减压下浓缩纯化产物，得到标题化合物(0.92g)，为微黄色-白色
固体(产率＝92％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：0.88(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.56(3H，
s)，3.48(3H，s)，3.92-3.99(1H，m)，4.07-4.15(1H，m)，7.50(1H，d，J＝8.9
Hz)，7.77-7.80(2H，m)，10.01(1H，s).

参考实施例14

7-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)丁-1-炔基]-1-乙基-3，3，5-三甲
基-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮的合成

向DMF(4ml)中加入三氟甲磺酸1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代
-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-基酯(0.59g)、2-(丁-3-炔基)异吲
哚-1，3-二酮(0.3g)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(53mg)、碘化铜(I)(29mg)、和
三乙胺(0.39ml)。在150℃下(微波反应器)加热混合物10分钟。将反
应液冷却至室温，然后进行硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液，然后通过
硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝60∶40→30∶70)纯化残余物。在减
压下浓缩纯化产物，得到标题化合物(0.51g)，为微黄色-白色固体。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：0.84(3H，s)，1.17(3H，t，J＝7.1Hz)，1.52(3H，
s)，2.84(2H，t，J＝6.3Hz)，3.38(3H，s)，3.68-3.80(1H，m)，3.99(2H，t，J＝
6.3Hz)，4.00-4.15(1H，m)，7.19-7.20(3H，m)，7.73-7.76(2H，m)，7.87-7.89
(2H，m).

参考实施例15

7-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-丙-1-炔基]-1-乙基-3，3，5-三
甲基-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮的合成

使用合适的原料，以和参考实施例14相同的方式进行标题化合物
的合成。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：0.83(3H，s)，1.17(3H，t，J＝7.1Hz)，1.52(3H，
s)，3.38(3H，s)，3.71-3.89(1H，m)，4.03-4.18(1H，m)4.70(2H，s)，7.20-7.31
(3H，m)，7.75-7.78(2H，m)，7.90-7.93(2H，m).

参考实施例16

(E)-3-(1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]
二氮杂-7-基)丙烯酸乙酯的合成

向DMF(4ml)中加入三氟甲磺酸1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代
-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-基酯(0.40g)、丙烯酸乙酯
(0.13g)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(35mg)、氯化锂(64mg)、和三乙胺
(0.19ml)。在180℃下(微波反应器)加热混合物20分钟。将反应液冷
却至室温，然后进行硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液，然后通过硅胶柱
色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝70∶30→30∶70)纯化残余物。在减压下浓
缩纯化产物，得到标题化合物(0.36g)，为浅黄色固体。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：0.88(3H，s)，1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，1.35(3H，
t，J＝7.1Hz)，1.55(3H，s)，3.44(3H，s)，3.81-3.90(1H，m)，4.08-4.25(1H，
m)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，6.45(1H，d，J＝16.0Hz)，7.25-7.27(1H，
m)，7.32-7.37(2H，m)，7.65(1H，d，J＝16.0Hz).

参考实施例17

3-(1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二
氮杂-7-基)丙酸乙酯的合成

向(E)-3-(1-乙基3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并
[b][1，4]二氮杂-7-基)丙烯酸乙基醚(0.36g)的甲醇溶液(10ml)中加入
10％碳载钯(0.1g)。在室温和正常压力下使混合物进行催化还原。通过硅
藻土过滤去除催化剂，然后在减压下浓缩，得到标题化合物(0.29g)，为
棕色固体。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：0.83(3H，s)，1.18(3H，t，J＝7.2Hz)，1.23(3H，
t，J＝7.1Hz)，1.53(3H，s)，2.65(2H，t，J＝7.5Hz)，2.98(2H，t，J＝7.5Hz)，
3.40(3H，s)，3.77-3.90(1H，m)，4.01-4.21(3H，m)，7.07-7.11(2H，m)，
7.21-7.26(1H，m).

参考实施例18

3-(1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二
氮杂-7-基)丙酸的合成

向3-(1-乙基3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]
二氮杂-7-基)丙酸乙酯(1.1g)的甲醇(20ml)溶液中加入50％氢氧化钠水
溶液(1ml)。在室温下搅拌混合物过夜。向反应液中加入水，然后用醚洗
涤。向水层中加入盐酸，然后使用乙酸乙酯提取并使用硫酸镁干燥。在
减压下浓缩干燥产物，得到标题化合物(0.97g)，为无色油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：0.82(3H，s)，1.18(3H，t，J＝7.2Hz)，1.52(3H，
s)，2.72(2H，t，J＝7.5Hz)，3.00(2H，t，J＝7.5Hz)，3.40(3H，s)，3.72-3.88
(1H，m)，4.03-4.21(1H，m)，7.09-7.13(2H，m)，7.23-7.26(1H，m).

参考实施例19

2-(1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二
氮杂-7-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯的合成

向3-(1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]
二氮杂-7-基)丙酸(0.97g)和三乙胺(0.67ml)的THF溶液(10ml)中加入叠
氮磷酸二苯酯(1.0ml)和叔丁醇(10ml)。在100℃下搅拌混合物过夜。将
反应液冷却至室温，然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙
酸乙酯＝80∶20→50∶50)纯化残余物。在减压下浓缩纯化产物，得到
标题化合物(0.38g)，为无色油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：0.83(3H，s)，1.18(3H，t，J＝7.2Hz)，1.43(9H，
s)，1.53(3H，s)，2.83(2H，t，J＝7.1Hz)，3.38(2H，t，J＝7.1Hz)，3.41(3H，s)，
3.71-3.85(1H，m)，4.03-4.19(1H，m)，4.57(1H，br)，7.06-7.11(2H，m)，
7.22-7.27(1H，m).

参考实施例20

5-(2，2-二羟乙基)-5H-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮的合成

将氢化钠(油中，60％，0.36g)悬浮于DMF(10ml)中，然后在冰水
浴中冷却至0℃。在相同温度下向其中加入5H-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮
(1.0g)，然后在0℃下搅拌混合物1小时。向其中加入溴乙醛缩二乙醇
(2.6ml)，然后在80℃下搅拌混合物5小时。向反应液中加入水，然后
用乙酸乙酯提取。经硫酸钠干燥有机层，然后在减压下浓缩。向残余物
的丙酮溶液(20ml)中加入3N-盐酸(5.8ml)，然后在60℃下搅拌液体5小
时。向反应液中加入水，然后在室温下搅拌。分离沉淀的不溶物，用水
洗涤，然后干燥，得到标题化合物(0.90g)，为白色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：3.88(d，J＝5.4Hz，2H)，4.95-5.03(m，1H)，
6.08(d，J＝6.4Hz，2H)，6.69(dd，J＝7.4，0.8Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.1和0.8
Hz，1H)，7.50(d，J＝7.4Hz，1H)，7.86(d，J＝2.1Hz，1H).

参考实施例21

5-(2，2-二羟基-乙基)-7-甲基-5H-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮的合成

使用合适的原料，以和参考实施例20相同的方式进行标题化合物
的合成。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：2.28(3H，d，J＝1.0Hz)，3.85(2H，d，J＝
5.4Hz)，4.95-5.02(1H，m)，6.06(2H，d，J＝6.3Hz)，6.95(1H，d，J＝2.1Hz)，
7.33(1H，d，J＝1.0Hz)，7.90(1H，d，J＝2.1Hz).

参考实施例22

5-(2，2-二羟乙基)-2-甲基-5H-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮的合成

使用合适的原料，以和参考实施例20相同的方式进行标题化合物
的合成。

¹H-NMR(DMSO-d₆)，δppm：2.36(s，3H)，3.86(d，J＝5.4Hz，2H)，
4.94-4.98(m，1H)，6.04(d，J＝6.4Hz，2H)，6.52(s，1H)，6.59(d，J＝7.4Hz，
1H)，7.41(d，J＝7.4H，1H).

参考实施例23

5-(2，2-二羟乙基)-2，3-二甲基-5H-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮的合成

使用合适的原料，以和参考实施例20相同的方式进行标题化合物
的合成。

¹H-NMR(DMSO-d₆)，δppm：2.18(3H，s)，2.28(3H，s)，3.84(2H，d，J＝
5.4Hz)，4.95-5.02(1H，m)，6.04(2H，d，J＝6.2Hz)，6.53(1H，d，J＝7.4Hz)，
7.38(1H，d，J＝7.4Hz).

参考实施例24

5-(2，2-二羟乙基)-2，7-二甲基-5H-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮的合成

使用合适的原料，以和参考实施例20相同的方式进行标题化合物
的合成。

¹H-NMR(DMSO-d₆)，δppm：2.14(3H，s)，2.39(3H，s)，3.82(2H，d，J＝
5.4Hz)，4.95-5.01(1H，m)，6.10(2H，d，J＝6.2Hz)，6.55(1H，s)，7.24(1H，
s).

参考实施例25

6-(2，2-二羟乙基)-4-甲基-6H-呋喃并[2，3-c]吡啶-7-酮的合成

使用合适的原料，以和参考实施例20相同的方式进行标题化合物
的合成。

¹H-NMR(DMSO-d₆)，δppm：2.17(3H，s)，3.86(2H，d，J＝5.4Hz)，
4.95-5.01(1H，m)，6.06(2H，d，J＝6.2Hz)，6.92(1H，d，J＝1.8Hz)，7.17
(1H，s)，8.10(1H，d，J＝1.8Hz).

参考实施例26

5-(2，2-二羟乙基)-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮的合成

使用合适的原料，以和参考实施例20相同的方式进行标题化合物
的合成。

¹H-NMR(DMSO-d₆)，δppm：3.90(d，J＝6.3Hz，2H)，4.99-5.04(m，
1H)，6.07(d，J＝6.3Hz，2H)，6.86(d，J＝7.2Hz，1H)，7.41-7.49(m，2H)，
7.57-7.64(m，1H).

参考实施例27

6-(2，2-二羟乙基)-6H-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-酮的合成

使用合适的原料，以和参考实施例20相同的方式进行标题化合物
的合成。

¹H-NMR(DMSO-d₆)，δppm：3.98(d，J＝5.3Hz，2H)，5.11-5.16(m，
1H)，6.04(d，J＝6.4Hz，1H)，6.66(d，J＝7.1Hz，2H)，7.27(d，J＝5.2Hz，
1H)，7.41(d，J＝7.1Hz，1H)，7.84(d，J＝5.2H，1H).

参考实施例28

(1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮
杂-7-基)-乙腈

在室温下，向7-氯甲基-1-乙基-3，3，5-三甲基-1，5-二氢苯并[b][1，4]二
氮杂-2，4-二酮(1.11g)在DMF(15ml)中的溶液中加入氰化钠(0.59g)，搅
拌混合物过夜，向反应混合物中加入水，然后使用乙酸乙酯提取。用硫
酸镁干燥有机层，然后在减压下浓缩，得到标题化合物(0.84g)，为淡黄
色油。

¹H NMR(CDCl₃)，δppm::0.85(3H，s)，1.19(3H，t，J＝7.1Hz)，1.54
(3H，s)，3.43(3H，s)，3.77-3.86(3H，m)，4.09-4.19(1H，m)，7.21-7.24(2H，
m)，7.34(1H，d，J＝8.3Hz).

参考实施例29

2-(1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二
氮杂-7-基)-2-甲基-丙腈

将(1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二
氮杂-7-基)-乙腈(0.84g)溶解于DMF(20ml)中，然后在冰水浴中冷却至
0℃。在相同温度下向其中加入氢化钠(油中，60％，0.259g)，然后在
0℃下搅拌混合物0.5小时。向其中加入甲基碘(0.405ml)，然后在室温
下搅拌混合物过夜。向反应混合物中加入甲醇，然后在减压下浓缩混合
物。通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)纯化残余物。
在减压下将纯化产物浓缩干燥，得到标题化合物(0.9g)，为白色粉末。

¹H NMR(CDCl₃)，δppm：0.84(3H，s)，1.20(3H，t，J＝7.06Hz)，1.54
(3H，s)，1.77(6H，s)，3.45(3H，s)，3.78-3.87(1H，m)，4.09-4.18(1H，m)，
7.34(3H，s).

参考实施例30

1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-7-羧酸

向1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二
氮杂-7-甲醛(2.25g)和2-甲基-2-丁烯(3.25ml)的叔丁醇(20ml)H₂O(5ml)
溶液中加入磷酸二氢钠(0.92g)和亚氯酸钠(2.081g)，然后在室温下搅拌
混合物过夜。向反应混合物中加入水，然后使用乙酸乙酯提取。用硫酸
钠干燥有机层，然后在减压下浓缩，得到标题化合物(0.98g)，为白色粉
末。

mp：296-299℃

参考实施例31

7-溴甲基-1-乙基-3，3，5-三甲基-1，5-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-
二酮

向7-氯甲基-1-乙基-3，3，5-三甲基-1，5-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-2，4-二酮(0.23g)的THF溶液(2.3ml)中加入溴化锂(0.678g)，然后在室温
下搅拌混合物过夜。向反应混合物中加入水，然后使用乙酸乙酯提取。
用硫酸镁干燥有机层，然后在减压下浓缩，得到标题化合物(0.24g)，为
白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)，δppm：0.85(3H，s)，1.20(3H，t，J＝7.1Hz)，1.53
(3H，s)，3.43(3H，s)，3.77-3.87(1H，m)，4.08-4.17(1H，m)，4.49(2H，s)，
7.28-7.29(3H，m).

参考实施例32

1-乙基-7-(3-羟基-丙基)-3，3，5-三甲基-1，5-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-2，4-二酮

将3-(1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]
二氮杂-7-基)丙酸(1.0g)溶解于THF(20ml)中，然后在冰水浴中冷却至
0℃。向此溶液中加入三乙胺(0.525ml)和氯甲酸乙酯(0.325ml)，然后在
相同温度下搅拌30分钟。在冰甲醇浴中冷却之下，向混合物中加入硼
氢化钠(0.36g)。向混合物中逐滴加入甲醇(0.64ml)，然后在相同温度下
搅拌1小时。向反应混合物中加入水，然后使用乙酸乙酯提取。用硫酸
镁干燥有机层，然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙
酯＝1∶1→0∶1)纯化残余物。在减压下将纯化产物浓缩干燥，得到标
题化合物(0.71g)，为无色的油。

¹H NMR(CDCl₃)，δppm：0.83(3H，s)，1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.53
(3H，s)，1.88-1.95(2H，m)，2.76(2H，t，J＝7.8Hz)，3.41(3H，s)，3.71(2H，t，
J＝6.3Hz)，3.74-3.83(1H，m)，4.10-4.19(1H，m)，7.07(1H，d，J＝1.8Hz)，
7.11(1H，dd，J＝8.3和1.8Hz)，7.23(1H，d，J＝8.3Hz)

参考实施例33

1-(2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并
[b][1，4]二氮杂-7-腈

使用合适的原料，以和参考实施例10相同的方式进行标题化合物
的合成。

mp：184-185℃

参考实施例34

1-异丁基-3，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮
杂-7-腈

使用合适的原料，以和参考实施例10相同的方式进行标题化合物
的合成。

mp：204-205℃

参考实施例35

1-(2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并
[b][1，4]二氮杂-7-甲醛

使用合适的原料，以和参考实施例13相同的方式进行标题化合物
的合成。

mp：163-166℃

参考实施例36

1-异丁基-3，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮
杂-7-甲醛

使用合适的原料，以和参考实施例13相同的方式进行标题化合物
的合成。

mp：154-155℃

参考实施例37

1-环丙基-3，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮
杂-7-腈

使用合适的原料，以和参考实施例10相同的方式进行标题化合物
的合成。

¹H NMR(CDCl₃)，δppm：0.43(2H，br)，1.07(2H，br)，1.66(3H，br)，
3.17-3.23(1H，m)，7.35(1H，br)，7.50-7.56(2H，m)，8.67(1H，br).

参考实施例38

1-环丙基甲基-3，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]
二氮杂-7-腈

使用合适的原料，以和参考实施例10相同的方式进行标题化合物
的合成。

¹H NMR(CDCl₃)，δppm：0.22-0.23(2H，m)，0.46-0.48(2H，m)，
0.98-1.07(1H，m)，3.90(1H，br-d)，7.38-7.54(3H，m)，9.42(1H，br).

参考实施例39

1-环丙基-3，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮
杂-7-甲醛

使用合适的原料，以和参考实施例13相同的方式进行标题化合物
的合成。

¹H NMR(CDCl₃)，δppm：0.44(2H，br)，1.08(2H，br)，1.30(6H，br)，
3.20-3.25(1H，m)，7.49(1H，d，J＝1.8Hz)，7.58(1H，d，J＝8.4Hz)，7.78
(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，9.98(1H，s).

参考实施例40

1-环丙基甲基-3，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]
二氮杂-7-甲醛

使用合适的原料，以和参考实施例13相同的方式进行标题化合物
的合成。

mp：124-125℃

参考实施例41

1-环丙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮
杂-7-腈

将1-(2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并
[b][1，4]二氮杂-7-腈(1.0g)溶解于DMF(10ml)中，然后在冰水浴中冷却
至0℃。在相同温度下向其中加入氢化钠(油中，60％，0.167g)，然
后在0℃下搅拌混合物0.5小时。向其中加入甲基碘(0.261ml)，然后在
室温下搅拌混合物过夜。向反应混合物中加入水(100ml)，然后在冰水浴
中冷却至0℃。分离沉淀的不溶物并干燥，得到标题化合物(0.61g)，为
白色粉末。

¹H NMR(CDCl₃)，δppm：0.10-0.17(1H，m)，0.66-0.73(1H，m)，
0.82-0.92(1H，m)，0.89(3H，s)，1.21-1.29(1H，m)，1.55(3H，s)，3.16-3.22
(1H，m)，3.41(3H，s)，7.50-7.57(3H，m).

参考实施例42

1-异丁基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮
杂-7-腈

使用合适的原料，以和参考实施例41相同的方式进行标题化合物
的合成。

¹H NMR(CDCl₃)，δppm：0.72(3H，d，J＝6.7Hz)，0.75(3H，d，J＝6.7
Hz)，0.86(3H，s)，1.55(3H，s)，1.77-1.88(1H，m)，3.35(1H，dd，J＝13.7，6.6
Hz)，3.45(3H，s)，4.40(1H，dd，J＝13.7，8.4Hz)，7.41(1H，d，J＝8.4Hz)，
7.53-7.57(2H，m).

参考实施例43

1-(2-甲氧基乙基)-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并
[b][1，4]二氮杂-7-腈

使用合适的原料，以和参考实施例41相同的方式进行标题化合物
的合成。

¹H NMR(CDCl₃)，δppm：0.89(3H，s)，1.55(3H，s)，3.32(3H，s)，3.43
(3H，s)，3.59(1H，ddd，J＝10.4，5.0，3.7Hz)，3.75(1H，ddd，J＝10.4，7.8，
3.4Hz)，3.94(1H，ddd，J＝14.4，7.8，3.7Hz)，4.12(1H，ddd，J＝14.4，5.0，
3.4Hz)，7.52-7.55(2H，m)，7.81-7.84(1H，m).

参考实施例44

5-环丙基-3，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮
杂-7-腈

使用合适的原料，以和参考实施例10相同的方式进行标题化合物
的合成。

mp：252-253℃

参考实施例45

5-异丁基-3，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮
杂-7-腈

使用合适的原料，以和参考实施例10相同的方式进行标题化合物
的合成。

mp：219-220℃

参考实施例46

5-环丙基甲基-3，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]
二氮杂-7-腈

使用合适的原料，以和参考实施例10相同的方式进行标题化合物
的合成。

mp：234-236℃

参考实施例47

5-(2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并
[b][1，4]二氮杂-7-腈

使用合适的原料，以和参考实施例10相同的方式进行标题化合物
的合成。

mp：247-248℃

参考实施例48

甲磺酸3-(1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并
[b][1，4]二氮杂-7-基)-丙基酯

以常规方式，由1-乙基-7-(3-羟基丙基)-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代
-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂和甲磺酰氯获得标题化合物的合
成。

¹H NMR(CDCl₃)，δppm：0.86(3H，s)，1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.53
(3H，s)，2.05-2.16(2H，m)，2.79(2H，t，J＝7.6Hz)，3.03(3H，s)，3.42(3H，s)，
3.74-3.83(1H，m)，4.10-4.18(1H，m)，4.26(2H，t，J＝6.2Hz)，7.07(1H，dd，
J＝8.3和2.0Hz)，7.10(1H，d，J＝2.0Hz)，7.25(1H，d，J＝8.3Hz).

参考实施例49

1-环丙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮
杂-7-甲醛

使用合适的原料，以和参考实施例13相同的方式进行标题化合物
的合成。

¹H NMR(CDCl₃)，δppm：0.10-0.20(1H，m)，0.66-0.73(1H，m)，
0.73-0.94(1H，m)，0.89(3H，s)，1.21-1.28(1H，m)，1.55(3H，s)，3.91-3.45
(1H，m)，3.45(3H，s)，7.57(1H，d，8.4Hz)，7.74(1H，d，J＝1.8Hz)，7.79
(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，10.01(1H，s).

参考实施例50

1-异丁基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮
杂-7-甲醛

使用合适的原料，以和参考实施例13相同的方式进行标题化合物
的合成。

¹H NMR(CDCl₃)，δppm：0.71(3H，d，J＝6.7Hz)，0.75(3H，d，J＝6.7
Hz)，0.86(3H，s)，1.53(3H，s)，1.76-1.90(1H，m)，3.39(1H，dd，J＝13.6，6.6
Hz)，3.49(3H，s)，4.42(1H，dd，J＝13.6，8.4Hz)，7.47(1H，d，J＝9.0Hz)，
7.76-7.79(2H，m)，10.01(1H，s).

参考实施例51

1-2-甲氧基乙基)-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并
[b][1，4]二氮杂-7-甲醛

使用合适的原料，以和参考实施例13相同的方式进行标题化合物
的合成。

¹H NMR(CDCl₃)，δppm：0.88(3H，s)，1.55(3H，s)，3.31(3H，s)，3.48
(3H，s)，3.60(1H，ddd，J＝10.4，5.2，4.1Hz)，3.74(1H，ddd，J＝10.4，7.1，
4.1Hz)，4.01-4.15(2H，m)，7.75-7.78(2H，m)，7.80-7.83(1H，m)，10.01(1H，
s).

参考实施例52

5-异丁基-3，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮
杂-7-甲醛

使用合适的原料，以和参考实施例13相同的方式进行标题化合物
的合成。

mp：208-211℃

参考实施例53

5-环丙基甲基-3，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]
二氮杂-7-甲醛

使用合适的原料，以和参考实施例13相同的方式进行标题化合物
的合成。

mp：183-188℃

参考实施例54

1，3，3-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-腈

使用合适的原料，以和参考实施例10相同的方式进行标题化合物
的合成。

mp：289-294℃

参考实施例55

1-乙基-3，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-7-腈

使用合适的原料，以和参考实施例10相同的方式进行标题化合物
的合成。

mp：215-218℃

参考实施例56

3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-腈

使用合适的原料，以和参考实施例10相同的方式进行标题化合物
的合成。

mp：250-251℃

参考实施例57

5-乙基-3，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-7-腈

使用合适的原料，以和参考实施例10相同的方式进行标题化合物
的合成。

mp：241-247℃

参考实施例58

1，3，3-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-甲
醛

使用合适的原料，以和参考实施例13相同的方式进行标题化合物
的合成。

mp：208-210℃

参考实施例59

1-乙基-3，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-7-甲醛

使用合适的原料，以和参考实施例13相同的方式进行标题化合物
的合成。

¹H NMR(CDCl₃)，δppm：1.07(3H，br)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.57
(3H，br)，4.57(2H，q，J＝7.1Hz)，7.50(1H，d，J＝8.5Hz)，7.57(1H，br)，
7.77(1H，dd，J＝8.5，1.8Hz)，8.42(1H，br).9.99(1H，s).

参考实施例60

3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-甲
醛

使用合适的原料，以和参考实施例13相同的方式进行标题化合物
的合成。

mp：197-202℃

参考实施例61

5-乙基-3，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-7-甲醛

使用合适的原料，以和参考实施例13相同的方式进行标题化合物
的合成。

mp：188-191℃

参考实施例62

5-环丙基甲基-1-(2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢
-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-腈

使用合适的原料，以和参考实施例41相同的方式进行标题化合物
的合成。

¹H NMR(CDCl₃)，δppm：0.15-0.24(2H，m)，0.38-0.51(2H，m)，0.87
(3H，s)，0.93-1.01(1H，m)，1.55(3H，s)，3.32(3H，s)，3.53-3.62(1H，m)，
3.73-3.79(1H，m)，3.97-4.04(1H，m)，4.06-4.13(1H，m)，7.55(1H，dd，J＝
8.5，1.9Hz)，7.66(1H，d，J＝1.9Hz)，7.82(1H，d，J＝8.5Hz).

参考实施例63

1-环丙基甲基-5-(2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢
-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-腈

使用合适的原料，以和参考实施例41相同的方式进行标题化合物
的合成。

¹H NMR(CDCl₃)，δppm：0.14-0.22(2H，m)，0.38-0.49(2H，m)，0.87
(3H，s)，0.93-1.02(1H，m)，1.55(3H，s)，3.34(3H，s)，3.53-3.65(1H，m)，
3.77-3.83(1H，m)，3.91-3.98(1H，m)，4.05-4.13(1H，m)，7.45(1H，d，J＝
8.5Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，8.10(1H，d，J＝1.9Hz).

参考实施例64

5-环丙基-1-环丙基甲基-3，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯
并[b][1，4]二氮杂-7-腈

使用合适的原料，以和参考实施例41相同的方式进行标题化合物
的合成。

¹H NMR(CDCl₃)，δppm：0.03-0.19(3H，m)，0.27-0.41(2H，m)，
0.61-0.68(1H，m)，0.81-0.93(1H，m)，0.88(3H，s)，1.21-1.29(2H，m)，1.54
(3H，s)，3.06-3.26(1H，m)，3.42(1H，dd，J＝14.3，6.8Hz)，4.31(1H，dd，J＝
14.3，7.5Hz)，7.38(1H，d，J＝8.5.Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.5，1.8Hz)，7.72
(1H，d，J＝1.8Hz).

参考实施例65

5-环丙基甲基-1-(2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢
-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-甲醛

使用合适的原料，以和参考实施例13相同的方式进行标题化合物
的合成。

¹H NMR(CDCl₃)，δppm：0.13-0.25(2H，m)，0.37-0.48(2H，m)，0.87
(3H，s)，0.96-1.03(1H，m)，1.55(3H，s)，3.32(3H，s)，3.54-3.59(1H，m)，
3.66(1H，dd，J＝14.2，6.4Hz)，3.75(1H，ddd，J＝10.3，7.2，4.7Hz)，
4.04-4.19(3H，m)，7.78(1H，dd，J＝8.4，1.7Hz)，7.82(1H，d，J＝8.4Hz)，
7.88(1H，d，J＝1.7Hz)，10.0(1H，s).

参考实施例66

1-环丙基甲基-5-(2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢
-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-甲醛

使用合适的原料，以和参考实施例13相同的方式进行标题化合物
的合成。

¹H NMR(CDCl₃)，δppm：0.14-0.24(2H，m)，0.38-0.50(2H，m)，0.87
(3H，s)，0.97-1.07(1H，m)，1.55(3H，s)，3.33(3H，s)，3.53-3.59(1H，m)，
3.65(1H，dd，J＝14.2，6.4Hz)，3.73-3.79(1H，m)，4.03-4.16(3H，m)，7.51
(1H，d，J＝8.4Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.4，1.9Hz)，8.19(1H，d，J＝1.9Hz)，
10.0(1H，s).

参考实施例67

5-环丙基-1-环丙基甲基-3，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯
并[b][1，4]二氮杂-7-甲醛

使用合适的原料，以和参考实施例13相同的方式进行标题化合物
的合成。

¹H NMR(CDCl₃)，δppm：0.09-0.07(1H，m)，0.09-0.20(2H，m)，
0.27-0.40(2H，m)，0.62-0.68(1H，m)，0.83-0.92(1H，m)，0.88(3H，s)，
1.20-1.28(2H，m)，1.54(3H，s)，3.27-3.33(1H，m)，3.45(1H，dd，J＝14.3，
6.8Hz)，4.34(1H，dd，J＝14.3，7.5Hz)，7.43(1H，d，J＝8.4Hz)，7.77(1H，
dd，J＝8.4，1.9Hz)，7.92(1H，d，J＝1.9Hz)，10.0(1H，s).

实施例1

7-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)丁基]-1-乙基-3，3，5-三甲基
-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮的合成

向7-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)丁-1-炔基]-1-乙基-3，3，5-
三甲基-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮(2.2g)的甲醇溶液(50ml)
中加入10％碳载钯(0.52g)。在室温、正常压力下使混合物进行催化还原。
通过硅藻土过滤去除催化剂，然后在减压下浓缩以得到标题化合物
(1.93g)，为棕色固体。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：0.81(3H，s)，1.17(3H，t，J＝7.1Hz)，1.52(3H，
s)，1.61-1.79(4H，m)，2.68(2H，t，J＝7.0Hz)，3.40(3H，s)，3.71-3.81(3H，
m)，4.01-4.18(1H，m)，7.02-7.08(2H，m)，7.20(1H，d，J＝8.3Hz)，7.70-7.74
(2H，m)，7.83-7.86(2H，m).

实施例2

7-(4-氨基丁基)-1-乙基-3，3，5-三甲基-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂
-2，4-二酮的合成

向7-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)丁基]-1-乙基-3，3，5-三甲基
-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂2，4-二酮(1.93g)的甲醇溶液(60ml)中加入
水合肼(0.5ml)。在回流加热的同时搅拌混合物5.5小时。冷却至室温后，
向反应混合物中加入1N-氢氧化钠水溶液，然后使用乙酸乙酯提取。经
无水硫酸镁干燥有机层，然后在减压下浓缩以得到标题化合物(1.2g)，
为黄色固体。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：0.83(3H，s)，1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，
1.47-1.58(2H，m)，1.52(3H，s)，1.62-1.73(4H，m)，2.66(2H，t，J＝7.6Hz)，
2.76(2H，t，J＝7.0Hz)，3.41(3H，s)，3.71-3.84(1H，m)，4.03-4.18(1H，m)，
7.02-7.09(2H，m)，7.21(1H，d，J＝8.3Hz).

实施例3

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]丁基}-1，5-二氢苯
并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮的合成

向7-(4-氨基丁基)-1-乙基-3，3，5-三甲基-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂
-2，4-二酮(0.51g)的甲醇溶液(10ml)中加入4-吡啶甲醛(0.15ml)。在室
温、氮气氛下搅拌混合物1小时。向混合物中加入硼氢化钠(0.2g)，然
后在室温下搅拌混合物过夜。然后在减压下浓缩液体，然后通过硅胶柱
色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1→3∶2)纯化残余物。在减压下浓缩纯
化产物以得到标题化合物(0.38g)，为无色油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：0.82(3H，s)，1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，
1.47-1.58(2H，m)，1.53(3H，s)，1.53-1.60(2H，m)，1.62-1.71(2H，m)，
2.62-2.68(4H，m)，3.40(3H，s)，3.69-3.81(3H，m)，4.03-4.19(1H，m)，7.01
(1H，d，J＝1.9Hz)，7.06(1H，dd，J＝8.3，1.9Hz)，7.21(1H，d，J＝8.3Hz)，
7.25-7.28(2H，m)，8.53-3.56(2H，m).

实施例4

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(4-{N-[2-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2-c]吡
啶-5-基)乙基]-N-(吡啶-4-基甲基)氨基}丁基)-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮
杂-2，4-二酮二盐酸盐的合成

向1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]丁基}-1，5-二氢
苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮(0.38g)的1，2-二氯乙烷溶液(5ml)中加入
(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-基)乙醛(0.18g)和乙酸(0.1ml)。
在室温下搅拌混合物30分钟。向混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠
(0.32g)，然后在室温下搅拌混合物过夜。在减压下浓缩反应混合物。通
过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝1∶0→9∶1)纯化残余物。在减压
下浓缩纯化产物，向残余物的乙酸乙酯溶液(20ml)中加入6N-盐酸乙酸
乙酯溶液(1.0ml)，然后在室温下搅拌液体。分离沉淀的不溶物，用乙酸
乙酯洗涤，然后干燥以得到标题化合物(0.43g)，为白色固体。

¹H-NMR(DMSOd₆)δppm：0.69(3H，s)，1.03(3H，t，J＝7.1Hz)，1.30
(3H，s)，1.56(2H，br)，1.76(2H，br)，2.38(3H，s)，2.59(2H，t，J＝7.6Hz)，
3.13(2H，br)，3.31(3H，s)，3.22-3.38(2H，m)，3.40-3.55(1H，m)，
3.99-4.08(1H，m)，4.42(2H，br)，4.64(2H，br)，6.56(1H，s)，6.75(1H，d，J＝
7.4Hz)，7.13(1H，d，J＝8.4Hz)，7.25(1H，s)，7.38(1H，d，J＝8.4Hz)，7.63
(1H，br)，8.22(2H，br)，8.92(2H，br).

实施例5

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{4-[(2-甲基吡啶-3-基甲基)氨基]丁基}-1，5-二
氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮的合成

使用合适的原料，以和实施例3相同的方式进行标题化合物的合成。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：0.82(3H，s)，1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.53
(3H，s)，1.52-1.61(2H，m)，1.63-1.70(2H，m)，2.56(3H，s)，2.62-2.73(4H，
m)，3.40(3H，s)，3.68-3.81(3H，m)，4.02-4.19(1H，m)，7.01-7.11(3H，m)，
7.20(1H，d，J＝8.3Hz)，7.58-7.61(1H，m)，8.38-8.40(1H，m).

实施例6

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(4-{N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(4-氧代
-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-基)乙基]氨基}丁基)-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮
杂-2，4-二酮二盐酸盐的合成

使用合适的原料，以和实施例4相同的方式进行标题化合物的合成。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：0.70(3H，s)，1.04(3H，t，J＝7.1Hz)，1.31
(3H，s)，1.59(2H，br)，1.74(2H，br)，2.50(3H，s)，2.61(2H，t，J＝7.6Hz)，
2.80(2H，br)，3.10(2H，br)，3.31(3H，s)，3.55-3.70(1H，m)，3.95-4.08(1H，
m)，4.37(4H，br)，6.56(1H，s)，6.82(1H，br)，6.95(1H，s)，7.13(1H，d，J＝
8.4Hz)，7.25(1H，s)，7.39(1H，d，J＝8.4Hz)，7.68(1H，br)，7.81(1H，br)，
7.91(1H，br)，8.71(2H，br).      

实施例7

7-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)丙基]-1-乙基-3，3，5-三甲基
-1，5-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮的合成

使用合适的原料，以和实施例1相同的方式进行标题化合物的合成。

¹H NMR(CDCl₃)δppm：0.80(3H，s)，1.15(3H，t，J＝7.1Hz)，1.52
(3H，s)，2.00-2.13(2H，m)，2.72(2H，t，J＝7.7Hz)，3.42(3H，s)，3.68-3.73
(3H，m)，3.98-4.11(1H，m)，7.07-7.10(2H，m)，7.17-7.20(1H，m)，7.70-7.75
(2H，m)，7.82-7.85(2H，m).

实施例8

7-(3-氨基丙基)-1-乙基-3，3，5-三甲基-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂
-2，4-二酮的合成

使用合适的原料，以和实施例2相同的方式进行标题化合物的合成。

¹H NMR(CDCl₃)δppm：0.84(3H，s)，1.19(3H，t，J＝7.1Hz)，1.54
(3H，s)，1.76(2H，br)，1.74-1.91(2H，m)，2.71(2H，t，J＝8.2Hz)，2.84(2H，t，
J＝7.0Hz)，3.42(3H，s)，3.81-3.95(1H，m)，4.08-4.19(1H，m)，7.09-7.14
(2H，m)，7.22-7.26(1H，m).

实施例9

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{3-[(吡啶-4-基甲基)氨基]丙基}-1，5-二氢苯
并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮的合成

使用合适的原料，以和实施例3相同的方式进行标题化合物的合成。

¹H NMR(CDCl₃)δppm：0.81(3H，s)，1.20(3H，t，J＝7.1Hz)，1.53
(3H，s)，1.78-1.91(2H，m)，2.66-2.74(4H，m)，3.39(3H，s)，3.71-3.89(3H，
m)，4.05-4.16(1H，m)，7.02-7.10(3H，m)，7.19-7.26(2H，m)，8.52-8.56(2H，
m).

实施例10

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(3-{N-[2-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2-c]吡
啶-5-基)乙基]-N-(吡啶-4-基甲基)氨基}丙基)-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮
杂-2，4-二酮二盐酸盐的合成

使用合适的原料，以和实施例4相同的方式进行标题化合物的合成。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：0.69(3H，s)，1.03(3H，t，J＝7.1Hz)，1.32
(3H，s)，2.05(2H，br)，2.38(3H，s)，2.60(2H，br)，3.04(2H，br)，3.31(3H，s)，
3.25-3.50(2H，m)，3.40-3.65(1H，m)，3.91-4.08(1H，m)，4.38(2H，br)，4.58
(2H，br)，6.55(1H，s)，6.75(1H，d，J＝7.4Hz)，7.13(1H，d，J＝8.4Hz)，7.25
(1H，s)，7.38(1H，d，J＝8.4Hz)，7.63(1H，d，J＝7.4Hz)，8.17(2H，br)，8.88
(2H，br).

实施例11

7-(2-氨基乙基)-1-乙基-3，3，5-三甲基-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂
-2，4-二酮盐酸盐的合成

向[2-(1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]
二氮杂-7-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(0.38g)的乙酸乙酯溶液(20ml)中
加入4N-盐酸乙酸乙酯溶液(6ml)，然后在室温下搅拌混合物过夜。在减
压下浓缩反应混合物以得到标题化合物(0.26g)，为淡橙色无定形固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：0.79(3H，s)，1.17(3H，t，J＝7.1Hz)，1.39
(3H，s)，2.91-3.00(2H，m)，3.02-3.13(2H，m)，3.38(3H，s)，3.68-3.83
(1H，m)，3.95-4.11(1H，m)，7.11-7.16(1H，m)，7.23(1H，br)，7.31-7.35(1H，
m)，8.06(3H，br).

实施例12

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]乙基}-1，5-二氢苯
并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮的合成

向7-(2-氨基乙基)-1-乙基-3，3，5-三甲基-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂
2，4-二酮盐酸盐(0.26g)的甲醇溶液(10ml)中加入三乙胺(0.1ml)和4-吡
啶甲醛(0.094ml)。在室温下搅拌混合物1小时。加入硼氢化钠(0.11g)，
然后再在室温下搅拌混合物过夜。在减压下浓缩反应液，然后通过硅胶
柱色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1→3∶2)纯化残余物。在减压下浓缩
纯化产物以得到标题化合物(0.21g)，为无色油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：0.83(3H，s)，1.86(3H，t，J＝7.1Hz)，1.53(3H，
s)，2.82-2.94(4H，m)，3.40(3H，s)，3.73-3.85(1H，m)，3.84(2H，s)，
4.02-4.18(1H，m)，7.05-7.11(2H，m)，7.20-7.26(3H，m)，8.52-8.55(2H，m).

实施例13

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{2-[(2-甲基吡啶-3-基甲基)氨基]乙基}-1，5-二
氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮的合成

使用合适的原料，以和实施例3相同的方式进行标题化合物的合成。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：0.82(3H，s)，118(3H，t，J＝7.1Hz)，1.53(3H，
s)，2.52(3H，s)，2.82-2.88(2H，m)，2.93-2.99(2H，m)，3.40(3H，s)，
3.75-3.82(1H，m)，3.81(3H，s)，4.11-4.18(1H，m)，7.06-7.12(2H，m)，
7.22-7.26(2H，m)，7.53-7.57(1H，m)，8.37-8.40(1H，m).

实施例14

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{2-[(4-甲基吡啶-3-基甲基)氨基]乙基}-1，5-二
氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮的合成

使用合适的原料，以和实施例3相同的方式进行标题化合物的合成。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：0.82(3H，s)，118(3H，t，J＝7.1Hz)，1.53(3H，
s)，2.33(3H，s)，2.82-2.87(2H，m)，2.93-2.99(2H，m)，3.39(3H，s)，
3.75-3.84(1H，m)，3.82(3H，s)，4.10-4.20(1H，m)，7.06-7.12(3H，m)，
7.21-7.26(1H，m)，8.38(1H，d，J＝4.9Hz)，8.41(1H，s).

实施例15

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(2-{N-[2-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2-c]吡
啶-5-基)乙基]-N-(吡啶-4-基甲基)氨基}乙基)-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮
杂-2，4-二酮二盐酸盐的合成

使用合适的原料，以和实施例4相同的方式进行标题化合物的合成。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：0.69(3H，s)，1.02(3H，t，J＝7.1Hz)，1.31
(3H，s)，2.39(3H，s)，3.08(2H，br)，3.29(3H，s)，3.11-3.42(2H，m)，
3.42-3.70(3H，m)，3.91-4.10(1H，m)，4.36(2H，br)，4.57(2H，br)，6.54(1H，
s)，6.71(1H，d，J＝7.2Hz)，7.15-7.20(1H，m)，7.30(1H，s)，7.37-7.40(1H，
m)，7.60-7.63(1H，m)，8.16(2H，br)，8.86(2H，br).

实施例16

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-(2-{N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(4-氧代
-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-基)乙基]氨基}乙基)-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮
杂-2，4-二酮二盐酸盐的合成

使用合适的原料，以和实施例4相同的方式进行标题化合物的合成。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：0.70(3H，s)，1.03(3H，t，J＝7.1Hz)，1.32
(3H，s)，2.50(3H，s)，2.84(2H，br)，3.14(2H，br)，3.34(3H，s)，3.25-3.45(2H，
m)，3.50-3.70(1H，m)，3.90-4.08(1H，m)，4.38(2H，br)，4.47(2H，br)，6.76
(1H，d，J＝7.1Hz)，6.93(1H，s)，7.23(1H，d，J＝8.2Hz)，7.36(1H，s)，7.40
(1H，d，J＝8.2Hz)，7.69(1H，br)，7.82(1H，br)，7.90(1H，d，J＝2.1Hz)，8.71
(2H，br).

实施例17

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{2-[N-[2-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2-c]吡
啶-5-基)乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)氨基]乙基}-1，5-二氢苯并[b][1，4]
二氮杂-2，4-二酮二盐酸盐的合成

使用合适的原料，以和实施例4相同的方式进行标题化合物的合成。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：0.72(3H，s)，1.04(3H，t，J＝7.1Hz)，1.33
(3H，s)，2.40(3H，s)，2.51(3H，s)，2.89(4H，br)，3.31(3H，s)，3.50(2H，br)，
3.72-3.77(1H，m)，4.02-4.07(1H，m)，4.42(2H，br)，4.61(2H，br)，6.54(1H，
s)，6.70(1H，br)，7.23(1H，br)，7.34(1H，s)，7.40(1H，br)，7.64(1H，br)，7.86
(1H，br)，8.73(2H，br).

实施例18

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{2-[N-[2-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2-c]吡
啶-5-基)乙基]-N-(4-甲基吡啶-3-基甲基)氨基]乙基}-1，5-二氢苯并[b][1，4]
二氮杂-2，4-二酮二盐酸盐的合成

使用合适的原料，以和实施例4相同的方式进行标题化合物的合成。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：0.71(3H，s)，1.04(3H，t，J＝7.1Hz)，1.33
(3H，s)，2.39(3H，s)，2.51(3H，s)，2.74(2H，br)，3.15(2H，br)，3.33(3H，s)，
3.51(2H，br)，3.72-3.77(1H，m)，4.02-4.07(1H，m)，4.42(2H，br)，4.75(2H，
br)，6.53(1H，s)，6.70(1H，br)，7.23-7.26(1H，m)，7.36(1H，s)，
7.42-7.44(1H，m)，7.64(1H，br)，7.86(1H，br)，8.76(1H，br)，9.20(1H，br).

实施例19

7-氨基甲基-1，5-二甲基-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮的合
成

向1，5-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-
腈(0.3g)的乙酸溶液(20ml)中加入10％碳载钯(0.1g)，然后在室温、4atm
下进行催化还原。通过硅藻土过滤去除催化剂然后在减压下浓缩。通过
硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1→5∶5)纯化残余物。在减压下
浓缩纯化产物以得到标题化合物(0.17g)，为微黄白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δppm：3.28(1H，d，J＝12.4Hz)，3.42(3H，s)，3.44
(3H，s)，3.38-3.42(1H，m)，3.94(2H，s)，7.26-7.29(3H，m).

实施例20

7-氨基甲基-1-乙基-3，3，5-三甲基-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-
二酮的合成

使用合适的原料，以和实施例19相同的方式进行标题化合物的合
成。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：0.84(3H，s)，1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.53(3H，
s)，3.43(3H，s)，3.75-3.82(1H，m)，3.93(2H，s)，4.13-4.19(1H，m)，
7.20-7.23(1H，m)，7.25-7.27(2H，m).

实施例21

7-氨基甲基-1，3，3，5-四甲基-1，5-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮
的合成

使用合适的原料，以和实施例19相同的方式进行标题化合物的合
成。

¹H NMR(CDCl₃)δppm：0.85(3H，s)，1.54(3H，s)，3.42(3H，s)，3.44
(3H，s)，3.93(2H，s)，7.18-7.26(3H，m).

实施例22

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}-1，5-二氢苯并
[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮的合成

使用合适的原料，以和实施例3相同的方式进行标题化合物的合成。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：0.83(3H，s)，1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.53(3H，
s)，3.42(3H，s)，3.69-3.82(1H，m)，3.84(2H，s)，3.87(2H，s)，4.04-4.20(1H，
m)，7.23-7.26(3H，m)，7.29-7.32(2H，m)，8.56-8.58(2H，m).

实施例23

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{[(2-甲基吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}-1，5-二
氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮的合成

使用合适的原料，以和实施例3相同的方式进行标题化合物的合成。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：0.84(3H，s)，1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.53(3H，
s)，2.56(3H，s)，3.42(3H，s)，3.77-3.88(1H，m)，3.84(2H，s)，3.88(2H，s)，
4.09-4.18(1H，m)，7.11-7.15(1H，m)，7.24-7.29(3H，m)，7.63-7.65(1H，m)，
8.41-8.43(1H，m).

实施例24

1，5-二甲基-7-{[(2-甲基吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}-1，5-二氢苯并
[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮的合成

使用合适的原料，以和实施例3相同的方式进行标题化合物的合成。

¹H NMR(CDCl₃)δppm：2.59(3H，s)，3.27(1H，d，J＝12.4Hz)，
3.37-3.43(7H，m)，3.82(2H，s)，3.86(2H，s)，7.10-7.14(1H，m)，7.23-7.26
(3H，m)，7.61-7.65(1H，m)，8.39-8.42(1H，m).

实施例25

1，3，3，5-四甲基-7-{[(2-甲基吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}-1，5-二氢苯并
[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮的合成

使用合适的原料，以和实施例3相同的方式进行标题化合物的合成。

¹H NMR(CDCl₃)δppm：0.85(3H，s)，1.54(3H，s)，2.56(3H，s)，3.43
(3H，s)，3.44(3H，s)，3.82(2H，s)，3.88(2H，s)，7.11-7.15(1H，m)，7.20-7.26
(3H，m)，7.62-7.64(1H，m)，8.41-8.43(1H，m).

实施例26

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-[[[2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]甲基]-1，5-二氢苯
并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮的合成

向1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二
氮杂-7-甲醛(2.2g)和3-(2-氨基乙基)吡啶(1.0g)的甲醇溶液(50ml)中加
入原甲酸三甲酯(9ml)。在室温下搅拌混合物2小时。

在减压下浓缩反应液，然后用冰冷却残余物的甲醇溶液(50ml)。向
其中加入硼氢化钠(0.34g)，然后在室温下搅拌混合物30分钟。向反应
液中加入水，然后在减压下浓缩。用乙酸乙酯提取残余物。用无水硫酸
钠干燥有机层，然后在减压下浓缩。通过NH硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶
甲醇＝9∶1)纯化残余物。在减压下浓缩纯化产物以得到标题化合物
(2.5g)，为无色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)δppm：0.82(3H，s)，1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.53
(3H，s)，2.80-2.90(2H，m)，2.90-2.99(2H，m)，3.39(3H，s)，3.72-3.90(1H，
m)，3.83(2H，s)，4.06-4.22(1H，m)，7.14-7.20(2H，m)，7.20-7.28(2H，m)，
7.54(1H，td，J＝2.0，7.8Hz)，8.45-8.53(2H，m).

实施例27

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{[2-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-
基)乙基氨基]甲基}-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮的合成

向1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二
氮杂-7-甲醛(1.1g)和5-(2-氨基乙基)-2-甲基-5H-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-
酮(1.0g)的甲醇溶液(150ml)中加入硼氢化钠(0.15g)，然后在室温下搅拌
混合物过夜。过滤反应液以去除不溶物，然后在减压下浓缩滤液。

通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1→5∶5)纯化残余物。
在减压下浓缩纯化产物以得到标题化合物(1.1g)，为无色无定形固体。

¹H NMR(CDCl₃)δppm：0.79(3H，s)，1.17(3H，t，J＝7.1Hz)，1.52
(3H，s)，2.15(1H，br)，2.42(3H，s)，3.02-3.10(2H，m)，3.36(3H，s)，
3.75-3.81(1H，m)，3.86(2H，s)，4.09-4.20(3H，m)，6.49(1H，d，J＝6.7Hz)，
6.53(1H，d，J＝1.9Hz)，7.15-7.21(4H，m).

实施例28

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{[2-(4-氧代-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-基)乙基
氨基]甲基}-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮的合成

使用合适的原料，以和实施例27相同的方式进行标题化合物的合
成。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：0.80(3H，s)，1.17(3H，t，J＝7.1Hz)，1.52(3H，
s)，2.95(2H，br)，3.36(3H，s)，3.74-3.82(1H，m)，3.86(2H，br)，4.02-4.14
(1H，m)，4.20(2H，br)，6.57(1H，d，J＝7.3Hz)，6.96(1H，d，J＝2.0Hz)，
7.14-7.26(4H，m)，7.50(1H，d，J＝2.0Hz).

实施例29

7，7′-脲二基双(亚甲基)双(1-乙基-3，3，5-三甲基-1H-苯并[b][1，4]二氮
杂-2，4-二酮)的合成

向1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二
氮杂-7-腈(1.4g)的乙酸溶液(20ml)中加入10％碳载钯(0.3g)，然后在室
温、4atm下进行催化还原。通过硅藻土过滤去除催化剂，然后在减压
下浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1→5∶5)纯化残余
物。在减压下浓缩纯化产物以得到标题化合物(0.19g)，为无色油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：0.84(6H，s)，1.19(6H，t，J＝7.1Hz)，1.54(6H，
s)，3.43(6H，s)，3.71-3.92(2H，m)，3.87(4H，s)，4.01-4.18(2H，m)，
7.24-7.27(6H，m).

实施例30

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-({N-[2-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶
-5-基)乙基]-N-(吡啶-4-基甲基)氨基}甲基)-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂
-2，4-二酮的合成

向1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}-1，5-二氢苯
并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮(0.38g)的1，2-二氯乙烷溶液(15ml)中加入
5-(2，2-二羟乙基)-2-甲基-5H-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮(0.21g)和乙酸
(0.1ml)，然后在室温下搅拌混合物30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠
(0.42g)，然后在室温下搅拌混合物过夜。在减压下浓缩反应混合物。通
过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝1∶0→4∶1)纯化残余物。在减压
下浓缩纯化产物，然后从醚中重结晶残余物以得到标题化合物(0.47g)，
为白色粉末。

mp：143至145℃

实施例31

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-({N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(4-氧代
-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-基)乙基]氨基}甲基)-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮
杂-2，4-二酮的合成

使用合适的原料，以和实施例30相同的方式进行标题化合物的合
成。

白色粉末(醚)

mp：153至154℃

实施例32

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{[N-[2-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶
-5-基)乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}-1，5-二氢苯并[b][1，4]二
氮杂-2，4-二酮的合成

使用合适的原料，以和实施例30相同的方式进行标题化合物的合
成。

白色粉末(醚)

mp：172至173℃

实施例33

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{[N-[3-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶
-5-基)丙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}-1，5-二氢苯并[b][1，4]二
氮杂-2，4-二酮二盐酸盐的合成

使用合适的原料，以和实施例4相同的方式进行标题化合物的合成。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：0.66(3H，s)，1.04(3H，br)，1.33(3H，s)，
2.29(2H，br)，2.41(3H，s)，2.80(3H，br).3.08(2H，br)，3.33(3H，s)，
3.73-3.79(1H，m)，3.93-4.01(3H，m)，4.46(2H，br)，4.57(2H，br)，6.56(1H，
s)，6.67(1H，d，J＝6.2Hz)，7.42-7.44(1H，m)，7.48-7.59(2H，m)，7.88(2H，
br)，8.76(1H，br)，8.93(1H，br).

实施例34

7，7′-(吡啶-4-基甲基脲二基)双(亚甲基)双(1-乙基-3，3，5-三甲基-1H-
苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮)二盐酸盐的合成

使用合适的原料，以和实施例4相同的方式进行标题化合物的合成。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：0.69(6H，s)，1.07(6H，t，J＝7.1Hz)，1.32
(6H，s)，3.35(6H，s)，3.74-3.81(2H，m)，3.94-4.04(2H，m)，4.52(2H，br)，
4.82(4H，s)，7.45-7.47(4H，m)，8.08(2H，d，J＝6.7Hz)，8.05-8.40(2H，m)，
8.88(2H，d，J＝6.7Hz).

实施例35

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-({N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(1-氧代
-1H-异喹啉-2-基)乙基]氨基}甲基)-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二
酮二盐酸盐的合成

使用合适的原料，以和实施例4相同的方式进行标题化合物的合成。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：0.67(3H，s)，1.01(3H，t，J＝7.1Hz)，1.32
(3H，s)，2.41-2.59(5H，m)，2.83(2H，br)，3.25(3H，s)，3.61-3.83(3H，
m)，3.92-3.97(1H，m)，4.16(2H，br)，6.58(1H，br)，7.22(2H，br)，7.40(2H，
br)，7.48-7.63(2H，m)，7.67-7.68(1H，m)，7.71-7.75(1H，m)，8.10-8.12(1H，
m)，8.24(1H，br)，8.44(1H，br).

实施例36

1，5-二甲基-7-{[N-[2-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-基)乙
基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂
-2，4-二酮二盐酸盐的合成

使用合适的原料，以和实施例4相同的方式进行标题化合物的合成。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：2.38(3H，s)，2.51(3H，s)，2.54(2H，br)，
2.75(2H，br)，3.05(1H，d，J＝12.4Hz)，3.26(6H，s)，3.32(1H，d，J＝
12.4Hz)，3.75(2H，br)，4.14(2H，br)，6.45(1H，br)，6.63(1H，br)，7.24(1H，
br)，7.33(1H，br)，7.50(2H，br)，7.68(1H，br)，8.25(1H，br)，8.56(1H，br).

实施例37

1，3，3，5-四甲基-7-({N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(4-氧代-4H-呋喃
并[3，2-c]吡啶-5-基)乙基]氨基}甲基)-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-
二酮二盐酸盐的合成

使用合适的原料，以和实施例4相同的方式进行标题化合物的合成。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：0.70(3H，s)，1.34(3H，s)，2.51(3H，
s)，2.55(2H，br)，2.82(2H，br)，3.30(6H，s)，3.78(2H，br)，4.19(2H，br)，
6.73(1H，br)，6.88(1H，br)，7.31(3H，br)，7.60(2H，br)，7.91(1H，d，J＝2.0
Hz)，8.26(1H，br)，8.56(1H，br).

实施例38

1，3，3，5-四甲基-7-{[N-[2-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-基)
乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂
-2，4-二酮二盐酸盐的合成

使用合适的原料，以和实施例4相同的方式进行标题化合物的合成。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：0.70(3H，s)，1.34(3H，s)，2.41(3H，s)，
2.51(3H，s)，2.56(2H，br)，2.79(2H，br)，3.30(6H，s)，3.77(2H，br)，4.15
(2H，br)，6.46(1H，br)，6.63(1H，br)，7.31(3H，br)，7.50(1H，br)，7.68(1H，
br)，8.24(1H，br)，8.56(1H，br).

实施例39

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)氨
基]甲基}-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮三盐酸盐的合成

向(2-吡啶3-基乙基)吡啶-4-基甲胺(0.81g)的1，2-二氯乙烷溶液(15ml)
中加入1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二
氮杂-7-甲醛(0.92g)和乙酸(0.1ml)，然后在室温下搅拌混合物30分钟。
加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.90g)，然后在室温下搅拌混合物过夜。在减
压下浓缩反应混合物。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0→90∶
10)纯化残余物。在减压下浓缩纯化产物，向残余物的乙酸乙酯溶液
(20ml)中加入4N-盐酸乙酸乙酯溶液(1.0ml)，然后在室温下搅拌液体。
分离沉淀的不溶物，用乙酸乙酯洗涤，然后干燥以得到标题化合物
(0.83g)，为白色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：0.68(3H，s)，1.06(3H，t，J＝7.1Hz)，1.33
(3H，s)，3.00(2H，br)，3.32(3H，s)，3.10-3.45(4H，m)，3.74-3.79(1H，
m)，3.94-4.00(3H，m)，7.43(2H，br)，7.98-8.02(2H，m)，8.45(1H，d，J＝8.0
Hz)，8.82-8.88(6H，m).

实施例40

N-(1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二
氮杂-7-基甲基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯甲酰胺盐酸盐的合成

在冰冷却下，向1-乙基-3，3，5-三甲基-7-[(2-吡啶-3-基乙基氨基)甲
基]-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮(0.38g)和三乙胺(0.17ml)的乙
腈溶液(6ml)中加入苯甲酰氯(0.13ml)。在室温下搅拌混合物过夜。向反
应混合物中加入碳酸氢钠水溶液。然后用乙酸乙酯提取。经无水硫酸钠
干燥有机层，然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶甲醇
＝91∶9)纯化残余物。在减压下浓缩纯化产物。向残余物的异丙醇溶液
(10ml)中加入1N-盐酸乙醇溶液(0.87ml)，然后在减压下浓缩液体。从乙
醇-醚混合物中重结晶残余物以得到标题化合物(0.26g)，为淡棕白色粉
末。

¹H NMR(DMSO-d₆)δppm：0.73(3H，bs)，0.98-1.14(3H，m)，1.34(3H，
s)，2.74-3.94(8H，m)，3.94-4.11(1H，m)，4.52和4.82(2H，bs)，6.90-7.60(8H，
m)，7.60-9.10(4H，m).

实施例41

N-(1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二
氮杂-7-基甲基)-4-甲基-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯甲酰胺盐酸盐的合成

使用合适的原料，以和实施例40相同的方式进行标题化合物的合
成。

¹H NMR(DMSO-d₆)δppm：0.73(3H，s)，1.09(3H，t，J＝7.0Hz)，1.34
(3H，s)，2.31(3H，s)，2.88-3.94(8H，m)，3.94-4.11(1H，m)，4.35-5.05(2H，
m)，6.88-7.63(7H，m)，7.63-9.10(4H，m).

实施例42

N-(1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二
氮杂-7-基甲基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯磺酰胺的合成

向1-乙基-3，3，5-三甲基-7-[(2-吡啶-3-基-乙基氨基)甲基]-1，5-二氢苯
并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮(0.35g)的乙腈溶液(6ml)中加入三乙胺
(0.15ml)。用冰冷却混合物。加入苯磺酰氯(0.13ml)，然后在室温下搅拌
混合物过夜。在减压下浓缩反应液。向残余物中加入水，然后用乙酸乙
酯提取。

经无水硫酸钠干燥有机层。在减压下浓缩后，通过NH硅胶柱色谱
法(己烷∶乙酸乙酯＝30∶70)纯化残余物。在减压下浓缩纯化产物，
然后从乙酸乙酯-醚混合物中重结晶残余物以得到标题化合物(0.1g)，为
白色粉末。

mp：143.2至146.4℃

实施例43

7-{[N-苄基-N-(2-吡啶-3-基乙基)氨基]甲基}-1-乙基-3，3，5-三甲基
-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮盐酸盐的合成

使用合适的原料，以和实施例4相同的方式进行标题化合物的合成。

¹H NMR(DMSO-d₆)δppm：0.72(3H，s)，1.05(3H，t，J＝7.0Hz)，1.34
(3H，s)，2.59-3.72(8H，m)，3.72-3.94(1H，m)，3.94-4.11(1H，m)，4.33-4.65
(3H，m)，6.85-8.18(10H，m)，8.30-8.77(2H，m)，11.17(1H，bs).

实施例44

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-({N-(4-甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(4-氧代
-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-基)乙基]氨基}甲基)-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮
杂-2，4-二酮的合成

使用合适的原料，以和实施例30相同的方式进行标题化合物的合
成。

白色粉末(醚)

mp：160至161℃

实施例45

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{[N-[2-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶
-5-基)乙基]-N-(4-甲基吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}-1，5-二氢苯并[b][1，4]二
氮杂-2，4-二酮的合成

使用合适的原料，以和实施例30相同的方式进行标题化合物的合
成。

白色粉末(醚)

mp：171至174℃

实施例46

7-({N-(2，6-二甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并
[3，2-c]吡啶-5-基)乙基]氨基}甲基)-1-乙基-3，3，5-三甲基-1，5-二氢苯并
[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮的合成

使用合适的原料，以和实施例30相同的方式进行标题化合物的合
成。

白色粉末(醚)

mp：148至149℃

实施例47

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{[N-[2-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶
-5-基)乙基]-N-(6-甲基吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}-1，5-二氢苯并[b][1，4]二
氮杂-2，4-二酮的合成

使用合适的原料，以和实施例30相同的方式进行标题化合物的合
成。

白色粉末(醚)

mp：123至125℃

实施例48

N-[2-({[(1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并
二氮杂-7-基)甲基][2-(吡啶-3-基)乙基]氨基}甲基)苯基]甲磺酰胺二盐
酸盐的合成

使用合适的原料，以和实施例4相同的方式进行标题化合物的合成。

¹H NMR(DMSO-d₆)δppm：0.71和0.73(3H，s)，0.90-1.20(3H，m)，
1.33(3H，s)，2.69-2.80(1H，bs)，2.85(2H，bs)，2.92-3.10(4H，m)，3.20-3.70
(3H，m)，3.70-3.96(3H，m)，3.96-4.10(1H，m)，4.46-4.73(2H，m)，
7.00-7.70(7H，m)，7.70-8.30(2H，m)，8.52-8.80(2H，m)，9.30-9.59(1H，
m)，10.90(1H，bs).

实施例49

7-{[N-(2，4-二甲基噻唑-5-基甲基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)氨基]甲
基}-1-乙基-3，3，5-三甲基-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮二盐酸
盐的合成

使用合适的原料，以和实施例4相同的方式进行标题化合物的合成。

¹H NMR(DMSO-d₆)δppm：0.73(3H，s)，1.09(3H，t，J＝7.0Hz)，1.34
(3H，s)，2.30(3H，bs)，2.59(3H，s)，2.65-5.20(13H，m)，6.32-8.07(4H，m)，
8.16-8.40(1H，m)，8.66-8.90(2H，m)，11.91(1H，bs).

实施例50

N-(1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二
氮杂-7-基甲基)-2-甲基-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯甲酰胺盐酸盐的合成

使用合适的原料，以和实施例40相同的方式进行标题化合物的合
成。

¹H NMR(DMSO-d₆)δppm：0.71和0.75(3H，s)，1.00-1.12(3H，m)，
1.32和1.34(3H，s)，2.03和2.04(3H，s)，2.85-5.50(8H，m)，3.26和3.34(3H，
s)，6.86(0.4H，d，J＝7.8Hz)，7.05-7.98(8.3H，m)，8.39(0.9H，bs)，8.63(0.4H，
bs)，8.74(0.5H，bs)，8.87(0.5H，bs).

实施例51

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{[N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-(2-吡啶-3-基
乙基)氨基]甲基}-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮三盐酸盐的合
成

使用合适的原料，以和实施例4相同的方式进行标题化合物的合成。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：0.72(3H，s)，1.06(3H，t，J＝7.1Hz)，1.34
(3H，s)，2.68(3H，br)，3.10(2H，br)，3.34(3H，s)，3.18-3.60(4H，m)，
3.74-3.90(3H，m)，3.99-4.05(1H，m)，7.49(2H，br)，7.73(1H，br)，7.87(1H，
br)，7.98-8.01(1H，br)，8.45(1H，br)，8.68-8.70(2H，m)，8.81(1H，d，J＝5.5
Hz)，8.89(1H，br).

实施例52

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-({N-[2-(4-氧代-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-基)
乙基]-N-(噻唑-2-基甲基)氨基}甲基)-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-
二酮的合成

使用合适的原料，以和实施例30相同的方式进行标题化合物的合
成。

白色粉末(醚)

mp：171至172℃

实施例53

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-({N-[2-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶
-5-基)乙基]-N-(噻唑-2-基甲基)氨基}甲基)-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂
-2，4-二酮的合成

使用合适的原料，以和实施例30相同的方式进行标题化合物的合
成。

白色粉末(醚)

mp：146至147℃

实施例54

7-{[N-(2，6-二甲基吡啶-3-基甲基)-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)氨基]甲
基}-1-乙基-3，3，5-三甲基-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮三盐酸
盐的合成

使用合适的原料，以和实施例4相同的方式进行标题化合物的合成。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：0.68(3H，s)，1.02(3H，t，J＝7.1Hz)，1.32
(3H，s)，3.32(9H，s)，3.32(3H，s)，3.67(2H，br)，3.60-3.82(1H，m)，3.78(2H，
br)，3.82(2H，br)，3.97-4.04(1H，m)，7.28(1H，br)，7.34(1H，br)，7.39-7.41
(1H，m)，7.67(1H，d，J＝7.8Hz)，7.82-7.85(1H，m)，8.43(1H，br)，8.56(1H，
br)，8.61(1H，br).

实施例55

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{[N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-(4-甲基吡啶
-3-基甲基)氨基]甲基}-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮三盐酸盐
的合成

使用合适的原料，以和实施例4相同的方式进行标题化合物的合成。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：0.67(3H，s)，1.01(3H，t，J＝7.1Hz)，1.32
(3H，s)，2.48(3H，s)，2.70(3H，s)，3.31(3H，s)，3.63-3.75(3H，m)，3.87(4H，
br)，3.95-4.08(1H，m)，7.25(1H，m)，7.34(1H，m)，7.38-7.40(1H，m)，
7.81-7.86(2H，m)，8.55(1H，br)，8.62(1H，d，J＝5.2Hz)，8.69(1H，d，J＝
5.9Hz)，8.86(1H，br).

实施例56

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{[N-(4-甲基吡啶-3-基甲基)-N-(2-吡啶-3-基
乙基)氨基]甲基}-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮三盐酸盐的合
成

使用合适的原料，以和实施例39相同的方式进行标题化合物的合
成。

白色粉末

¹H NMR(DMSO-d₆)δppm：0.70(3H，s)，1.03(3H，br)，1.33(3H，s)，
2.33(3H，br)，2.86(2H，br)，3.10(2H，br)，3.32(3H，s)，3.31-3.41(1H，m)，
3.77(4H，br)，4.00-4.06(1H，m)，7.20(1H，br)，7.43(2H，br)，7.80(1H，br)，
7.97(1H，br)，8.41(1H，br)，8.70(2H，br)，8.79-8.81(2H，m).

实施例57

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-({N-(4-甲基噻唑-5-基甲基)-N-[2-(4-氧代
-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-基)乙基]氨基}甲基)-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮
杂-2，4-二酮的合成

使用合适的原料，以和实施例30相同的方式进行标题化合物的合
成。

白色粉末(醚)

mp：161至162℃

实施例58

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{[N-[2-(2-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶
-5-基)乙基]-N-(4-甲基噻唑-5-基甲基)氨基]甲基}-1，5-二氢苯并[b][1，4]二
氮杂-2，4-二酮的合成

使用合适的原料，以和实施例30相同的方式进行标题化合物的合
成。

白色粉末(醚)

mp：188至189℃

实施例59

2-甲基-2H-吡唑-3-磺酸N-(1-乙基-3，3，5-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-
四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-基甲基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)酰胺的合
成

使用合适的原料，以和实施例42相同的方式进行标题化合物的合
成。

白色粉末(乙酸乙酯)

mp：123至124℃

实施例60

7-{[N-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)氨基]甲
基}-1-乙基-3，3，5-三甲基-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮二盐酸
盐的合成

使用合适的原料，以和实施例4相同的方式进行标题化合物的合成。

白色粉末(二乙醚)

mp：136至145℃

实施例61

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{[N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-(2-吡啶-4-基
乙基)氨基]甲基}-1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮三盐酸盐的合
成

使用合适的原料，以和实施例39相同的方式进行标题化合物的合
成。

¹H NMR(DMSO-d₆)δppm：0.71(3H，s)，1.07(3H，t，J＝7.1Hz)，1.34
(3H，s)，2.71(5H，br)，3.20-3.39(3H，m)，3.37(3H，s)，3.55(2H，br)，3.77
(2H，br)，3.99-4.04(1H，m)，7.31(1H，br)，7.47(2H，br)，7，85(2H，br)，7.95
(2H，br)，8.68(1H，br)，8.85(2H，br).

实施例62

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{[N-[2-(7-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶
-5-基)乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}-1，5-二氢苯并[b][1，4]二
氮杂-2，4-二酮的合成

使用合适的原料，以和实施例30相同的方式进行标题化合物的合
成。

白色粉末

mp：164至165℃

实施例63

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{[N-[2-(7-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶
-5-基)乙基]-N-(4-甲基吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}-1，5-二氢苯并[b][1，4]二
氮杂-2，4-二酮的合成

使用合适的原料，以和实施例30相同的方式进行标题化合物的合
成。

白色粉末

mp：181至183℃

实施例64

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{[N-[2-(7-甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶
-5-基)乙基]-N-(4-甲基噻唑-5-基甲基)氨基]甲基}-1，5-二氢苯并[b][1，4]二
氮杂-2，4-二酮的合成

使用合适的原料，以和实施例30相同的方式进行标题化合物的合
成。

白色粉末

mp：134至136℃

实施例65

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{[(噻唑-2-基甲基)氨基]甲基}-1，5-二氢苯并
[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮的合成

使用合适的原料，以和实施例3相同的方式进行标题化合物的合成。

¹H NMR(CDCl₃)δppm：0.83(3H，s)，1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.53
(3H，s)，3.43(3H，s)，3.74-3.84(1H，m)，3.92(2H，s)，4.09-4.18(3H，m)，
7.25-7.27(3H，m)，7.30(1H，d，J＝3.3Hz)，7.75(1H，d，J＝3.3Hz).

实施例66

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{[(4-甲基吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}-1，5-二
氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮的合成

使用合适的原料，以和实施例3相同的方式进行标题化合物的合成。

¹H NMR(CDCl₃)δppm：0.83(3H，s)，1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.53
(3H，s)，2.38(3H，s)，3.42(3H，s)，3.74-3.84(1H，m)，3.83(2H，s)，3.87(2H，
s)，4.09-4.18(1H，m)，7.09(1H，d，J＝4.9Hz)，7.24-7.27(3H，m)，8.39(1H，
d，J＝4.9Hz)，8.46(1H，s).

实施例67

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{[(4-甲基噻唑-5-基甲基)氨基]甲基}-1，5-二
氢苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮的合成

使用合适的原料，以和实施例3相同的方式进行标题化合物的合成。

¹H NMR(CDCl₃)δppm：0.83(3H，s)，1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.53
(3H，s)，2.40(3H，s)，3.43(3H，s)，3.75-3.84(1H，m)，3.86(2H，s)，3.97(2H，
s)，4.09-4.18(1H，m)，7.22-7.28(3H，m)，8.65(1H，s).

实施例68

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{[N-[2-(4-甲基-7-氧代-7H-呋喃并[2，3-c]吡啶
-6-基)乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}-1，5-二氢苯并[b][1，4]二
氮杂-2，4-二酮的合成

使用合适的原料，以和实施例30相同的方式进行标题化合物的合
成。

白色粉末(二乙醚)

mp：164-165℃

实施例69

7-{[N-[2-(2，7-二甲基-4-氧代-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-基)乙
基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}-1-乙基-3，3，5-三甲基-1，5-二氢
苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮的合成

使用合适的原料，以和实施例30相同的方式进行标题化合物的合
成。

白色粉末(二乙醚)

mp：193-195℃

实施例70

1-乙基-3，3，5-三甲基-7-{[N-[2-(4-甲基-7-氧代-7H-呋喃并[2，3-c]吡啶
-6-基)乙基]-N-(4-甲基吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}-1，5-二氢苯并[b][1，4]二
氮杂-2，4-二酮的合成