发明领域
本发明涉及新的VEGFR-2受体及蛋白酪氨酸激酶抑制剂；用于治疗的所述化合物；包含所述化合物的药物组合物；治疗疾病的方法，其包括对有此需要的患者施用有效量的所述化合物；及所述化合物用于制备药物的用途。
背景技术
本发明涉及可抑制血管生成，亦即可抑制新血管的产生或成熟的新化合物。据信所述化合物可有益于治疗多种疾病，诸如动脉粥样硬化、炎性病症(诸如皮炎、牛皮癣、红斑痤疮及类风湿性关节炎)、眼病(诸如糖尿病性视网膜病变及黄斑变性)以及癌症。
现已广泛认同阻断肿瘤周围的血管生成可为一种治疗癌症的可行方式，可能作为辅助治疗。这也在采用不同抑制方法的血管生成抑制剂的大量研发项目及临床试验中得到反映。有5种上市药物及30种以上的正在研发的活性剂旨在通过抑制VEGF/VEGFR信号转导来限制血管生成。
这种阻断血管生成的方式尤其为本发明所关注，本发明涉及VEGF受体抑制剂，最具体而言是VEGFR-2(KDR)受体抑制剂。索拉非尼(Sorafenib)与舒尼替尼(Sunitinib)于2006年投放市场且均靶向VEGFR-2。舒尼替尼分别以9nM及8nM的IC50值抑制VEGFR-2及PDGFR-β。尽管索拉非尼的研发者已专注于改善其针对Raf-1激酶的活性，但其对于VEGFR-2亦呈现22nM的IC50。Kiselyov等人已于Expert Opin.Investig.Drugs(2007)16(1)：83-107中评述处于临床试验中的这类抑制剂。
已进行大量研究来研究VEGF及其受体VEGF-R1及VEGF-R2在诸如红斑痤疮的皮肤病中的作用。红斑痤疮为一种主要影响颜面皮肤且以可见血管、颜面中央红斑及常见丘疹与脓疱为特征的常见慢性病症。该疾病的发病机制尚未完全了解，但Smith J R等人，[Br J Opthalmol2007；91：226-229]及Gomaa A H A等人[J Cutan Pathol 2007；34：748-753]已提出与VEGF相关，尤其在非结块性红斑痤疮的情况下。
亦有明确证据表明，血管生成因子(具体而言VEGF)的表达增强为增生性糖尿病性视网膜病变(PDR)的重要原因。在此病症及诸如早产儿视网膜病变、镰状细胞性视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、视网膜静脉阻塞及伊尔斯病(Eales disease)的其它病症中，视网膜前血管形成为失明的主要原因。新血管自内视网膜维管结构生长至玻璃状液中。此会因玻璃体出血和/或由于与新血管关联的纤维组织收缩所引起的牵引性视网膜剥离而导致视力丧失。最近，药物公司正研究药物标靶以用TG100801抑制血管生成路径，TG100801目前在治疗年龄相关性黄斑变性的临床试验中抑制VEGFR-2与Src激酶。Slevin等人于Expert Opin.Investig.Drugs(2008)17(9)：1301-1314中论述可治疗眼病的其它VEGF路径抑制剂。
WO 01/29009和WO 01/58899描述作为VEGF受体酪氨酸激酶和VEGF依赖性细胞增殖的抑制剂的吡啶衍生物。
WO 02/090346描述具有血管生成抑制活性、作为VEGF受体酪氨酸激酶的抑制剂的酞嗪衍生物。
WO 04/056806教导了作为蛋白质激酶抑制剂的2-(1-H-吲唑-6-基氨基)-苯甲酰胺化合物，其可用于治疗眼科疾病。
PCT公开WO 00/27819、WO 00/27820、WO 01/55114、WO 01/81311、WO 01/85671、WO 01/85691、WO 01/85715、WO 02/055501、WO02/066470、WO 02/090349、WO 02/090352、WO 03/000678、WO 02/068406、WO 03/040101和WO 03/040102都教导了包括通用结构A的化合物的邻氨基苯甲酸酰胺衍生物，其制备及其作为VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂用于治疗与VEGF依赖性细胞增殖相关的疾病的用途。
邻氨基苯甲酸酰胺衍生物用于其它治疗目的的用途先前已公开于例如US 3,409,688(止痛、消炎、抗溃疡)和EP 564,356(血管收缩素II拮抗剂)中。
PCT公开WO 02/06213和WO 99/01426教导了作为MEK抑制剂、包括通用结构B的化合物的经取代苯基氨基苯异羟肟酸衍生物，其药物组合物及其使用方法。
US 5,155,110教导了具有环加氧酶和5-脂肪加氧酶抑制特性的异羟肟酸衍生物及药物组合物，其可用于治疗有利地通过该抑制而受到影响的病症。该参考文献未描述所公开的异羟肟酸酯衍生物的酪氨酸激酶抑制活性。
WO 05/054179描述了作为通过抑制VEGF受体(具体而言VEGFR-2(KDR)受体)而起作用的血管生成抑制剂的具有通用结构C的异羟肟酸酯衍生物。
此外预计本发明的化合物可用作其它激酶的抑制剂，所述激酶诸如Src家族的蛋白酪氨酸激酶(诸如Src、Yes、Fyn、Lyn、Fgr、Lck和/或Hck)，和/或JAK-2，和/或Raf-1，和/或cKit，和/或Fma/CSF-1R蛋白酪氨酸激酶，且同样呈现可用于治疗涉及所述激酶的炎性及非感染性自体免疫疾病。
蛋白酪氨酸激酶为催化三磷酸腺苷的末端磷酸根转移至蛋白质底物的酪氨酸残基的酶家族。蛋白质底物上的酪氨酸残基的磷酸化导致调节多种细胞内过程的细胞内信号的转导，所述细胞内过程诸如免疫系统细胞(例如T细胞)的生长及活化。由于T细胞活化牵涉多种炎性病症及免疫系统的其它障碍(例如自体免疫疾病)，因此调节蛋白酪氨酸激酶的活性似乎成为控制炎性疾病的诱人途径。已鉴别多种蛋白酪氨酸激酶，其可为受体蛋白酪氨酸激酶(例如胰岛素受体)或非受体蛋白酪氨酸激酶。
已发现Src家族的蛋白酪氨酸激酶对于与炎性反应相关的细胞内信号转导尤为重要(参考D.Okutani等人，Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.291，2006，第L129-L141页；C.A.Lowell，Mol.Immunol.41，2004，第631-643页)。尽管Src家族中有些蛋白酪氨酸激酶(例如Src、Yes及Fyn)表达于多种细胞类型及组织中，但Src家族中其它蛋白酪氨酸激酶的表达限于特定细胞类型，例如造血细胞。因此，蛋白酪氨酸激酶Lck作为第一信号转导分子几乎完全表达于T细胞中以在T细胞受体下游被活化，且其活性对于T细胞信号转导而言为必要的。在成熟单核细胞及巨噬细胞中，Hck、Lyn及Fgr的表达通过炎性刺激(诸如LPS)而增强。而且，如果主要B细胞Src家族激酶(即Lyn、Fyn及Blk)的基因表达被中断，则不成熟B细胞无法发育为成熟B细胞。亦已鉴别Src家族激酶，其对于单核细胞、巨噬细胞及嗜中性白细胞的募集及活化为必要的，且涉及组织细胞的炎性反应。例如，已发现在成熟单核细胞及巨噬细胞中，Hck、Lyn及Fgr的表达通过炎性刺激(诸如LPS)而增强。
多种自体免疫及炎性疾病涉及T细胞及B细胞以及免疫系统其它细胞(诸如单核细胞及巨噬细胞)的活化。因此，能够抑制所述细胞类型的活化的化合物视为治疗这类疾病的有用治疗剂。
发明概述
本发明人已令人惊讶地发现，一种新类别的酰胺及硫代酰胺对于特定VEGF受体(即VEGFR-2，常称作KDR受体)呈现高的受体酪氨酸激酶抑制活性。
亦预计本发明的新邻氨基苯甲酸酰胺对于Src家族和/或JAK-2和/或Raf-1和/或cKit和/或Fma/CSF-1R蛋白酪氨酸激酶可呈现高蛋白酪氨酸激酶抑制活性。
本发明的新邻氨基苯甲酸酰胺与已知的结构上相关邻氨基苯甲酸酰胺相比且相对于WO 05/054179的异羟肟酸酯衍生物具有许多优势。
本发明的化合物与已知的结构上相关邻氨基苯甲酸酰胺相比可具有改善的药物动力学特性，诸如改善的溶解性及吸收性，减少的不良副作用及降低的代谢稳定性。本发明化合物与WO 05/054179的化合物相比的特定优势在于其更易于被代谢。
另外，相对于WO 05/054179的异羟肟酸酯衍生物，本发明的化合物除增强或类似的受体亲和性外亦呈现改善的光稳定性。光稳定性对于任何意欲用于药物用途的化合物而言均为有利特性，但对于意欲治疗病症、尤其诸如牛皮癣、皮炎及红斑痤疮的皮肤病或与血管生成调节失控相关的眼科疾病的化合物而言尤其重要。
因此，本发明涉及通式I的化合物：
其中R1、R2和R3表示氢，或直链或分支链饱和或不饱和C1-6烃基；
D表示氮或CH；
E表示氮或CH；
G表示氮或CH；
J表示氮或CH；
L表示氮或CH；
n表示1至2的整数；
W表示氧或硫；
R4表示氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-6羟基烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C2-7杂环烷基、C6-12芳基、C3-12杂芳基或C2-7杂环烯基，其中所述的C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-6羟基烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C2-7杂环烷基、C6-12芳基、C3-12杂芳基或C2-7杂环烯基任选被一或多个相同或不同的独立选自以下的取代基取代：氢、卤素、氧代、羟基、三氟甲基、羧基、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、三氟甲基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C2-7杂环烷基、C2-7杂环烯基、C6-12芳基、C3-12杂芳基及C1-3烷基氨基，其中所述的C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、三氟甲基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C2-7杂环烷基、C2-7杂环烯基、C6-12芳基、C3-12杂芳基及C1-3烷基氨基任选被一或多个相同或不同的独立选自羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基的取代基取代；
或R3与R4一起形成C3-8环烷基的一部分；
Y表示羰基或硫代；
R5表示氢、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C2-7杂环烷基或C2-7杂芳基，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-7杂环烷基或C2-7杂芳基任选被一或多个独立选自以下的取代基取代：氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基羰基氧基；
及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
在另一方面中，本发明涉及药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物以及药学上可接受的媒介物或赋形剂。
在另一方面中，本发明涉及预防、治疗或改善与血管生成异常相关的疾病或病症的方法，该方法包括对有此需要的患者施用有效量的式I化合物。
在又一方面中，本发明涉及根据式I的化合物，其用于治疗。
在又一方面中，本发明涉及根据式I的化合物，其用于治疗或改善与血管生成调节失控相关的眼病或皮肤病。
在又一方面中，本发明涉及根据式I的化合物的用途，其用于制造预防、治疗或改善与血管生成调节失控相关的眼疾病或病症的药物，所述疾病或病症诸如急性黄斑变性、年龄相关性黄斑变性、脉络膜新生血管、视网膜炎、细胞巨大病毒视网膜炎、黄斑水肿、视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、新生血管性青光眼及缺血性视网膜病变。
在又一方面中，本发明涉及根据式I的化合物的用途，其用于制造预防、治疗或改善与血管生成调节失控相关的皮肤疾病或病症的药物，所述疾病或病症诸如红斑痤疮、牛皮癣、皮炎、鳞状细胞癌、基底细胞癌、恶性黑素瘤、恶性皮肤淋巴瘤、血管肉瘤、卡波氏肉瘤(Kaposi′s sarcoma)、增生性血管瘤、大疱性类天疱疮、多形红斑、病毒疣、UV损伤及与毛发生长及毛发周期以及伤口愈合相关的病症，该药物任选包含另一种治疗活性化合物。
在又一方面中，本发明涉及根据式I的化合物的用途，其用于制造预防、治疗或改善与血管生成调节失控相关的疾病或病症的药物，所述疾病或病症诸如动脉粥样硬化、血管瘤、血管内皮瘤、化脓性肉芽肿、瘢痕瘤、过敏性水肿、功能失调性子宫出血、滤泡性囊肿、卵巢过度刺激症、子宫内膜异位、肥胖症、关节炎、类风湿性关节炎、滑膜炎、骨及软骨损坏、骨髓炎、血管翳生长、骨赘形成、炎性及感染性疾病(肝炎、肺炎、丝球体肾炎)、哮喘、鼻息肉、移植、肝再生、淋巴增生性障碍、甲状腺炎、甲状腺肿大、阻塞性肺病或大脑局部缺血再灌注损伤或阿尔茨海默病。
在又一方面中，本发明涉及根据式I的化合物的用途，其用作能够调节蛋白酪氨酸激酶Src家族的蛋白酪氨酸激酶的活性的抗炎剂。
在又一方面中，本发明涉及根据式I化合物的用途，其用作能够调节JAK-2或Raf-1或cKit或Fma/CSF-1R蛋白酪氨酸激酶的活性的抗炎剂。
在又一方面中，本发明涉及根据式I的化合物，其用于治疗、改善或预防非感染性炎性或自体免疫疾病或病症，其中非感染性炎性疾病或病症选自：急性炎性疾病，诸如急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、过敏症、重度过敏、脓毒病或移植物抗宿主疾病；或慢性炎性疾病，诸如特应性皮炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、骨关节炎、痛风、牛皮癣性关节炎、肝硬化、多发性硬化症；或眼疾病或病症，诸如非感染性(例如过敏性)结膜炎、葡萄膜炎、虹膜炎、角膜炎、巩膜炎、上巩膜炎、交感性眼炎、睑缘炎、干燥性角膜结膜炎或免疫性角膜移植排斥反应，且自体免疫疾病或病症选自：自体免疫胃炎、艾迪生病(Addison′s disease)、自体免疫溶血性贫血、自体免疫甲状腺炎、慢性特发性荨麻疹、慢性免疫多发性肾病、糖尿病、糖尿病性肾病、重症肌无力、寻常天疱疮、恶性贫血、原发性胆汁性肝硬化症、全身性红斑性狼疮及甲状腺眼病。
在又一方面中，本发明涉及中间物，其用于制备选自以下的式I化合物：
N-[4-(2，4-二氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-乙酰胺(化合物501)；
[4-(2，4-二氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸甲酯(化合物502)；
噁唑-5-甲酸[4-(2，4-二氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺(化合物503)；
呋喃-2-甲酸[4-(2，4-二氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺(化合物504)。
发明详述
定义
术语“烃基”意欲表示仅含有氢及碳原子的基团，其可含有一或多个碳碳双键和/或碳碳参键，且其可包含环状部分及支链或直链部分。所述烃包含1至20个碳原子，且优选包含1至12个或1至10个，例如1至6个，例如1至4个，例如1至3个，例如1至2个碳原子。该术语包括如下文所指示的烷基、链烯基、环烷基、环烯基、炔基和芳基。
在本发明上下文中，术语“烷基”意欲表示自烃移除一个氢原子时所获得的基团。所述的烷基包含1至20个、优选1至12个、诸如2至6个、诸如3至4个碳原子。该术语包括正烷基、仲烷基和叔烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基及异己基。
术语“环烷基”意欲表示包括多环基团(诸如双环或三环基团)、包含3至20个碳原子、优选3至10个碳原子、尤其3至8个碳原子(诸如3至6个碳原子，诸如4至5个碳原子)的饱和环烷烃基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及环辛基。
术语“链烯基”意欲表示包含2至10个碳原子、尤其2至6个碳原子(诸如2至4个)碳原子的单不饱和、二不饱和、三不饱和、四不饱和或五不饱和烃基，例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、壬烯基或己烯基。
术语“环烯基”意欲表示包括多环基团、包含3至20个碳原子、一般包含3至10个碳原子(诸如3至6个碳原子，诸如4至5个碳原子)的单不饱和、二不饱和、三不饱和或四不饱和非芳族环烃基，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基。
术语“炔基”意欲表示包含1至5个碳碳参键及2至20个碳原子的烃基，该烷烃链一般包含2至10个碳原子，尤其2至6个碳原子，诸如2至4个碳原子，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。
术语“杂环烷基”意欲表示包括多环基团、任选与碳环稠合、包含1至6个、优选1至3个选自O、N或S的杂原子的如上所定义的环烷基，例如四氢呋喃基、吡咯烷基、二氧戊环基、吗啉基、咪唑烷基或哌啶基。
术语“杂环烯基”意欲表示包括多环基团、任选与碳环稠合、包含1至6个、优选1至3个选自O、N或S的杂原子的如上所定义的环烯基，例如四氢吡喃醇。
术语“芳基”意欲表示碳环与至少一个芳族环任选稠合、包含6至20个碳原子(诸如6至14个碳原子)、优选6至10个碳原子的芳族碳环基团，尤其为5元或6元环，诸如苯基、萘基、蒽基、茚基或二氢茚基。
术语“杂芳基”意欲包括任选与碳环或杂环稠合、包含1至6个杂原子(选自O、S和N)和1至20个碳原子(诸如1至5个杂原子及1至10个碳原子，诸如1至5个杂原子及1至6个碳原子，诸如1至5个杂原子及1至3个碳原子)的杂环芳族环基团，尤其具有1至4个杂原子或1至2个杂原子(选自O、S和N)的5元或6元环，或任选为具有1至4个杂原子的稠合双环且其中至少一个环为芳族环，例如吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、四唑基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、1，2，4-三唑基、异噁唑基、噻吩基、吡嗪基、嘧啶基、[1，2，3]三唑基、异噻唑基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基或苯并呋喃基。
术语“碳环”包括如上所指示的芳基、环烷基及环烯基。
术语“杂环”包括如上所指示的杂芳基、杂环烷基及杂环烯基。
术语“卤素”意欲表示元素周期表第7主族的取代基，优选为氟、氯及溴。
术语“烷基氨基”意欲表示式-NR2的基团，其中各R独立地表示如上所指示的烷基、链烯基或环烷基，例如甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、环己基氨基或叔丁基氨基。
术语芳基氨基意欲表示式-NR2的基团，其中R为如上所指示的芳基，例如苯基氨基。
术语“烷氧基”意欲表示式-OR的基团，其中R为如上所指示的烷基或链烯基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。
术语“烷硫基”意欲表示式-S-R的基团，其中R为如上所指示的烷基。
术语“烷氧基羰基”意欲表示式-C(O)-O-R的基团，其中R为如上所指示的烷基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧羰基等。
术语“烷基羰基氧基”意欲表示式-O-C(O)-R的基团，其中R为如上所指示的烷基，例如甲基羰基氧基或乙基羰基氧基。
术语“烷基羰基”意欲表示式-C(O)-R的基团，其中R为如上所指示的烷基，例如乙酰基。
术语羟基烷基意欲表示式-R-OH的基团，其中R为如上所指示的烷基，例如羟基甲基或羟基乙基。
术语“药学上可接受的盐”意欲表示通过使式I化合物与适宜无机酸或有机酸反应而制备的盐，所述酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、半乳糖二酸、乳酸、顺丁烯二酸、L-苹果酸、邻苯二甲酸、柠檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡萄糖酸、D-葡糖醛酸、甲磺酸、水杨酸、丁二酸、丙二酸、酒石酸、苯磺酸、乙-1，2-二磺酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、氨基磺酸或反丁烯二酸。式I化合物的药学上可接受的盐亦可通过与适宜碱的反应来制备，该碱诸如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化银、氨或等。
术语“溶剂合物”意欲表示由化合物(例如式I化合物)与溶剂(例如乙醇、甘油或水)之间的相互作用所形成的物质，其中所述的物质为固体形式。当水为溶剂时，该物质被称作水合物。
术语“Src”用于表示表达于多种细胞中且诱导性地表达于巨噬细胞中的Src家族的蛋白酪氨酸激酶。Src涉及炎性基因表达的信号转导路径，例如介导TNF-α在LPS刺激的巨噬细胞中的表达。
术语“Yes”用于表示表达于多种细胞中的Src家族的蛋白酪氨酸激酶。Yes牵涉免疫及炎性细胞中的细胞因子信号转导下游的信号转导。
术语“Fyn”用于表示表达于尤其T细胞、B细胞、NK细胞及肥大细胞中的Src家族的蛋白酪氨酸激酶，其中该蛋白酪氨酸激酶涉及经由T细胞受体的信号转导(粘附介导的信号转导)。其在肥大细胞去颗粒及细胞因子产生中具有必要作用。
术语“Lck”用于表示表达于尤其T细胞及NK细胞中的Src家族的蛋白酪氨酸激酶，其中该蛋白酪氨酸激酶在T细胞活化及分化中具有重要作用。
术语“Lyn”用于表示表达于造血细胞(诸如T细胞、B细胞、NK细胞、嗜中性白细胞、嗜曙红细胞、巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞及树突状细胞)中的Src家族的蛋白酪氨酸激酶，其中该蛋白酪氨酸激酶尤其涉及B细胞反应的调节。
术语“Hck”用于表示表达于尤其嗜中性白细胞、嗜曙红细胞、单核细胞、巨噬细胞及树突状细胞中的Src家族的蛋白酪氨酸激酶，其中该蛋白酪氨酸激酶涉及转导各种细胞外信号，从而最终影响包括增殖、分化及迁移的细胞过程。
术语“Fgr”用于表示表达于尤其嗜中性白细胞、嗜曙红细胞、单核细胞、巨噬细胞及树突状细胞中的Src家族的蛋白酪氨酸激酶，其中该蛋白酪氨酸激酶涉及B细胞受体FcR及受体的整合素家族的信号级联。
术语“Jak-2”用于表示高度表达于免疫细胞中的JAK(Janus蛋白酪氨酸激酶)家族的蛋白酪氨酸激酶，其中该蛋白酪氨酸激酶对于包括促炎性细胞因子IL-6、IFN-γ、IL-3、IL-5及GM-CSF的多种细胞因子及生长因子的下游信号转导为必要的。
术语“cKit”用于表示受体酪氨酸激酶，其为干细胞因子(SCF)的受体且为正常血细胞生成所需。CKit在肥大细胞功能中具有必要作用，因为SCF对于肥大细胞发育、增殖及存活而言为必需的。SCF对于最佳IgE/抗原诱导性肥大细胞去颗粒及细胞因子产生而言为必需的。c-kit的活化诱导嗜曙红细胞活化及去颗粒。
术语“Fms/CSF-1R”用于表示作为CSF-1的受体且主要由单核细胞及巨噬细胞表达的受体酪氨酸激酶。CSF-1在炎性期间在巨噬细胞效应子功能中具有重要作用且调节巨噬细胞分化、存活及功能。
术语“Raf-1”用于表示RAF家族成员的类似于酪氨酸激酶的丝胺酸/苏胺酸激酶，其为由GTP结合的Ras所募集的主要效应子以活化MEK-MAP激酶路径。该路径已通过中断嗜中性白细胞的寿命而牵涉促炎性细胞因子GM-CSF的表达及慢性炎性的发展。
式I化合物的优选实施方案
在本发明的当前优选实施方案中，W表示氧。
在本发明的另一优选实施方案中，Y为C(O)。
在本发明的另一优选实施方案中，R1表示氢或甲基。
在本发明的又一实施方案中，R2为氢或甲基。
在本发明的又一实施方案中，R3为氢或甲基。
在本发明的另一优选实施方案中，R1表示氢。
在本发明的又一实施方案中，R2为氢。
在本发明的又一实施方案中，R3为氢。
在本发明的又一实施方案中，R1、R2及R3各自表示氢。
在本发明的又一优选实施方案中，D为CH。
在本发明的又一优选实施方案中，E为CH。
在本发明的又一优选实施方案中，G为CH。
在本发明的又一优选实施方案中，J为CH。
在本发明的又一优选实施方案中，L为CH。
在本发明的又一实施方案中，n为1。
在本发明的又一优选实施方案中，W表示氧，Y为C(O)，R1、R2及R3各自表示氢、CH且n为1。
在本发明的又一优选实施方案中，D为CH，E为CH，G为CH且J为CH。
在本发明的又一优选实施方案中，D为氮，E为CH，G为CH且J为CH。
在本发明的又一优选实施方案中，R4为C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C2-5杂环烷基、C2-5杂环烯基、C6-12芳基或C6-12杂芳基，其中所述的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C2-5杂环烷基、C2-5杂环烯基、C6-12芳基或C6-12杂芳基任选被一或多个相同或不同的独立选自以下的取代基取代：氢、氟、羟基、三氟甲基、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C2-5杂环烷基、C2-5杂环烯基及C1-3烷基氨基，其中所述的C1-4烷基、C2-4链烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C2-5杂环烷基、C2-5杂环烯基及C1-3烷基氨基任选被一或多个相同或不同的独立选自羟基、甲基、乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基的取代基取代。
R4所表示的基团优选包含1与10个之间的碳原子。R4所表示的基团更优选包含3至8个碳原子。
在本发明的又一优选实施方案中，R4为C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C2-5杂环烷基、C2-5杂环烯基，其中所述的C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C2-5杂环烷基、C2-5杂环烯基任选被一或多个相同或不同的独立选自以下的取代基取代：氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基和C3-6环烯基，其中所述的C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基和C3-6环烯基任选被一或多个相同或不同的独立选自甲基和乙基的取代基取代。
在另一优选实施方案中，R4含有不多于3个杂原子，更优选不多于1个杂原子且最优选仅由碳及氢原子组成。
在本发明的又一优选实施方案中，R4为异丁基、异戊基、甲基丁基、乙基丁基、叔丁基、叔丁基甲基、羟乙基、羟基异丁基、乙基羟基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙硫基甲基、氟甲基、三氟乙基、氰基甲基、二乙基氨基甲基、环丙基、环丙基甲基、乙氧基羰基环丙基、环丁基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基、环戊基甲基、环戊基羟基甲基、环戊基乙基、环己基、环己基甲基、环己烯基甲基、四氢呋喃基甲基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡喃基甲基、二甲基二氧戊环基、吡咯烷基甲基、呋喃甲基、噻吩基、噻吩基甲基、苯基、苄基、苯基乙基、苯基羟基甲基或吡啶基甲基。
在本发明的又一优选实施方案中，R4为环戊基甲基、2-乙基-丁基、3-甲基-丁基、叔丁基-甲基或环己-1-烯基甲基。
在本发明的又一优选实施方案中，R3与R4形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基环的一部分。
在本发明的又一优选实施方案中，R5表示氢、甲基、乙基、丙基、C1-3烷基氨基、甲氧基、乙氧基、C3-6环烷基、C4-6环烯基、C2-5杂环烷基或C2-5杂芳基，其中所述的甲基、乙基、丙基、C1-3烷基氨基、甲氧基、乙氧基、C3-6环烷基、C4-6环烯基、C2-5杂环烷基或C2-5杂芳基任选被一或多个独立选自以下的取代基取代：氰基、甲基、乙基、丙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、甲基羰基氧基或乙基羰基氧基。
在本发明的又一优选实施方案中，R5表示氢、甲基、甲基氨基、乙基氨基、甲氧基、乙氧基、氰基甲基、环丙基、甲氧基羰基乙基、甲基羰基氧基甲基、四氢呋喃基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基或三唑基，所有所述基团均任选被甲基取代。
在本发明的又一实施方案中，R5具有不大于100道尔顿的分子量。
在又一实施方案中，R5包含不多于5个碳原子。
在本发明的又一实施方案中，R5为甲基、呋喃基、甲氧基或噁唑基。
在本发明的又一优选实施方案中，式1化合物选自：
(4-{[2-(3，3-二甲基-丁基氨基甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-氨基甲酸甲酯(化合物101)；
2-[(2-乙酰基氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(2-环戊基-乙基)-苯甲酰胺(化合物102)；
2-[(2-乙酰基氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(3-乙基-戊基)-苯甲酰胺(化合物103)；
噁唑-5-甲酸(4-{[2-(3-乙基-戊基氨基甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺(化合物104)；
呋喃-2-甲酸(4-{[2-(2-环戊基-乙基氨基甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺(化合物105)；
呋喃-2-甲酸(4-{[2-(4-甲基-戊基氨基甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺(化合物106)；
呋喃-2-甲酸(4-{[2-(3，3-二甲基-丁基氨基甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺(化合物107)；
呋喃-2-甲酸(4-{[2-(2-环己-1-烯基-乙基氨基甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺(化合物108)；
呋喃-2-甲酸(4-{[2-(3-乙基-戊基氨基甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺(化合物109)。
在又一现有优选实施方案中，通式I的化合物具有小于1300道尔顿(诸如小于900道尔顿，例如小于800道尔顿，例如小于700道尔顿，例如小于600道尔顿，例如小于500道尔顿)的分子量。
在又一优选实施方案中，药物组合物可进一步包含另一种治疗活性化合物。
式I化合物可通过自有机溶剂中浓缩而直接获得或通过自有机溶剂或所述溶剂与有机或无机(诸如水)助溶剂的混合物中结晶或再结晶而以结晶形式获得。晶体可以基本上无溶剂的形式或以溶剂合物(诸如水合物)形式分离。本发明涵盖所有结晶变型及形式以及其混合物。
式I化合物可包含经不对称取代(手性)的碳原子及碳碳双键，其可导致异构体形式的存在，例如对映异构体、非对映异构体及几何异构体。本发明涉及纯形式或其混合物形式的所有这类的异构体。本发明亦涉及式I化合物的所有可能的互变异构体。
新血管的形成是在促进此形成的因素与妨碍此形成的因素之间的平衡下发生的，亦即是在促血管生成化合物与抗血管生成化合物之间的平衡下发生的。在发育早期，增殖及分化内皮细胞在先前无血管组织中形成血管。此第一阶段为渗漏网状物，其须经重塑以达成成熟血管。此过程称作血管发生。新血管的形成亦可在已存在的血管发生，该过程称作芽生式血管生成。此时，局部部位的“老”血管开始失去稳定且自其中形成新血管并随后成熟。
以上过程通常涉及血管内皮，其为特定类型的内皮，由覆盖血管内腔的单层平滑细胞构成。已鉴别作用于所述的内皮的多种特定生长因子，且其包括血管内皮生长因子(VEGF)家族的五个成员、血管生成素家族的四个成员及肝配蛋白家族的一个成员。然而，VEGF占据驱动血管形成的最关键位置，因为不成熟血管的形成需要通过血小管生成与芽生式血管生成来启动[Yancopoulos，Nature，407，242-248，2000]。最初称为“血管渗透因子”(VPF)的VEGF为血管生成因子，其与其细胞受体位于网络中心(在胚胎发育、正常生长期间调节血管系统及其组份的生长及分化)及大量异常病变中[G.Breier等人，Trends in Cell Biology 6，454-6，1996]。
VEGF为与“血小板源性生长因子”(PDGF)相关的经双硫键连接的二聚体46-kDa醣蛋白；其由正常细胞株及肿瘤细胞株产生；其为内皮细胞特异性有丝分裂原；其在体内测试系统(例如兔角膜)中呈现血管生成活性；其对于内皮细胞及单核细胞呈趋化性；且在内皮细胞中诱导纤维蛋白溶酶原活化因子，所述活化因子在毛细管形成期间涉及细胞外基质的蛋白水解性降解。已知VEGF的多种同工型，其呈现相当的生物学活性，但分泌其的细胞类型及其肝素结合能力不同。另外，存在VEGF家族的其它成员，诸如“胎盘生长因子”(PlGF)和VEGF-C。
VEGF独特之处在于其为已知导致血管高渗透性及水肿形成的唯一血管生成生长因子。实际上，与许多其它生长因子的表达或施用相关的血管高渗透性及水肿似乎经由VEGF产生来介导。
炎性细胞因子刺激VEGF产生。低氧导致VEGF在多种组织中显著上调，因此包括梗塞、阻塞、局部缺血、贫血或循环障碍的情形通常引起VEGF/VPF介导的反应、血管高渗透性、相关水肿、变化的跨内皮交换及巨分子外渗，其常伴发血球渗出，可导致过量基质沉淀、异常间质增生、纤维化等。因此，VEGF介导的高渗透性可明显导致具有所述病原学特征的障碍。因此，血管生成的调节剂已成为重要的治疗剂。
已知三种VEGF受体：VEGFR-1(或fms样酪氨酸激酶受体(Flt-1))、VEGFR-2及VEGFR-3，且其几乎完全表达于内皮细胞上。VEGFR-2先前称作KDR(含激酶插入域的受体)，且此受体在VEGF诱导细胞增殖中似乎起关键作用[Ellis，Seminars in Oncology，28，94-104，2001]。VEGF受体属于酪氨酸激酶受体的组，且由七个具有VEGF结合位点的细胞外Ig样域及细胞内酪氨酸激酶域组成。细胞内域与细胞外域通过短跨膜区段连接[Shawver，DDT，2，50-63，1997]。如同其它受体酪氨酸激酶，VEGFR-2结合至VEGF后二聚合，且酪氨酸激酶域发生自磷酸化。该活化形式又结合至其它分子，通过例如再次磷酸化而活化。此级联最终触发内皮细胞的增殖，且因此形成新血管。
尽管健康成人体内的血管主要处于静止状态，但成人皮肤在组织修复期间及在多种疾病中保持快速启动血管生成的能力，所述疾病包括炎性皮肤病，诸如牛皮癣、多种类型的皮炎、起疱疾病、皮肤瘤形成(包括鳞状细胞癌、恶性黑素瘤及卡波氏肉瘤)及儿童期增生性血管瘤。皮肤中的血管生成亦牵涉以肉眼可见、血管突出为特征的多种其它疾病，包括红斑痤疮及基底细胞癌。本发明的化合物尤其适用于治疗各种所述疾病。
研究已表明在正常皮肤中，血管静止状态是通过内源血管生成抑制剂的作用超过血管生成刺激物的作用来维持的。因此，血管生成因子的分泌增强或血管生成抑制剂的下调可引起血管生成。
血管内皮生长因子为牵涉与皮肤中血管生成增强相关的疾病的一种重要血管生成因子。在正常皮肤中，已发现VEGF以低水平表达，而在与血管生成相关的皮肤病(包括牛皮癣、接触性皮炎、多种大疱性疾病、病毒乳头状瘤及鳞状细胞癌)中，表皮角质细胞所表达的VEGF显著上调。
VEGF在皮肤血管生成中的作用更详细论述于Detmar的Journal ofDermatological Science 24增刊1(2000)；78-84中。
在本发明中，红斑痤疮尤其受关注。红斑痤疮为以颜面皮肤及眼睛的炎性及血管异常为特征的一种常见病症。红斑及脸红可由短暂性发展成持久性且常伴发毛细管扩张或丘疹及脓疱。在某些情况下，鼻组织可能由于持久性水肿而变厚。在大多数情况下，仅存在所述特征中的一部分且因此有必要将宽泛的红斑痤疮分为子类。此尤为重要，因为通常对于罹患一种类型的红斑痤疮的患者而言非常有效的治疗对于其它类型的红斑痤疮的有效性可能差很多。红斑痤疮已分为四种亚型：毛细管扩张型、丘脓疱性、结块性及眼红斑痤疮(参见Crawford G H等人，J Am Acad Dermatol 2004；51：327-41)。
VEGF在红斑痤疮中的作用已由Gomaa A H A等人(J Cutan Pathol2007；34：748-753)及Smith J R等人(Br J Opthalmol 2007；91：226-229)研究，后者发现皮肤VEGF在患有非结块性红斑痤疮的患者的病变皮肤样本中的表达增强，且提出VEGF因此可能与在非结块性红斑痤疮中的血管生成增强有关。
因此，本发明的化合物可用于治疗红斑痤疮，尤其非结块性红斑痤疮。
如下文所讨论，大部分人类癌症的特征在于肿瘤细胞过度表达VEGF及与肿瘤相关的血管过度表达VEGF受体。在皮肤鳞状细胞癌中，VEGF似乎亦影响极早期的肿瘤发展。VEGF-C亦作用于VEGFR-2以及VEGFR-3，且其表达视为卡波氏肉瘤的关键。
肿瘤细胞需要氧以生长及转移。氧具有极有限的扩散范围，因此对于生长超出极有限尺寸的肿瘤而言，其无法依赖于被动氧传输，相反其必须建立主动氧传输，亦即其必须吸引宿主的血管。肿瘤所需的养份亦经血管来供应。肿瘤发生于无血管区域中或最终扩张于无血管区域中，导致低pO2及pH，且所述因素触发肿瘤细胞中(例如)VEGF的上调。在无充足氧及养份供应的情况下，肿瘤细胞坏死或凋亡，且肿瘤因此将停止生长，且甚至可能消退。血管生成对于生长超过约1至2mm直径的肿瘤而言视为绝对必要；达到此限度之前，氧及养份可通过扩散供应至肿瘤细胞。因此，每种肿瘤无论其起源及其原因，在其达成特定尺寸后，其生长均依赖于血管生成。大量人类肿瘤(尤其神经胶质瘤及癌)高量表达VEGF。这已导致如下假设：肿瘤细胞所释放的VEGF以旁分泌方式刺激毛细血管的生长及肿瘤内皮的增生且经由改善的血液供应来加速肿瘤生长。增强的VEGF表达可解释神经胶质瘤患者中存在脑水肿。在抑制VEGF表达或VEGF活性的研究中，有证据直接表明VEGF作为体内肿瘤血管生成因子的作用。此用抗VEGF抗体、抑制信号转导的显性负性VEGFR-2突变体及反义VEGF RNA技术达成。所有方法均由于抑制肿瘤血管生成而引起体内神经胶质瘤细胞株或其它肿瘤细胞株的生长减缓。Folkman已于1971年提出抑制血管生成可为一种治疗呈现为实体肿瘤的癌症的方法[Folkman，in CancerMedicine，(Holland等人编)，132-152，Decker Ontario，Canada，2000]。此观点系基于甚至更早的观察：血管生成发生于肿瘤周围，且基于如下假设：“血管生成”原则由肿瘤产生。
三种主要机制在血管生成抑制剂针对肿瘤的活性中起重要作用：1)抑制血管(尤其毛细血管)生长进入血管依赖性肿瘤中，结果因细胞凋亡与增殖之间达成平衡而不存在肿瘤净生长；2)因血液不流向肿瘤且不自肿瘤流出而防止肿瘤细胞迁移；和3)抑制内皮细胞增殖，从而避免正常排列成血管的内皮细胞对周围组织所施加的旁分泌生长刺激效应[R.Connell等人，Exp.Opin.Ther.Patents，11，77-114，2001]。如上所述，本发明化合物可抑制VEGFR-2(KDR)，且因此可预防血管生成(亦即新血管的形成)，且从而促使肿瘤停止生长且甚至可能消退。
本发明化合物适用于预防、治疗或改善与血管生成调节失控相关的疾病或病症，诸如预防、治疗或改善肿瘤或赘生性疾病，诸如鳞状细胞癌、基底细胞癌、恶性黑素瘤、恶性皮肤淋巴瘤、血管肉瘤、卡波氏肉瘤及增生血管瘤。
多种眼病亦与血管生成的过程相关，例如增生性糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、分支及中央视网膜静脉阻塞后的虹膜红变及继发性青光眼、年龄相关性黄斑病变及角膜新生血管。尽管尚未完全了解血管生成调节的复杂系统，但VEGF含量的增加与多种所述病症有关联性。已知组织低氧及炎性可刺激其分泌，且已发现脱落视网膜的低氧区域中VEGFmRNA的含量会增加，这可能由氧敏血红素蛋白质(oxygen-sensing haemproteins)调节。另外，在糖尿病性视网膜病变中，视网膜的低氧未灌注区域会分泌VEGF，VEGF似乎为此病症的最重要因子。
视网膜中毛细血管壁的细胞(内皮细胞、外膜细胞及平滑肌细胞)以及缪勒细胞(Müller cell)及视网膜色素上皮细胞均可分泌VEGF且VEGF受体以高浓度存在于眼内皮细胞上。VEGF可能局部作用在视网膜(例如，如在增生性糖尿病性玻璃体视网膜病变)或扩散至前房(可导致虹膜红变或虹膜角膜角红变)。如同促进血管生成，VEGF亦具有增强血管渗透性的作用，且因此牵涉与血管生成相关的炎性疾病，其中会发生血-视网膜屏障的崩溃。
对于抑制VEGF而言存在四种潜在标靶。所述标靶为抑制VEGF分泌、使VEGF失活、阻断眼内皮细胞上的VEGF受体及抑制突触后VEGF诱导的细胞活化。本发明涉及阻断VEGF受体，尤其是VEGFR-2。
然而，由于血管生成信号转导路径性质复杂及血管生成因子数量大，因此阻断单一因子或受体可能不足以实现血管生成的减少。因此，本发明的化合物适于连同其它抗血管生成化合物一起使用，尤其靶向血管生成调节系统的不同部分的那些化合物。
血管生成及VEGF在眼病中的作用进一步详细论述于Cursiefen和的Klin Monatsbl Augenheilkd 1997；2l0：341-351中。
血管生成调节失控已牵涉多种病理学病症或疾病(参见P.Carmeliet及R.K.Jain，Nature，第407卷，2000，第249-257页；A.H.Vagnucci及W.W.Li，The Lancet，第361卷，2003，605-608；B.Xuan等人，J.OcularPharmacology&Therapeutics，第15(2)卷，1999，第143-152页)。本发明的化合物用于(但不限于)防止、预防、治疗或改善与血管生成调节失控相关或有关的疾病或病症。这些病症或疾病包括以血管生成异常或血管功能障碍为特征的病症或疾病、红斑痤疮、动脉粥样硬化、血管瘤、血管内皮瘤、疣、化脓性肉芽肿、毛发生长、瘢痕瘤、过敏性水肿、功能失调性子宫出血、滤泡性囊肿、卵巢过度刺激症、子宫内膜异位、肥胖症、关节炎、类风湿性关节炎、滑膜炎、骨及软骨损坏、骨髓炎、血管翳生长、骨赘形成、炎性及感染性疾病(肝炎、肺炎、丝球体肾炎)、哮喘、鼻息肉、移植、肝再生、视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、新生血管性青光眼、子宫内膜异位、牛皮癣、淋巴增生性障碍、甲状腺炎、甲状腺肿大、阻塞性肺病或大脑局部缺血、再灌注损伤、阿尔茨海默病，及眼病，诸如急性黄斑变性、年龄相关性黄斑变性、脉络膜新生血管、视网膜炎、细胞巨大病毒视网膜炎、黄斑水肿及缺血性视网膜病变。
目前据信式I化合物可用作其它激酶以及诸如Src家族的蛋白酪氨酸激酶(诸如Src、Yes、Fyn、Lyn、Fgr、Lck和/或Hck)和/或JAK-2和/或Raf-1和/或cKit和/或Fma/CSF-1R蛋白酪氨酸激酶的抑制剂，且因此据信可用于治疗、改善或预防其中涉及所述激酶的非感染性炎性或自体免疫疾病或病症。
这类非感染性炎性疾病或病症的实例选自：急性炎性疾病，诸如急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、过敏症、重度过敏、脓毒病或移植物抗宿主病，或慢性炎性疾病，诸如特应性皮炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、骨关节炎、痛风、牛皮癣性关节炎、肝硬化或多发性硬化症。
所述自体免疫疾病的实例选自：自体免疫胃炎、艾迪生病、自体免疫溶血性贫血、自体免疫甲状腺炎、慢性特发性荨麻疹、慢性免疫多发性肾病、糖尿病、糖尿病性肾病、重症肌无力、寻常天疱疮、恶性贫血、原发性胆汁性肝硬化症、全身性红斑狼疮及甲状腺眼病。
目前据信式I化合物尤其可用于治疗非感染性炎性眼疾病或病症，诸如非感染性(例如过敏性)结膜炎、葡萄膜炎、虹膜炎、角膜炎、巩膜炎、上巩膜炎、交感性眼炎、睑缘炎、干燥性角结膜炎或免疫性角膜移植排斥反应。
除适用于人类治疗以外，本发明的化合物亦可用于兽医治疗动物，包括哺乳动物，诸如马、牛、羊、猪、狗和猫。
用于治疗时，本发明的化合物一般呈药物组合物或药物制剂的形式。因此，本发明涉及药物组合物，其包含式I化合物，任选一起使用的一或多种其它治疗活性化合物，诸如分化剂，诸如维生素D衍生物及所有反式类视色素酸；皮质类固醇，诸如地塞米松和泼尼松；化疗剂、抗癌剂、细胞毒性剂，以及药学上可接受的赋形剂或媒介物。就与组合物的其它成份兼容而言，赋形剂必须为“可接受”的，且对其接受者无害。
若治疗包括施用另一种治疗活性化合物，则关于所述化合物的可用的剂量建议查阅Goodman&Gilman′s The Pharmacological Basis ofTherapeutics，第9版，J.G.Hardman及L.E.Limbird(编)，McGraw-Hill1995。
方便地，活性成份以组合物的重量计占0.1％至99.9％。
术语“单位剂量”意指单一剂量，亦即单次剂量，其能够施用于患者且可易于操作及封装，保持为包含原样活性物质或其与固体或液体药物稀释剂或载体的混合物形式的物理及化学稳定单位剂量。化合物可以单位剂型、在适当间隔时间(然而通常视患者的状况而定)且根据执业医生所开立的处方每天施用一或多次。亦预计在特定治疗方案中，以较长时间间隔(例如每隔一天、每周或甚至更长时间间隔)施用可为有益的。
方便地，单位剂量的制剂含有0.01mg与10000mg之间，优选100mg与3000mg之间，诸如200mg与1000mg之间的式I化合物。
制剂包括例如适于经眼(包括持续释放型或缓释型)、经口(包括持续释放型或缓释型)、直肠、肠胃外(包括皮下、腹膜内、肌肉内、关节内及静脉内)、经皮、局部、经鼻或颊内施用的形式的那些制剂。
制剂可方便地以单位剂型提供，且可通过药学领域中熟知的任何方法(例如，如Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第20版，2000中所公开)来制备。所有方法均包括使活性成份与构成一或多种辅助成份的载体合并的步骤。一般而言，制剂如下制备：使活性成份与液体载体或细粉状固体载体或两者均匀且紧密合并，如果需要，随后使产物成形为所需制剂。
适合于经眼施用的制剂可为活性成份的无菌水性制剂的形式，其可为微晶形式，例如微晶水性混悬液的形式。脂质制剂或生物可降解聚合物系统(例如，如Encyclopedia of Pharmaceutical Tehcnology，第2卷，1989中所公开)亦可用于呈递用于经眼施用的活性成份。
适于局部或经眼施用的制剂包括液体或半液体制剂，诸如搽剂、洗剂、凝胶、涂覆剂(applicant)、水包油或油包水乳液，诸如乳膏、软膏或糊剂；或溶液或混悬液，诸如滴剂、玻璃体内注射及缓释型药物系统。
适合于经口施用的本发明制剂可呈不连续单元的形式，如胶囊、药囊、片剂或锭剂，其各自含有预定量的活性成份；呈散剂或颗粒的形式；在水性液体或非水性液体(诸如乙醇或甘油)中的溶液或混悬液形式中；或在水包油乳液或油包水乳液的形式中。这类油可为食用油，诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油。用于水性混悬液的适宜分散剂或悬浮剂包括合成胶或天然胶，诸如黄蓍胶、海藻酸盐、阿拉伯胶、右旋糖酐、羧甲基纤维素纳、明胶、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、卡波姆及聚乙烯吡咯啶酮。活性成份亦可以大丸剂、舐剂或糊剂的形式施用。
片剂可通过将活性成份任选与一或多种辅助成分一起压缩或模制而制得。压缩片剂可通过在适宜机器中压缩自由流动形式(诸如散剂或颗粒)的活性成份来制备，所述的活性成分任选与以下物质混合：粘合剂，诸如乳糖、葡萄糖、淀粉、明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚乙二醇、蜡或等；润滑剂，诸如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等；崩解剂，诸如淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、交联羧甲纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、交联聚维酮等；或分散剂，诸如聚山梨醇酯80。模制片剂可通过在适宜机器中使粉末状活性成份与经惰性液体稀释剂湿润的适宜载体的混合物成形而制得。
用于经直肠施用的制剂可呈栓剂形式，其中本发明的化合物与低熔点水溶性或水不溶性固体混合，所述固体诸如可可脂、氢化植物油、聚乙二醇或聚乙二醇的脂肪酸酯，而酏剂可使用棕榈酸十四烷酯制备。
适于肠胃外施用的制剂方便地包含活性成份的无菌油性或水性制剂，其优选与接受者的血液等张，例如等张生理盐水、等张葡萄糖溶液或缓冲溶液。该制剂方便地通过例如细菌截留过滤器过滤、向制剂中添加杀菌剂、辐射制剂或加热制剂来杀菌。如(例如)Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology，第9卷，1994中所公开的脂质体制剂亦适于肠胃外施用。
或者，式I化合物可以无菌固体制剂(例如经冷冻干燥的粉末)提供，其在临用前易溶解于无菌溶剂中。
经皮制剂可呈膏药或贴片的形式。
适于经鼻或颊内施用的制剂包括散剂、自推进及喷雾制剂，诸如气雾剂及雾化剂。这类制剂更详细公开于(例如)Modern Pharmaceutics，第2版，G.S.Banker及C.T.Rhodes(编)，第427-432页，Marcel Dekker，New York；Modern Pharmaceutics，第3版，G.S.Banker及C.T.Rhodes(编)，第618-619及718-721页，Marcel Dekker，New York及Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology第10卷，J Swarbrick及J.C.Boylan(编)，第191-221页，MarcelDekker，New York中。
除上述成份以外，式I化合物的制剂可包括一或多种其它成份，诸如稀释剂、缓冲剂、调味剂、着色剂、表面活性剂、增稠剂、防腐剂(例如羟基苯甲酸甲酯(包括抗氧化剂))、乳化剂等。
当活性成份以与药学上可接受的无毒酸或碱所形成的盐形式施用时，优选的盐为例如易溶于水或微溶于水的盐，以获得特定且适当的吸收速率。
制备方法
本发明的化合物可以本领域技术人员熟知的多种方式来制备。如本领域技术人员所了解，本发明的化合物可使用下文所概述的方法以及合成有机化学领域中已知的方法或其变化形式来制备。优选方法包括(但不限于)下述方法。
式(I)的新化合物可使用此部分中所述的反应及技术来制备。所述反应在适于所用试剂及材料且适于实现转化的溶剂中进行。还在下述合成方法中，应了解所提出的所有反应条件(包括溶剂、反应氛围、反应温度、实验持续时间及后处理程序的选择)应选择本领域技术人员易知的所述反应的标准条件。有机合成领域技术人员应了解，反应中起始分子的各部分上所存在的官能基须与所提出的试剂及反应相容。并非属于既定类别的所有式(I)化合物均可与所述某些方法中所需的某些反应条件兼容。对于与反应条件兼容的取代基的所述限制将易为本领域技术人员所显而易见且可使用替代方法。
式(I)化合物可通过本领域技术人员易利用的技术及方法来制备，例如利用以下方案中所述的方法。所述方案不欲以任何方式限制本发明的范围。除非另外指示，否则所有取代基均如前文所定义。试剂及起始物质易由本领域技术人员获得。
如方案1中所示，式(I)化合物通常通过使式(II)化合物与式(III)的胺反应而获得。优选溶剂为非质子性溶剂，诸如DMF及吡啶。
反应一般在约-78℃至约60℃之间的温度下(通常在约室温下)进行，且正常情况下在约2小时至约5天内完成。在减压下过滤及蒸发溶剂产生产物，需要时可通过诸如色谱、结晶或蒸馏的标准方法进一步纯化。或者，产物可通过移除用于执行反应的溶剂(例如在减压下蒸发)来分离，且如上所述进一步纯化。
方案1：由通式(II)化合物制备通式(I)化合物的一般方法
通式(II)化合物通常通过使通式(IV)的胺与式(V)化合物反应来制备。优选溶剂为非质子性溶剂，诸如吡啶。
反应一般在约-78℃至约60℃之间的温度下(通常在约室温下)进行，且正常情况下在约2小时至约5天内完成。
方案2：制备通式(II)化合物的一般方法
如方案3中所述，通式[IV]的氮取代酸酐可由通式[VI]的酸酐制备。在类Mitsunobu反应中，于适宜溶剂(诸如(但不限于)四氢呋喃或乙醚)中以醇[VII](其中LG＝OH)处理通式[VI]的酸酐，诸如以三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二异丙酯处理。或者，通式[IV]的N-烷基化酸酐可如下制备：以适宜碱(诸如碳酸钠或氢化钠)处理[VI]，随后以适当烷基卤化物[VII](其中LG＝Cl、Br、I)烷基化。所述制备的非限制性实例已描述于例如G.M.Coppola：Synthetic Communications(2002)，32，1009-1013及其中的参考文献及WO 00/27819中。
通式[VI]的酸酐可购得或易使用本领域技术人员熟知的方法制备。所述制备的非限制性实例已描述于G.M.Coppola：Synthesis(1980)，505-536；S.Jonsson等人：J.Med.Chem.(2004)，47，2075-2088；J.Clews等人：Tetrahedron(2000)，56，8735-8746及专利U.S.3,887,550中。
方案3：由通式[VI]的酸酐制备通式[IV]的氮取代酸酐的一般方法
起始物质[III]及[VIII]可购得或可通过熟悉有机合成的技术人员通过标准方法进行合成。
尽管以上方案1、2及3呈现一种可行的合成途径，但应了解其它合成途径也是可能的。例如，方案1及2中所示的步骤次序可交换以使得酰化或硫酰化为最后步骤，紧邻此前为酰胺或硫代酰胺形成。
一般方法、制备和实施例
通常记录300MHz下的1H核磁共振(NMR)光谱及75.6MHz下的13CNMR光谱。相对于内标四甲基硅烷(δ＝0.00)或氯仿(δ＝7.25)或氘化氯仿(对于13C NMR而言，δ＝76.81)标准，引述特定溶剂中的化学位移值(δ，以ppm表示)。除非引述范围，否则指定限定的多重峰(双重峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q))或不限定的多重峰(m)在近中点的值。(bs)表示宽单峰。所用有机溶剂通常为无水溶剂。于Merck硅胶60(0.040-0.063mm)上进行色谱。除非另外说明，否则所示溶剂比指v∶v。
全文使用以下缩写：
ATP 三磷酸腺苷
BSA 牛血清白蛋白
DCM 二氯甲烷
DMF N，N′-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
Et 乙基
Eq 当量
h 小时
L 升
LG 离去基团
m 毫
M 摩尔浓度(mol/l)
Me 甲基
MHz 兆赫
NMR 核磁共振
o/n 过夜
rt 室温
SEB 补充酶缓冲液
RT 保留时间
TBS Tris-缓冲生理盐水
THF 四氢呋喃
Tris 三(羟基甲基)氨基甲烷
v 体积
表1：
通式[I]化合物(W＝氧；R1、R2和R3＝氢，n＝1)
制备具有式X的化合物的一般方法，其中R5如上所述：
将1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(5mmol)(根据WO 2005054179中的方法制备)溶解于干燥吡啶(20mL)中。在10分钟期间滴加酰化试剂(15mmol，3eq)。在室温下静置反应物过夜。于真空下移除溶剂。将粗产物再溶解于EtOAc(100mL)中并用水(3×30mL)及NaCl(饱和，30mL)洗涤，随后经Na2SO4干燥且于真空下蒸发。化合物不经进一步纯化即使用。
制备1(化合物501)
N-[4-(2，4-二氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-乙酰胺
酰化试剂：乙酰氯
获得呈白色晶体状的化合物501且其不经进一步纯化即使用。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝10.49(1H，s)，8.22(1H，d)，8.07(2H，m)，7.75(1H，m)，7.33(1H，t)，7.20(1H，d)，7.09(1H，m)，5.32(2H，s)，2.07(3H，s)。
制备2(化合物502)
[4-(2，4-二氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸甲酯
酰化试剂：氯甲酸甲酯
化合物502分别以起始物质与化合物502的57∶43混合物形式获得。该混合物不经进一步纯化即使用。
制备3(化合物503)
噁唑-5-甲酸[4-(2，4-二氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
酰化试剂：噁唑-5-碳酰氯，其由噁唑-5-甲酸于DCM及催化量的DMF中用1.5eq乙二酰氯进行标准处理而产生。
化合物503分别以起始物质、杂质与化合物503的70∶30混合物形式获得。该混合物不经进一步纯化即使用。
制备4(化合物504)
呋喃-2-甲酸[4-(2，4-二氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
酰化试剂：呋喃-2-碳酰氯
化合物504分别以起始物质与化合物504的71∶29混合物形式获得。该混合物不经进一步纯化即使用。
制备5(化合物505)
3-乙基戊腈
将3-氯甲基戊烷(25g，207mmol)及NaCN(15g，306.1mmol)于DMSO(150mL)中的混合物于100℃下搅拌18h。以Et2O萃取混合物两次。以盐水洗涤经合并的有机相，经MgSO4干燥且于真空下浓缩，产生呈微黄色液体状的标题化合物(23g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝2.48(2H，d)，1.58-1.23(5H，m)，0.87(6H，d)。
制备6(化合物506)
3-乙基戊胺盐酸盐
在一小时期间内向3-乙基戊腈(23g，207mmol)溶液中添加Na(15g，652.2mmol)。在回流下加热混合物1h。随后将反应溶液倾入H2O中且用CH2Cl2萃取两次。用MgSO4干燥合并的有机相，浓缩至初始体积的一半，以4N HCl的1，4-二噁烷溶液酸化。将溶液浓缩至干。通过自CH3CN结晶来纯化残余物，产生白色固体状的标题化合物(10g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.20-8.00(3H，bs)，2.80-2.65(2H，m)，1.60-1.50(2H，m)，1.32-1.19(5H，m)，0.83(6H，t)。
制备具有式Z的化合物的一般方法：
将N-羧氨基苯甲酸衍生物(0.07mmol，未针对任何杂质校正且如制备1至4中所述而获得)溶解于干燥DMF(0.2mL)中。添加溶解于吡啶(0.2mL)中的胺(0.077mmol)，且在室温下搅动反应混合物过夜(o/n)。过滤反应混合物且于真空下浓缩。将粗产物再溶解于DMF(0.5mL)中且通过制备型HPLC/MS纯化。
使用本方法获得本发明的以下化合物：
实施例1(化合物101)
(4-{[2-(3，3-二甲基-丁基氨基甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-氨基甲酸甲酯
胺：3，3-二甲基丁胺
N-羧氨基苯甲酸衍生物：实施例2的化合物502
LC/MS：(m/z)385.2(MH+)；RT＝6.21min；纯度(UV)＝100％。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝10.11(1H，s)，8.33(2H，m)，8.16(1H，d)，7.82(1H，d)，7.53(1H，d)，7.16(1H，m)，6.98(1H，m)，6.56(1H，t)，6.47(1H，d)，4.41(2H，d)，3.64(3H，s)，0.93(9H，s)。
实施例2(化合物102)
2-[(2-乙酰基氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(2-环戊基-乙基)-苯甲酰胺
胺：2-环戊基乙胺
N-羧氨基苯甲酸衍生物：实施例1的化合物501
LC/MS：(m/z)381.2(MH+)；RT＝5.74min；纯度(UV)＝100％
1H NMR(DMSO-d6)δ＝10.43(1H，s)，8.20(1H，d)，8.07(1H，s)，7.54(1H，d)，7.17(1H，t)，7.01(1H，d)，6.56(1H，t)，6.48(1H，d)，4.40(2H，d)，3.24(2H，m)，2.06(3H，s)，1.78(3H，m)，1.55(6H，m)，1.10(2H，m)。
实施例3(化合物103)
2-[(2-乙酰基氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(3-乙基-戊基)-苯甲酰胺
胺：制备6中所获得的3-乙基戊胺盐酸盐
N-羧氨基苯甲酸衍生物：实施例1的化合物501
1H NMR(DMSO-d6)δ＝10.43(1H，s)，8.32(2H，m)，8.20(1H，d)，8.05(1H，s)，7.52(1H，d)，7.17(1H，t)，7.01(1H，d)，6.56(1H，t)，6.48(1H，d)，4.41(2H，d)，3.23(2H，m)，1.49(2H，m)，1.31(5H，m)，0.85(6H，d)。
实施例4(化合物104)
噁唑-5-甲酸(4-{[2-(3-乙基-戊基氨基甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺
胺：制备6中所获得的3-乙基戊胺盐酸盐
N-羧氨基苯甲酸衍生物：制备3中所获得的化合物503
1H NMR(DMSO-d6)δ＝10.95(1H，s)，8.63(1H，s)，8.32(3H，m)，8.20(1H，s)，8.11(1H，s)，7.54(1H，d)，7.18(1H，t)，7.12(1H，d)，6.57(1H，t)，6.50(1H，d)，4.48(2H，d)，3.24(2H，m)，1.49(2H，m)，1.29(5H，m)，0.84(6H，d)。
实施例5(化合物105)
呋喃-2-甲酸(4-{[2-(2-环戊基-乙基氨基甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺
胺：2-环戊基乙胺
N-羧氨基苯甲酸衍生物：制备4中所获得的化合物504
LC/MS：(m/z)433.2(MH+)；RT＝6.64min；纯度(UV)＝100％
实施例6(化合物106)
呋喃-2-甲酸(4-{[2-(4-甲基-戊基氨基甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺
胺：4-甲基戊胺
N-羧氨基苯甲酸衍生物：制备4中所获得的化合物504
LC/MS：(m/z)421.2(MH+)；RT＝6.51min；纯度(UV)＝100％
实施例7(化合物107)
呋喃-2-甲酸(4-{[2-(3，3-二甲基-丁基氨基甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺
胺：3，3-二甲基丁胺
N-羧氨基苯甲酸衍生物：制备4中所获得的化合物504
LC/MS：(m/z)421.1(MH+)；RT＝6.44min；纯度(UV)＝100％
实施例8(化合物108)
呋喃-2-甲酸(4-{[2-(2-环己-1-烯基-乙基氨基甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺
胺：2-环己-1-烯基-乙胺
N-羧氨基苯甲酸衍生物：制备4中所获得的化合物504
LC/MS：(m/z)445.1(MH+)；RT＝6.67min；纯度(UV)＝98％
实施例9(化合物109)
呋喃-2-甲酸(4-{[2-(3-乙基-戊基氨基甲酰基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺
胺：制备6中所获得的3-乙基戊胺盐酸盐
N-羧氨基苯甲酸衍生物：制备4中所获得的化合物504
LC/MS：(m/z)435.1(MH+)；RT＝6.81min；纯度(UV)＝100％
实施例10
KDR测定-HTRF KinEASE-TK
将待测化合物以10mM溶解于DMSO中，在-20℃下避光储存。在体外测定中，DMSO的最大浓度为0.75％。对照样品与用测试化合物处理的样品接受相同的溶剂浓度。
对于激酶测定而言，使用HTRF KinEaseTM-TK试剂盒(CisBio(#62TKOPEJ))。HTRF KinEaseTM-TK试剂盒中的所有组份皆根据供货商说明书处理。简单地说，将化合物的DMSO储备溶液(100％DMSO)于50mM Hepes缓冲液+0.05％BSA(Sigma Aldrich(A3294))中预稀释至6％DMSO，之后在室温下转移1μl至384孔Proxy板(PerkinElmer(#6008289))中。添加激酶底物(2μL，CisBio)至具有化合物的Proxy板中。添加具有ATP(100μM，Sigma Aldrich(A7699))、MgCl2(5mM；SigmaAldrich M1028)及SEB(50nM，CisBio)的酶混合物(5μL，Millipore(14-630))以引发反应。在室温下培育所述板15分钟。通过添加检测混合物(4μL，CisBio)中止测定，且将板密封并以1000rpm旋转1min。在室温下，在黑暗中培育所述板过夜。用Envision(Perkin Elmer)读板器读取所述板。根据制造商说明书，在340am下激发后产生两种波长(665及620nm)的信号。简单地说，在400μs延迟时间之后，测量闪光间400μs的荧光。减去所有样品在不存在酶下所测量的背景值。基于以下方程：y＝((a-d)/(1+(x/c)b))+d，使用剂量-反应曲线的四参数S形曲线拟合模型来计算抑制50％的最大酶活性的摩尔浓度(IC50)；其中a为最小值，d为最大值，c为IC50值且d为斜率因子。
本发明的通式(I)化合物的体外KDR抑制活性列于表2中。
表2：
体外KDR抑制
化合物 实施例 VEGFR-2IC50(nM) 101 1 11 102 2 8 103 3 19
104 4 15 105 5 43 106 6 17 107 7 39 108 8 44 109 9 53
实施例11
代谢稳定性
测定人类肝微粒体(In Vitro Technologies，经合并的混合性别，20mg/mL)；含有亚细胞分离部分的I期主要药物代谢酶(包括细胞色素P450(CYP)家族及黄素单加氧酶(FMO))中的代谢稳定性。计算表观清除率(mL/min/kg)作为自肝清除测试化合物的度量。
方法：将在磷酸盐缓冲液(pH 7.4，100mM KH2PO4/10mM MgCl2)中的人类微粒体培育混合物(0.5mg/mL微粒体蛋白质)与NADPH(1mM)混合。将混合物预热(7min)至37℃，添加测试化合物(0.5μM)且将混合物培育30分钟。培育双份进行且通过Tecan RSP执行。在0min、5min、10min、20min及30min取样且与含有内标物的甲醇混合以终止所有酶活性并使蛋白质沉淀。不使用NADPH进行阴性对照实验(以检测非特异性蛋白质结合或热不稳定性)且不使用微粒体进行阴性对照实验(以评估在活性酶不存在下的化合物稳定性)。通过LC-MS/MS分析样品。
数据分析：
对测试化合物与内标物的峰面积比的对数相对于培育时间作图。由曲线的线性部分计算测试化合物损耗的速率常数(k)(方程1)且由斜率计算半衰期(t1/2)(方程2)。
速率常数(k)(min-1)＝-斜率 方程1
半衰期(t1/2)(min)＝ln 2/k 方程2
由速率常数(k)(min-1)及蛋自质浓度(0.5mg/mL)计算固有清除率(Clint)(方程3)。
Clint(mL/min/mg蛋白质)＝k/蛋白质浓度 方程3
通过使Clint乘以每克肝中微粒体蛋白质的量(45mg/g))及每公斤体重的肝重量(20g/kg)来换算为表观清除率(Clapp)(方程4)。
Clapp(mL/min/kg)＝Clint×(mg微粒体蛋白质/g肝)×(g肝/kg体重) 方程4
说明：小于约10mL/min/kg(对应于约30％的萃取率)的表观固有清除率视为低清除率(高代谢稳定性)。大于约60mL/min/kg(对应于约75％的萃取率)的表观固有清除率视为高清除率(低代谢稳定性)。以下HLM测定参照化合物得出以下固有清除率值：
华法林(Warfarin)(Sigma-Aldrich A 2250)＝＜10mL/min/kg(低清除率)
盐酸普萘洛尔(Propranolol hydrochloride)(Sigma-Aldrich P0884)＝25-35mL/min/kg(中清除率)
咪达唑仑(Midazolam)(Ultrafine Chemicals UC-429)＝＞200mL/min/kg(高清除率)
本发明的通式[I]化合物的代谢稳定性列于表3中。
表3
代谢稳定性：
化合物 实施例 1HLM(mL/min/kg) 101 1 135 102 2 ＞200 103 3 ＞200 104 4 120 105 5 ＞200 106 6 ＞200 107 7 ＞200 108 8 ＞200 109 9 ＞200