一种Pirkle型手性固定相及制备方法.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 1740181 B (45)授权公告日 2011.05.25 CN 1740181 B *CN1740181B* (21)申请号 200510046924.6 (22)申请日 2005.07.25 C07F 9/18(2006.01) C07C 275/40(2006.01) C07C 233/80(2006.01) C09B 63/00(2006.01) (73)专利权人 沈阳药科大学 地址 110015 辽宁省沈阳市沈河区文化路 103 号 (72)发明人 李发美 张丹丹 玄明浩 (74)专利代理机构 沈阳杰克知识产权代理有限 公司 21207 代理人 李宇彤 J。

2、P 特开 2000-74896 ,2000.03.14, 全文 . Norbert M. Maier 等 .Diphenylethanediamine derivatives as chiral selectors V.Efficient normal-phase high-performance liquidchromatographic enantioseparation of underivatized chiralarylalcohols on four differently linked 3,5-dinitrobenz oyldiphenylethanediamine-derive。

3、d chiral stationaryphases.Journal of Chromatography A732.1996,732215-230. Jae Jeong Ryoo 等 .Enantioseparation of racemic N-acylarylalkylamines onvarious amino alcohol derived p-acidic chiral stationaryphases.Journal of Chromatography A987.2003,987429-438. Takahiro Suzuki 等 .Quantitative structure-en。

4、antioselective retention relationshipsfor chromatographic separation of arylalkylcarbinols on Pirkletype chiral stationary phases.Journal of Chromatography A922.2001,92213-23. (54) 发明名称 一种 Pirkle 型手性固定相及制备方法 (57) 摘要 本发明提供了一种新的 Pirkle 型手性固定 相及制备方法， 该方法以R-(+)-1， 1 -联萘基-2， 2 - 二胺为起始物， 经两步反应即获得预期的目 标产物。。

5、本发明分子结构中同时具有 - 给电子 既联萘基和 - 吸电子既 3， 5- 二硝基苯甲酰基 基团， 具有多个可与分析物发生氢键相互作用的 位点 (NH， C O)， 可产生一定的空间立体化学作 用。 手性化合物的对映体在生物体内的药理活性、 代谢过程、 代谢速率及毒性等通常存在显著差异， 因此手性药物的分离测定具有重要意义。Pirkle 型手性固定相是目前使用量最大， 适用面最广的 一类重要的手性固定相， 而同时具有 - 给电子 和 - 吸电子基团的混合型手性固定相分离效果 最佳。两步反应总收率达 42.24。反应路线简 单， 操作容易， 便于工业化。 (51)Int.Cl. (56)对比文件。

6、 审查员 刘姝晶 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 3 页 CN 1740181 B1/1 页 2 1.Pirkle 型手性固定相的制备方法， 其特征在于 ： 其制备工艺如下 ： 将反应初始物 R-(+)-1， 1 - 联萘基 -2， 2 - 二胺溶于适量二氯甲烷中， 加入三乙胺， 于室温氮气保护下， 将 3， 5- 二硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液滴入上述搅拌中的混合溶液中， 滴毕， 得到的混合 物加热回流10小时， 冷却后， 反应混合物以2mol/L盐酸溶液洗涤， 每次100ml， 洗涤3次， 有 机层经无水硫酸镁干燥， 蒸干溶剂， 经硅胶柱色。

7、谱分离得到产物 N-2 - 氨基 -1， 1 联二 萘 -2-3， 5- 二硝基苯甲酰胺， 将其溶于二氯甲烷中， 于室温氮气保护下， 缓慢滴入 3-( 三 乙氧基硅基 ) 丙基异氰酸酯溶液和三乙胺， 滴毕， 得到的混合物加热回流 10 小时， 冷却后， 反应混合物以 2mol/L 盐酸溶液洗涤每次 100ml， 洗涤 3 次， 有机层经无水硫酸镁干燥， 蒸干 溶剂， 经硅胶柱色谱分离得到产物 N-2 -(3- 丙基脲 )-1， 1 联二萘 -2-3， 5- 二硝基苯 甲酰胺， 将粒径为 5m 的 Regis Rexchrom 硅胶和甲苯加入烧瓶中， 加热回流， 直到混合物 中的水分被完全除去，。

8、 将 N-2 -(3- 丙基脲 )-1， 1 联二萘 -2-3， 5- 二硝基苯甲酰胺加 入其中， 整个反应混合物加热回流 72 小时， 所得到的硅胶经过滤， 以甲苯， 乙酸乙酯， 甲醇， 丙酮， 乙醚和正己烷依次洗涤， 将硅胶溶于适量甲醇中， 匀浆化， 然后使用 Alltech HPLC 匀 浆填充机将其填压至不锈钢的 HPLC 空柱中。 2.根据权利要求1所述的Pirkle型手性固定相的制备方法， 其特征在于 ： 加入3， 5-二 硝基苯甲酰氯溶液时要严格控制其滴入速度， 使其尽可能慢的在搅拌下加入反应初始物 中。 3. 根据权利要求 1 所述的 Pirkle 型手性固定相的制备方法， 其。

9、特征在于 ： 在加热回流 条件下， 反应在 10 小时内进行完全。 4. 根据权利要求 1 所述的 Pirkle 型手性固定相的制备方法， 其特征在于 ： 反应副产物 通过硅胶柱色谱分离。 5. 根据权利要求 1 所述的 Pirkle 型手性固定相的制备方法， 其特征在于 ： 所制备的 Pirkle 型手性固定相的分子结构中同时具有 - 给电子既联萘基和 - 吸电子既 3， 5- 二 硝基苯甲酰基基团， 具有多个可与分析物发生氢键相互作用的位点 NH， C O， 结构式如式 I ： 式 I。 权 利 要 求 书 CN 1740181 B1/3 页 3 一种 Pirkle 型手性固定相及制备方法。

10、 技术领域 ： 0001 本发明涉及手性分离技术领域， 确切地说它是一种新的 Pirkle 型手性固定相及 制备方法。 0002 背景技术 ： 0003 手性是生物体系的一个基本特征， 作为生命活动重要基础的生物大分子， 如蛋白 质、 多糖、 载体、 受体、 核酸和酶等都具有手性特征， 而手性对映体药物的药理作用是通过与 体内大分子之间的严格手性匹配与分子识别而实现的。在许多情况下， 化合物的一对对映 体在生物体内的药理活性、 代谢过程、 代谢速率及毒性等存在显著的差异。 因此手性药物的 分离测定， 对研究手性药物的体内药动学过程， 确定药动学参数， 药理和毒理作用机制， 以 及手性药物质量控。

11、制等都具有重要意义。 0004 高效液相手性色谱法是手性药物研究的重要工具， 是目前使用最为广泛， 有效的 方法之一。其分离药物对映体分为间接法和直接法。前者又称手性试剂衍生化法， 后者可 分为手性流动相添加剂法和手性固定相法。 手性固定相法由于直接、 快速、 有效、 简便， 容量 大， 更适合于制备级色谱， 因此更具有发展前途。 0005 Pirkle 型手性固定相是目前使用量最大， 适用面最广的一类重要的手性固定相， 但它们多为单一-碱型(带给电子取代基)手性固定相(如Naphthylleucine)或-酸 型 ( 带吸电子取代基 ) 手性固定相 ( 如 Pirkle-1J， -Burke。

12、-2 等 )， 只能用于 - 电子接 受体化合物或 - 电子给予体化合物对映体的分离。目前， 已有的同时具有 - 给电子和 - 吸电子基团的手性固定相 ( 如 Whelk-0， ULMO)， 均取得了较好的分离效果。因此， 积极 研制开发有效的具有混合型功能的 Pirkle 型手性固定相是一个具有重要意义的课题。 0006 发明内容 ： 0007 本发明目的是提供一种新的 Pirkle 型手性固定相及制备方法。 0008 该手性固定相的制备方法如下所述 ： 0009 将反应初始物 R-(+)-1， 1 - 联萘基 -2， 2 - 二胺溶于适量二氯甲烷中， 加入三乙 胺， 于室温氮气保护下， 将。

13、 3， 5- 二硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液滴入上述搅拌中的混合溶 液中。滴毕， 得到的混合物加热回流 10 小时。冷却后， 反应混合物以 2mol/L 盐酸溶液洗涤 (100ml3)， 有机层经无水硫酸镁干燥， 蒸干溶剂， 经硅胶柱色谱分离得到产物 N-2 - 氨 基 -1， 1 联二萘 -2-3， 5- 二硝基苯甲酰胺。将其溶于二氯甲烷中， 于室温氮气保护下， 缓慢滴入 3-( 三乙氧基硅基 ) 丙基异氰酸酯溶液和三乙胺。滴毕， 得到的混合物加热回流 10 小时。冷却后， 反应混合物以 2mol/L 盐酸溶液洗涤 (100ml3)， 有机层经无水硫酸镁 干燥， 蒸干溶剂， 经硅胶柱色谱分离得。

14、到产物 N-2 -(3- 丙基脲 )-1， 1 联二萘 -2-3， 5- 二硝基苯甲酰胺。将硅胶 (Regis Rexchrom， 5m) 和甲苯加入烧瓶中， 加热回流， 直到 混合物中的水分被完全除去。将 N-2 -(3- 丙基脲 )-1， 1 联二萘 -2-3， 5- 二硝基苯 甲酰胺加入其中， 整个反应混合物加热回流 72 小时。所得到的硅胶经过滤， 以甲苯， 乙酸乙 酯， 甲醇， 丙酮， 乙醚和正已烷依次洗涤。 将硅胶溶于适量甲醇中， 匀浆化， 然后使用Alltech HPLC 匀浆填充机将其填压至不锈钢的 HPLC 空柱中。 说 明 书 CN 1740181 B2/3 页 4 001。

15、0 加入 3， 5- 二硝基苯甲酰氯溶液时要严格控制其滴入速度， 使其尽可能慢的在搅 拌下加入反应初始物中。 0011 反应在三乙胺存在的条件下才可顺利进行。 0012 在加热回流条件下， 反应才可顺利进行， 在 10 小时内可进行完全。 0013 反应副产物可通过硅胶柱色谱分离， 产物可达到满意产率。 0014 0015 式 I 0016 本发明 ( 式 I) 的结构中同时具有 - 给电子 ( 联萘基 ) 和 - 吸电子 (3， 5- 二 硝基苯甲酰基 ) 基团， 并具有多个可与分析物发生氢键相互作用的位点 (NH， C 0)， 还可 产生一定的空间立体化学作用， 可用于分离多种手性化合物对。

16、映体。 0017 本 发 明 成 功 地 用 于 分 离 了 具 有 芳 香 基 团 的 酰 胺 类 化 合 物 (N-acyl-1-aryl-1-aminoalkane) 和 含 有 二 硝 基 苯 甲 酰 基 的 化 合 物 (N-(3， 5-dinitrobenzoyl)-aminoamides) 对映体， 化合物与固定相之间有效的 - 主客体 的相互作用， 化合物结构中酰胺基团与固定相结构中相应的氢键位点之间的氢键相互作 用， 以及空间作用被证明是实现手性识别的主要分离机制。 0018 本发明的优点是， 该固定相既可用于 - 电子接受体化合物又可用于 - 电子给 予体化合物对映体的分离。

17、， 为手性化合物对映体的分离测定提供了一种新的有效的途径。 本发明的反应路线简单， 操作容易， 便于工业化。 具体实施方式 ： 0019 实施例 1 ： 0020 将 R-(+)-1， 1 - 联萘基 -2， 2 - 二胺 1.21g(4.26mmol) 溶于 100ml 二氯甲烷中， 加入三乙胺 0.59ml(4.26mmol)， 此混合溶液置于 250ml 双颈圆底烧瓶中 ； 将 3， 5- 二硝基苯 甲酰氯 (DNB-C1)0.98g(4.26mmol) 溶于 80ml 二氯甲烷中， 于室温氮气保护下， 将此溶液尽 可能慢的滴入上述搅拌中的混合溶液中。滴毕， 得到的混合物加热回流 10 。

18、小时。冷却后， 反应混合物以 2mol/L 盐酸溶液洗涤 (100ml3)， 有机层经无水硫酸镁干燥， 蒸干溶剂， 产 物经硅胶柱色谱分离， 得红色粉末状固体 1.79g， 经 1H-NMR 确证为 N-2 - 氨基 -1， 1 联 二萘 -2-3， 5- 二硝基苯甲酰胺， 收率 ： 88。 0021 将其 1.79g(3.74mmol) 溶于 100ml 二氯甲烷中， 于室温氮气保护下， 缓慢滴入 3-( 三乙氧基硅基 ) 丙基异氰酸酯溶液 0.92ml(3.74mmol) 和三乙胺 0.52ml(3.74mmol)。 滴毕， 得到的混合物加热回流 10 小时。冷却后， 反应混合物以 2mo。

19、l/L 盐酸溶液洗涤 (100ml3)， 有机层经无水硫酸镁干燥， 蒸干溶剂， 产物经硅胶柱色谱分离， 得黄色粉末状 说 明 书 CN 1740181 B3/3 页 5 固体 (3)1.3g， 经 1H-NMR 确证为 N-2 -(3- 丙基脲 )-1， 1 联二萘 -2-3， 5- 二硝基苯 甲酰胺， 收率 ： 48。 0022 将硅胶4.5g(Regis Rexchrom， 5m)和甲苯100ml加入烧瓶中， 加热回流， 直到混 合物中的水分被完全除去。将 N-2 -(3- 丙基脲 )-1， 1 联二萘 -2-3， 5- 二硝基苯甲 酰胺 1.3g(1.79mmol) 加入其中， 整个反应混合物被加热回流 72 小时。所得到的硅胶经过 滤， 以甲苯， 乙酸乙酯， 甲醇， 丙酮， 乙醚和正已烷依次洗涤。将硅胶溶于适量甲醇中， 匀浆 化， 然后使用Alltech HPLC匀浆填充机将其填压至不锈钢的HPLC空柱中(4.6mm250mm)。 说 明 书 。