氯法拉滨的合成方法及其中间体和中间体的制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102167716 A (43)申请公布日 2011.08.31 CN 102167716 A *CN102167716A* (21)申请号 201110068418.2 (22)申请日 2011.03.22 C07H 19/19(2006.01) C07H 13/08(2006.01) C07H 1/00(2006.01) (71)申请人 福州海王福药制药有限公司 地址 350014 福建省福州市晋安区鼓山镇中 下 279 号 (72)发明人 徐燕和 (74)专利代理机构 福州元创专利商标代理有限 公司 35100 代理人 蔡学俊 (54) 发明名称 氯法拉滨的合成。

2、方法及其中间体和中间体的 制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种氯法拉滨的合成方法及其中 间体和中间体的制备方法， 该方法包括如下步骤 ： 1） 化合物在二氯甲烷中分别经与强路易斯酸和 水反应生成化合物 ； 2） 化合物在甲苯和三乙 胺中与联合使用PBSF和Et3N 3HF作为氟化试剂， 加入适量的 Et3N 进行氟化反应， 生成化合物 ； 3） 化合物与溴化氢反应， 生成化合物 ； 4） 化 合物与2-氯腺嘌呤， ROM发生缩合反应， 生成化 合物 ； 5） 化合物与氢氧化锂反应， 制备成所 述的氯法拉滨。该方法使用可溶于二氯甲烷的强 路易斯酸作为重排试剂， 革除了复杂的通 HBr 或 H。

3、Cl 气体 ； 氟化反应采用的原料价格低廉， 对水较 稳定， 无需严格无水操作， 对设备没有腐蚀性， 使 用安全。制备总收率提高至 18.3%。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 5 页 附图 2 页 CN 102167721 A1/2 页 2 1. 一 种 氯 法 拉 滨 的 合 成 方 法， 其 特 征 在 于 ： 所 述 合 成 方 法 包 括 以 下 步 骤 ： 1） 化合物在二氯甲烷中与强路易斯酸发生重排反应， 再经水解， 生成化合物 ； 2） 化合物在甲苯和三乙胺中与氟化剂进行氟化反应， 生成化合物 ； 。

4、3） 化合物与溴化氢进行溴化反应， 生成化合物 ； 4） 化合物与 2- 氯腺嘌呤， ROM 发生缩合反应， 生成化合物 ； 5） 化合物与氢氧化锂反应， 制备成所述的氯法拉滨 ； 所述步骤 1） 中的化合物的 R1、 R2 为苯甲酰基或乙酰基， 所述步骤 2） 中氟化剂与三 乙胺的用量摩尔比 ： 1:12, ； 所述步骤 4） 中的 ROM 中的 R 为 C1 C4 的烷基， M 为 K、 Na、 Li。 2. 根据权利要求 1 所述的一种氯法拉滨的合成方法， 其特征在于 ： 所述步骤 1） 中使用 的强路易斯酸包括四氯化钛、 三氯化铝、 三氟化硼中的任意一种， 其用量与原料的用量摩尔 比为。

5、 1:1， 重排反应温度为 -20 40 ， 反应时间为 0.5 2 小时。 3. 根据权利要求 1 所述的一种氯法拉滨的合成方法， 其特征在于 ： 所述步骤 1） 中的水 解反应的温度为 0 ， 反应时间为 3 小时。 4. 根据权利要求 1 所述的一种氯法拉滨的合成方法， 其特征在于 ： 所述步骤 2） 中的氟 化剂为全氟丁基磺酰氟三乙胺三氟化氢， 全氟丁基磺酰氟和三乙胺三氟化氢的用量摩尔 比为 1 ： 1 3， 所述步骤 2） 的反应温度为 3060， 反应时间 10 40 小时。 5. 根据权利要求 1 所述的一种氯法拉滨的合成方法， 其特征在于 ： 所述步骤 3） 的化合 物与溴化氢。

6、的用量摩尔比范围为1 ： 15， 反应温度为1050， 反应时间为20-40小时。 6. 根据权利要求 1 所述的一种氯法拉滨的合成方法， 其特征在于 ： 所述步骤 4） 化合物 与2-氯腺嘌的摩尔比为1:1， 化合物与的用量摩尔比为1:15 ； 所述缩合反应 温度为 10 70， 反应时间为 20-30 小时。 7. 一种如权利要求 1 所述的氯法拉滨的合成方法产生的中间体， 其特征在于 ： 所述合 成方法产生具有式化学结构的中间体， 其中 R1、 R2 为苯甲酰基或乙酰基。 权 利 要 求 书 CN 102167716 A CN 102167721 A2/2 页 3 8. 一种如权利要求所。

7、述的氯法拉滨的合成方法产生的中间体的制备方法， 其特征在 于 ： 所述制备方法的步骤包括 ： 化合物在二氯甲烷中与强路易斯酸发生重排反应， 再经 水解， 生成中间体 ； 所述强路易斯酸包括四氯化钛、 三氯化铝、 三氟化硼， 所述重排反应温 度为 -20 40 ， 反应时间为 1 20 小时 ； 所述水解反应的温度为 0 ， 反应时间 为 3 8 小时。 9. 一种如权利要求 1 所述的氯法拉滨的合成方法产生的中间体， 其特征在于 ： 所述合 成方法产生具有式化学结构的中间体 ， 其中 R1、 R2 为苯甲酰基或乙酰基。 10. 一种如权利要求所述的氯法拉滨的合成方法产生的中间体的制备方法， 其。

8、特征 在于 ： 所述制备方法的步骤包括 ： 化合物在甲苯和三乙胺中与氟化剂进行氟化反应， 生 成中间体 ； 所述氟化剂为全氟丁基磺酰氟三乙胺三氟化氢， 全氟丁基磺酰氟和三乙胺 三氟化氢的用量比为 1 ： 1 3， 所述氟化剂与三乙胺的用量比为 ： 1: 1 2， 氟化反应的温 度为 3060， 反应时间 10 40 小时。 权 利 要 求 书 CN 102167716 A CN 102167721 A1/5 页 4 氯法拉滨的合成方法及其中间体和中间体的制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物化学领域， 更具体涉及一种氯法拉滨的合成方法及其中间体和中 间体的制备方法。 背景技术 0002 。

9、氯法拉滨 ； 英文名称 ： Clofarabine。是美国 FDA 批准核苷酸类似物。可用于治疗 儿童抵抗性或复发性急性淋巴细胞性白血病(ALL)。 氯法拉滨是近10年来第1个批准用于 治疗儿童 ALL 的新药。现有技术 ： 中国医药工业杂志 2006， 37（8） ： 508-510， 公开了一种氯 法拉滨的合成方法， 见图 2 ； 此后化工时刊 2010， 24（8） :36-38， 也公开了一种氯法拉滨的 合成方法， 见图 3。 0003 以上两种合成方法的缺陷在于第一步反应使用二氯甲烷作为溶剂时， 通入无水气 体 HCl 或 HBr 进行卤化， 但无水气体 HCl 和 HBr 均难溶于。

10、二氯甲烷， 需要循环通气， 反应操 作繁琐， 无法定量和控制反应进程， 反应难以控制 ； 另这些气体对设备腐蚀严重。在氟化反 应过程中， 上述两种方法都需要分两步反应完成， 试剂磺酰氯的腐蚀性极强， 而且有较大毒 性的， 反应需要绝对无水操作， 操作难度大。 所报道的总收率分别约为5 %10%， 这些工艺不 适合工业化生产。 。 发明内容 0004 为了克服现有技术的缺陷， 本发明提供了一种氯法拉滨的合成方法及其中间体和 中间体的制备方法， 该方法使反应操作更加简便， 反应易于控制， 缩短反应时间， 降低了工 业化生产的成本， 提高了反应的收率， 使其更适合工业化生产。 0005 本发明是通过。

11、如下技术方案实施的 ： 一种氯法拉滨的合成方法包括以下步骤， 见图 1 ： 1） 化合物在二氯甲烷中与强路易斯酸发生重排反应， 再经水解， 生成化合物 ； 2） 化合物在甲苯和三乙胺中与氟化剂进行氟化反应， 生成化合物 ； 3） 化合物与溴化氢进行溴化反应， 生成化合物 ； 4） 化合物与 2- 氯腺嘌呤， ROM 发生缩合反应， 生成化合物 ； 5） 化合物与氢氧化锂反应， 制备成所述的氯法拉滨 ； 所述步骤 1） 中的化合物的 R1、 R2 为苯甲酰基或乙酰基， 所述步骤 2） 中的氟化剂和 三乙胺的用量摩尔比为 ： 1:12， 最佳为 1:2， 所述步骤 4） 中的 ROM 中的 R 为。

12、 C1C4 的烷基， M 为 K、 Na、 Li。 0006 所述步骤 1） 中使用的强路易斯酸包括四氯化钛、 三氯化铝、 三氟化硼中的任意一 种， 其用量与原料的用量摩尔比为 1:1， 重排反应温度为 -20 40 ， 反应时间为 1-20 小 时。 0007 所述步骤 1） 中的水解反应的温度为 0 ， 反应时间为 小时。 0008 所述步骤 2） 中的氟化剂为全氟丁基磺酰氟三乙胺三氟化氢， 全氟丁基磺酰氟和 说 明 书 CN 102167716 A CN 102167721 A2/5 页 5 三乙胺三氟化氢的用量比为 1 ： 13， 所述步骤 2） 的反应温度为 3060， 反应时间 1。

13、040 小 时。 0009 所述步骤 3） 的化合物与溴化氢的用量比范围为 1 ： 15， 反应温度为 1050， 反 应时间为 20-40 小时。 0010 所述步骤 4） 化合物与 2- 氯腺嘌的摩尔比为 1:1, 化合物与的用量比 为 1:15 ； 所述缩合反应温度为 1070， 反应时间为 20-30 小时。 0011 所述合成方法产生具有式化学结构的中间体 ： ， 其中 R1、 R2 为苯甲酰基或乙酰 基。 0012 中间体制备方法的步骤包括 ： 化合物在二氯甲烷中与强路易斯酸发生重排反 应， 再经水解， 生成中间体 ； 所述强路易斯酸包括四氯化钛、 三氯化铝、 三氟化硼， 所述重 。

14、排反应温度为 -20 40 ， 反应时间为 1-20 小时 ； 所述水解反应的温度为 0 ， 反 应时间为 小时。 0013 所述合成方法产生具有式化学结构的中间体 ： ， 其中 R1、 R2 为苯甲酰基或乙酰 基。 0014 中间体制备方法的步骤包括 ： 化合物在甲苯中与氟化剂进行氟化反应， 生成 中间体 ； 所述氟化剂为全氟丁基磺酰氟三乙胺三 （氟化氢） ， 全氟丁基磺酰氟和三乙 胺 三(氟化氢)的用量比为1 ： 13， 最佳为1:2， 所述氟化剂与三乙胺的用量比为 ： 1:1 2, 最佳为 1:2， 氟化反应的温度为 3060， 反应时间 10 40 小时。 0015 本发明的优点为 ：。

15、 使用可溶于二氯甲烷的强路易斯酸作为重排试剂， 并联合使 用 PBSF 和 Et3N3HF 作为氟化试剂， 加入适量的 Et3N， 可在近中性条件下进行氟化反应。 PBSF 为工业化电解产品， 价格低廉， 对水较稳定， 无需严格无水操作， 对设备没有腐蚀性， 使 用安全 （Bennua-Skalmowski. B.; Vorbrueggen, H. Tetrahedron Letters. 1995, 36, 2611） ； Et3N3HF 作为一个氟离子源， 其对玻璃仅有微弱的腐蚀性和微弱的酸性， 使用很安 全 （Yin J.; Zarkowsky, D. S.; Thomas, D. W.。

16、; Zhao, M. M.; Huffman, M. A . Organic Letters.2004, 6, 1465 ； Zhao， Xueqing et al. Synlett. 2009, 779-783） ， 并让反应总 收率提高至 18.3%。 附图说明 0016 图 1 为本发明的反应流程图。 0017 图 2 为中国医药工业杂志 2006， 37（8） ： 508-510 公开的一种氯法拉滨的合成方 法 ； 图 3 为化工时刊 2010， 24（8） :36-38 也公开的一种氯法拉滨的合成方法。 具体实施方式 0018 一种氯法拉滨的合成方法包括以下步骤 ： 1） 化合物在二。

17、氯甲烷中与强路易斯酸发生重排反应， 再经水解， 生成化合物 ； 2） 化合物在甲苯中与氟化剂和三乙胺进行氟化反应， 生成化合物 ； 3） 化合物与溴化氢进行溴化反应， 生成化合物 ； 说 明 书 CN 102167716 A CN 102167721 A3/5 页 6 4） 化合物与 2- 氯腺嘌呤， ROM 发生缩合反应， 生成化合物 ； 5） 化合物与氢氧化锂反应， 制备成所述的氯法拉滨 ； 所述步骤 1） 中的化合物的 R1、 R2 为苯甲酰基或乙酰基， 所述步骤 2） 中的氟化剂和 三乙胺的用量摩尔比为 ： 1:12， 最佳为 1:2， 所述步骤 4） 中的 ROM 中的 R 为 C1。

18、C4 的烷基， M 为 K、 Na、 Li， 优选叔丁醇锂。 0019 所述步骤 1） 中使用的强路易斯酸包括四氯化钛、 三氯化铝、 三氟化硼， 优选四氯化 钛， 其用量与原料的用量比为1:1， 重排反应温度为-2040 ， 优选0， 反应时间为1 20 小时， 优选小时。 0020 所述步骤 1） 中的水解反应的温度为 0 ， 优选 0， 反应时间为 小时， 优选小时。 0021 所述步骤 2） 中的氟化剂为全氟丁基磺酰氟三乙胺 . 三 ( 氟化氢 )， 全氟丁基磺 酰氟和三乙胺 . 三 ( 氟化氢 ) 的用量比为 1 ： 1 3， 所述步骤 2） 的反应温度为 30 60， 优选 50， 。

19、反应时间 20-40 小时。 0022 所述步骤 3） 的化合物与溴化氢的用量比范围为 1 ： 15， 反应温度为 1050， 优 选， 反应时间为 20-40 小时。 0023 所述步骤 4） 化合物与 2- 氯腺嘌的摩尔比为 1 ： 1， 化合物与的用量比 为 1:15 ； 所述缩合反应温度为 1070， 优选， 反应时间为 20-30 小时。 0024 实施例 化合物的制备 在冰水浴中， 将 30 g 化合物， 投入 1000 mL 反应瓶中， 加入 250 mL 二氯甲烷， 磁 力搅拌， 使其溶解。11.7 g 四氯化钛于 0 C 下在 40 分钟内缓慢滴加完毕， 并继续搅拌 20 m。

20、in。升温至 15， 加入 100 mL 蒸馏水， 于该温下继续搅拌 6 小时， 分去水相， 水相用 20 mL 二氯甲烷提取， 合并有机相， 用饱和碳酸氢钠将溶液 pH 调至 7， 有机相无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸去溶剂， 真空干燥， 加入甲醇400 mL加热至回流， 并使固体完全溶解， 缓慢冷却 至室温， 再放入冰箱冷藏中结晶， 抽滤， 真空干燥， 得白色固体 18.1 g， 总收率 63.7% 实施例 2 化合物的制备 在冰水浴中， 将 45 g 化合物， 投入 1000 mL 反应瓶中， 加入 400 mL 二氯甲烷， 磁 力搅拌， 使其溶解。 17.5 g四氯化钛于-20 C下。

21、在80 分钟内缓慢滴加完毕， 并继续搅拌 40 min。升温至 0， 加入 150 mL 蒸馏水， 于该温下继续搅拌 8 小时， 分去水相， 水相用 30 mL 二氯甲烷提取， 合并有机相， 用饱和碳酸氢钠将溶液 pH 调至 7， 有机相无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸去溶剂， 真空干燥， 加入甲醇600 mL加热至回流， 并使固体完全溶解， 缓慢冷却 至室温， 再放入冰箱冷藏中结晶， 抽滤， 真空干燥， 得白色固体 25.4 g， 总收率 58.9% 实施例 3 ： 化合物的制备 在冰水浴中， 将 60 g 化合物， 投入 2000 mL 反应瓶中， 加入 500 mL 二氯甲烷， 磁 力搅。

22、拌， 使其溶解。23.4 g 四氯化钛于 40 C 下在 20 分钟内缓慢滴加完毕， 并继续搅拌 10 min。升温至 20， 加入 200 mL 蒸馏水， 于该温下继续搅拌 3 小时， 分去水相， 水相用 40 mL 二氯甲烷提取， 合并有机相， 用饱和碳酸氢钠将溶液 pH 调至 7， 有机相无水硫酸钠干燥， 说 明 书 CN 102167716 A CN 102167721 A4/5 页 7 过滤， 减压蒸去溶剂， 真空干燥， 加入甲醇800 mL加热至回流， 并使固体完全溶解， 缓慢冷却 至室温， 再放入冰箱冷藏中结晶， 抽滤， 真空干燥， 得白色固体 30.9 g， 总收率 54.3%。

23、 实施例 4 ： 化合物的制备 将 18.1 g 化合物置于 1000 mL 反应瓶中， 加入 300 mL 甲苯溶解， 再加入 11.9 g PBSF， 6.32 g 三乙胺 . 三 ( 氟化氢 ) 和 7.91 g 三乙胺置于反应瓶中， 加入 200 mL 甲苯搅 拌使其混合均匀， 置于 50 水浴中， 在 5 小时内将此溶液缓慢加入反应瓶中， 持续反应 15 小时。加入 300 mL 蒸馏水， 搅拌 2 小时， 分出有机相， 水相用 20 mL 甲苯洗涤， 合并有机相， 并用饱和碳酸氢钠溶液 20 mL 将 pH 调至 7。分出有机相， 以无水硫酸钠干燥， 减压蒸去溶 剂， 真空干燥， 。

24、得到黄色油状物 15.7 g， 收率 86.2%。 0025 实施例 5 ： 化合物的制备 将 27.5 g 化合物置于 2000 mL 反应瓶中， 加入 450 mL 甲苯溶解， 再加入 17.9 g PBSF， 9.48 g 三乙胺 . 三 ( 氟化氢 ) 和 11.9 g 三乙胺置于反应瓶中， 加入 300 mL 甲苯搅 拌使其混合均匀， 置于30 水浴中， 在3小时内将此溶液缓慢加入反应瓶中， 持续反应7小 时。加入 450 mL 蒸馏水， 搅拌 2 小时， 分出有机相， 水相用 30 mL 甲苯洗涤， 合并有机相， 并 用饱和碳酸氢钠溶液 30 mL 将 pH 调至 7。分出有机相，。

25、 以无水硫酸钠干燥， 减压蒸去溶剂， 真空干燥， 得到黄色油状物 22.8 g， 收率 83.3%。 0026 实施例 6 ： 化合物的制备 将 36.2 g 化合物置于 2000 mL 反应瓶中， 加入 600 mL 甲苯溶解， 再加入 23.8 g PBSF， 12.6 g 三乙胺 . 三 ( 氟化氢 ) 和 15.9 g 三乙胺置于反应瓶中， 加入 400 mL 甲苯搅 拌使其混合均匀， 置于 60 水浴中， 在 8 小时内将此溶液缓慢加入反应瓶中， 持续反应 32 小时。加入 600 mL 蒸馏水， 搅拌 2 小时， 分出有机相， 水相用 40 mL 甲苯洗涤， 合并有机相， 并用饱和。

26、碳酸氢钠溶液 40 mL 将 pH 调至 7。分出有机相， 以无水硫酸钠干燥， 减压蒸去溶 剂， 真空干燥， 得到黄色油状物 29.6g， 收率 81.2%。 0027 实施例 7 ： 化合物的制备 将 15.7 g 化合物置于 500 mL 反应瓶中， 加入二氯甲烷 200 mL， 室温搅拌至完全溶 解。加入 20 mL 40% 氢溴酸， 56 mL 乙酸， 40搅拌 25 小时。加入冷水， 并用饱和碳酸氢钠 将pH调至7， 水相用30 mL二氯甲烷提取。 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸去溶 剂。得微黄色油状物 12.3 g， 收率 86.7%。 0028 实施例 8 ： 化。

27、合物的制备 将 23.6 g 化合物置于 1000 mL 反应瓶中， 加入二氯甲烷 300 mL， 室温搅拌至完全溶 解。加入 30 mL 40% 氢溴酸， 84 mL 乙酸， 10搅拌 40 小时。加入冷水， 并用饱和碳酸氢钠 将pH调至7， 水相用45 mL二氯甲烷提取。 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸去溶 剂。得微黄色油状物 17.8 g， 收率 83.2%。 0029 实施例 9 ： 说 明 书 CN 102167716 A CN 102167721 A5/5 页 8 化合物的制备 将 31.4 g 化合物置于 1000 mL 反应瓶中， 加入二氯甲烷 400 mL， 。

28、室温搅拌至完全溶 解。加入 40 mL 40% 氢溴酸， 112 mL 乙酸， 50搅拌 20 小时。加入冷水， 并用饱和碳酸氢钠 将pH调至7， 水相用60 mL二氯甲烷提取。 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸去溶 剂。得微黄色油状物 22.3 g， 收率 78.6%。 0030 实施例 10 ： 化合物的制备 0.25 g 锂加入 15 mL 叔丁醇中， 待溶液澄清后加入二氯腺嘌呤 4.96 g， 加入 50 mL 乙 腈， 1.20 g 氢化钙， 搅拌溶解， 水浴加热至 50 ， 继续搅拌 1 小时。待自然冷却至室温后， 加入 12.3 g 化合物的二氯甲烷溶液 50 mL。

29、， 水浴加热至 50， 反应 20 小时。冷却至室温 后， 加入 100 mL 二氯甲烷， 继续搅拌 30 分钟， 抽滤， 滤液用稀盐酸洗涤至中性， 有机相用无 水硫酸钠干燥， 减压蒸去溶剂， 得浅黄的固体。加入 15 mL 乙酸乙酯与 75 mL 石油醚， 加热 搅拌至溶解。置于冰箱冷藏中过夜结晶， 抽滤， 滤饼用乙酸乙酯 ： 石油醚 = 1 ： 5， 洗涤三次， 真空干燥， 得淡黄色粉末状固体 6.93 g， 收率 46.5%。 0031 实施例 11 ： 氯法拉滨的制备 于反应瓶中加入 6.93 g 化合物， 加入 200 mL 乙腈， 加入 6 g 氢氧化锂， 35 水浴加 热， 搅拌。

30、反应 4 小时， 冷却至室温后， 用醋酸将 pH 调至 7， 抽滤， 滤饼用甲醇洗涤， 加入甲醇 200 mL， 加热至回流， 自然冷却至室温后放入冰箱冷藏中结晶， 晶体抽滤， 用少量甲醇洗涤， 真空干燥。 得白色粉末3.38 g， 收率82.3%。 对目标产物进行结构鉴定， 其 1H NMR （DMSO-d 6） ： 8.25（d， 1H, H-8） ,7.72（2 H， NH2） ， 6.33（dd， H-1 ） ， 5.92（d， 1H， OH-3 ） ， 5.18-5.29 （dt， 1H， H-2 ） ， 5.07（t， 1H， OH-5 ） ， 4.43（dm， 1H， H-3 ） ， 3.83（m， 1H， H-4 ） ， 3.59-3.70 （m， 2H， H-5 ） 。 0032 以上所述仅为本发明的较佳实施例， 凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与 修饰， 皆应属本发明的涵盖范围。 说 明 书 CN 102167716 A CN 102167721 A1/2 页 9 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 102167716 A CN 102167721 A2/2 页 10 图 3 说 明 书 附 图 CN 102167716 A 。