本发明涉及新的药用化合物、该药用化合物的制备方法、以及该药用化合物在制药中的用途。
国际专利申请号PCT/EP2007/063796(WO2008/071736)公开了一些作为EP4受体激动剂的苯甲酰胺衍生物，其包括(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸。
已公开了以一系列新的多晶型存在的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸。
该一系列新的多晶型(下文中称作晶型1和晶型2)，其可具有有用的药学特征，并且特别地，它们可用于治疗和/或预防疾病和病症，包括但不限于下文中所述的疼痛和骨病。
因此，本发明提供了(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的多晶型(晶型1)，其特征在于提供了X射线粉末衍射(XRPD)图，其包括下列峰：
在另一实施方案中，该晶型1的多晶型提供了包括下列峰的X射线粉末衍射(XRPD)图：
在另一个实施方案中，该晶型1的多晶型提供了与图1基本上一致的X射线粉末衍射(XRPD)图。
应当理解文中所述的“基本上”应该解释为包括在试验可接受的范围内的图谱。
在另一个实施方案中，通过DSC测定该晶型1的多晶型熔化起始范围典型地为164-174℃。
在更具体的方面，该晶型1的多晶型提供了与图2基本上一致的DSC差示热分析图。
本发明还提供了(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的多晶型(晶型2)，其特征在于提供了X射线粉末衍射(XRPD)图，其包括下列峰：
在另一实施方案中，该晶型2的多晶型提供了包括下列峰的X射线粉末衍射(XRPD)图：
更特别地，该晶型2的多晶型提供了与图3基本上一致的X射线粉末衍射(XRPD)图。
在另一个实施方案中，通过DSC测定该晶型2的多晶型熔化起始范围典型地为154-164℃。
在更具体的方面，该晶型2的多晶型提供了与图4基本上一致的DSC差示热分析图。
上述XRPD和DSC特征数据是按照在标题为“特征数据(Characterising Data)”的部分中更详细的方法进行收集。
本发明包括分离为纯晶型的多晶型，或与其它物质混合，例如与(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的其它盐或溶剂化物(包括它们的多晶型)，或任何其它物质混合。
因此，在一个方面，本发明提供了分离的晶型或纯的晶型的多晶型。“分离的(isolated)”或“纯的(pure)”晶型是指在该样品中所述的多晶型相对于其它化合物或该样品中可能存在的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的其它多晶型以＞75％，尤其是＞90％，更尤其是＞95％且甚至更尤其是＞99％的量存在。
本发明还提供了制备这些多晶型的方法，其特征在于：将(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸在环己酮中的饱和溶液用几小时的时间冷却至大约3℃。在上述方法中，该溶液可以用(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的另外的晶体进行引晶(例如在室温下在甲基氰存在下通过搅拌)，但这不是必需的。
(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸可以根据已知的方法，如国际专利申请号PCT/EP2007/063796(WO2008/071736)中所公开的那些方法制备。PCT/EP2007/063796的公开内容在此引入作为参考。
如上所述，本发明的多晶型具有有用的治疗特征。更特别地，据信本发明的多晶型可用于治疗或预防其中需要EP4受体激动剂的疾病或病症，例如疼痛如包括疾病性质改变和关节结构保护的慢性关节疼痛(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和少年关节炎)；肌肉骨胳疼痛；腰背疼痛和颈疼痛；扭伤和过劳；神经性疼痛；交感神经持续疼痛(sympathetically maintained pain)；肌炎；与癌症和纤维肌痛相关的疼痛；与偏头痛相关的疼痛；与流感或其它病毒感染相关的疼痛，例如普通感冒；风湿热；与功能性肠疾病相关的疼痛例如非溃疡性消化不良、非心源性胸痛和过敏性肠综合征；与心肌缺血相关的疼痛；术后痛；头痛；牙痛；和痛经。
该多晶型可特别用于治疗神经性疼痛(neuropathic pain)和与此有关的症状。神经性疼痛综合症包括：糖尿病性神经病；坐骨神经痛；非特异性腰背疼痛；多发性硬化疼痛；纤维肌痛；与HIV有关的神经病；疱疹后神经痛；三叉神经痛；和由身体创伤、截肢、癌症、毒素或慢性炎性病症引起的疼痛。神经性疼痛的症状包括自发性射痛(spontaneous shooting)和刀刺样痛，或进行中烧灼痛。此外，包括与通常非疼痛感觉相关的疼痛如″发麻″(感觉异常和感觉迟钝)、触摸敏感性增加(感觉过敏)、无害刺激后的疼痛感觉(动态、静态或热异常性疼痛)、对有害刺激物的敏感性增加(热、冷、机械性痛觉增敏)、除去刺激后的持续痛觉(痛觉过敏)或选择性感觉途径的缺失或缺乏(痛觉减退)。
该多晶型还用于治疗炎症，例如治疗皮肤病症(例如晒斑、烧伤、湿疹、皮炎、牛皮癣)；眼科疾病例如青光眼、视网膜炎、视网膜病、葡萄膜炎和眼部组织的急性损伤(例如结膜炎)；肺部疾病(例如哮喘、支气管炎、肺气肿、过敏性鼻炎、呼吸窘迫综合征、好鸽者病(pigeon fancier’s disease)、农民肺、COPD；胃肠道疾病(例如口疮溃疡、克罗恩病、特应性胃炎、痘疮状胃炎(gastritis varialoforme)、溃疡性结肠炎、腹部疾病、节段性回肠炎、过敏性肠综合征、炎性肠病、胃肠反流疾病(gastrointestinal reflux disease)、腹泻、便秘)；器官移植；具有炎症的其它病症如血管疾病、偏头痛、结节性动脉外膜炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血(aplastic anaemia)、何杰金病、硬化病(sclerodoma)、重症肌无力(myaesthenia gravis)、多发性硬化、肉样瘤病(sorcoidosis)、肾病综合征、黑奇特综合征、多发性肌炎、龈炎、心肌缺血、发热、系统性红斑狼疮、多发性肌炎、腱炎、粘液囊炎和斯耶格伦综合征。
该多晶型还可用于治疗免疫性疾病例如自身免疫疾病、免疫缺陷病或器官移植。该多晶型还可有效增加HIV感染的潜伏期。
该多晶型还可用于治疗过度的或不需要的血小板激活的疾病，例如间歇性跛行、不稳定心绞痛、中风、和急性冠状动脉综合征(例如闭塞性血管病)。
该多晶型还可用作利尿药物，或可以用于治疗膀胱活动过度综合征(overactive bladder syndrome)。
该多晶型还可用于治疗阳萎或勃起功能障碍。
该多晶型还可用于治疗下文中所述的各种骨病，其包括治疗骨折、骨损伤或骨质缺损。
例如，该多晶型可用于增强骨形成，即成骨作用例如增加骨量、骨体积、造骨细胞数或造骨细胞存活。
因此，该多晶型可用于治疗骨病，包括遗传性障碍，其特征为异常骨代谢或吸收的骨病例如骨质疏松症(尤其是经绝期后骨质疏松、糖皮质激素引起的骨质疏松、甲状腺机能亢进引起的骨质疏松、制动性骨质疏松、肝素引起的骨质疏松和免疫抑制引起的骨质疏松以及骨质疏松的慢性并发症如脊柱弯曲、身高降低和假体手术)，异常增加的骨转换，高钙血症(包括体液性高钙血症)，甲状旁腺机能亢进，佩吉特氏骨病(Paget’s bone diseases)，骨质溶解(包括假体周围骨质溶解)，有或者没有骨转移的恶性肿瘤的高钙血症，骨折愈合的高钙血症，类风湿性关节炎，骨关节炎(包括改善骨关节炎的疾病例如软骨/骨修复)，骨痛，骨量减少，结石病，结石形成(尤其是尿石病)，痛风和强直性脊柱炎，腱炎，粘液囊炎，恶性骨肿瘤例如骨肉瘤、成骨不全症、转移性骨病、牙槽骨丧失、截骨术后和儿童期特发性的骨质疏松。
该多晶型也可用于骨再造和/或促进骨生成和/或促进骨折愈合。例如，本发明的多晶型可用于骨折愈合例如长骨骨折和其它骨的骨折。本发明的多晶型也可用于例如由于损伤造成的头部、面部和颈部的骨折的愈合。本发明的多晶型也可用于骨移植术包括代换骨完全移植手术(replacing bone graft surgery entirely)、增加骨移植的成功率、面部整复治疗后的骨愈合(following facial reconstruction)、上颌骨的整复治疗、下颌骨的整复治疗、颅面的整复治疗例如颅面缺损的整复治疗如出生时的口腔颌面缺损(orofacial defects at birth)(包括口腔颌面裂(orofacial clefts)例如裂腭)的整复治疗、假体向内生长(prosthetic ingrowth)、椎骨的骨连结(vertebral synostosis)、长骨延长术(long bone extension)、脊柱融合术和胸骨切开术。本发明的多晶型也可用于治疗在战争过程中发生的可能发展为走动缺陷(around defects)的骨质缺损。
该多晶型也可用于牙齿周围的适应症例如牙周病(牙周炎)、牙丧失和牙周膜增加例如牙移植物的制备中的牙周膜增加。
该多晶型也可用于促进关节融合、促进腱和韧带的恢复、减少继发性骨折的发生、治疗无血管性坏死、促进软骨修复、促进肢移植后的骨愈合、修复由转移性骨病引起的损伤。
该多晶型还可用于减弱NSAID和COX-2抑制剂的血液动力学副作用。
该多晶型还可用于治疗心血管疾病例如高血压或心肌缺血；功能性或器官性静脉机能不全；静脉曲张治疗；痔；以及与动脉压显著下降相关的休克状态(例如脓毒性休克)。
该多晶型还可用于治疗神经变性疾病和神经退行性变例如痴呆，特别是退化性痴呆(degenerative dementia)(包括老年性痴呆，阿尔茨海默氏病，皮克病，亨廷顿舞蹈病，帕金森病和克-雅病(Creutzfeldt-Jakob disease)，ALS，运动神经元病)；血管性痴呆(包括多发性脑梗死性痴呆)；以及与颅内占位病变相关的痴呆；创伤；感染及相关病症(包括HIV感染)；代谢；毒素；缺氧症和维生素缺乏症；以及与年龄相关的轻度认知缺损，特别是与年龄相关的记忆缺陷。
该多晶型还可用于治疗神经障碍并可以用作神经保护剂。该多晶型还可用于治疗中风，心脏停搏，肺动脉旁路(pulmonary bypass)，外伤性脑损伤，脊髓损伤等后的神经变性。
该多晶型还可用于治疗I型糖尿病的并发症(例如糖尿病性微血管病变，糖尿病性视网膜病，糖尿病性肾病，黄斑变性，青光眼)，肾病综合征，再生障碍性贫血(aplastic anaemia)，葡萄膜炎，川崎氏病和结节病(sarcoidosis)。
该多晶型还可用于治疗肾功能障碍(肾炎，特别是系膜增生性肾小球肾炎，肾炎综合征)，肝功能障碍(肝炎，肝硬化)和胃肠功能失调(腹泻)。
应当理解，在此所使用的任何所涉及的治疗包括对确定症状的治疗和预防性治疗。
根据本发明的其它实施方案，本发明提供用于人或兽用药物中的如上所定义的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的多晶型。
根据本发明的另一个实施方案，本发明提供用于治疗病症的如上所定义的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的多晶型，其中所述的病症是通过PGE2对EP4受体的作用或作用降低介导的。根据本发明的另一个实施方案，本发明提供用于治疗骨病的如上所定义的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的多晶型。
根据本发明另外的实施方案，本发明提供一种治疗患有病症的人或动物患者的方法，所述的病症通过PGE2对EP4受体的作用或作用降低而介导，该方法包括给药所述的患者有效量的如上所定义的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的多晶型。根据本发明另外的实施方案，本发明提供一种治疗患有骨病的人或动物患者的方法，该方法包括给药所述的患者有效量的如上所定义的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的多晶型。
根据本发明另外的实施方案，本发明提供一种治疗患有疼痛、或炎性疾病、免疫性疾病、神经变性疾病或肾疾病的人或动物患者的方法，所述的方法包括给药所述的患者有效量的如上所定义的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的多晶型。
根据本发明的另一个实施方案，本发明提供如上所定义的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的多晶型在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗由PGE2对EP4受体的作用或作用降低介导的病症。根据本发明的另一个实施方案，本发明提供如上所定义的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的多晶型在制备用于治疗骨病的药物中的用途。
根据本发明的另一个实施方案，本发明提供如上所定义的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的多晶型在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防病症例如疼痛、或炎性疾病、免疫性疾病、神经变性疾病或肾疾病。
本发明的多晶型方便地以药物组合物的形式给药。这些组合物可以方便地提供以用于与一种或多种生理学上可接受的载体或赋形剂混合的常规方式使用。
因此，在本发明的另一方面中，本发明提供一种适于在人或兽用药物中使用的药物组合物，其包含如上所定义的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的多晶型。
该多晶型虽然有可能以原料化学品的形式给药，但是它优选以药物制剂的形式提供。本发明的制剂包含如上所定义的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的多晶型以及一种或多种可接受的载体或稀释剂和任选其它治疗性组分。所述的载体必须是″可接受的″，其意思是与制剂的其它组分相容并且必须对其接受者是无毒害作用的。因此，在一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含如上所定义的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的多晶型以及药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明的多晶型可通过任何有效的全身和/或局部递送方法进行给药。所述制剂包括适合于口服、肠胃外(包括皮下例如通过注射或通过长效片剂(depot tablet)，皮内，鞘内，囊内、脊柱内、胸骨内、关节内、肌内例如通过注射(depot)，静脉内和鼻内)，直肠和局部(包括皮肤，口腔和舌下)给药的那些，不过最适合的途径可能取决于例如接受者的病症和疾病。所述制剂可以方便地以单位剂型提供并且可以通过药学领域公知的任何方法制备(例如参见在‘Remington-The Science and Practice of Pharmacy’，21st Edition，Lippincott，Williams & Wilkins，USA，2005及其参考文献中公开的方法)。所有方法包括将活性组分与选定为一种或多种辅助组分的载体混合在一起的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或精细粉碎的固体载体或两者均匀和紧密地混合在一起，然后如果需要的话，将所述产品成形为所需的制剂，这样制备所述的制剂。
适合于口服给药的本发明制剂可以以独立的单元形式提供，例如胶囊、扁囊剂或片剂(例如咀嚼药片，特别是用于儿科给药的咀嚼药片)，其每种含有预定量的活性组分；粉剂或颗粒剂；在含水液体或非含水液体中的溶液或混悬液；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。所述的活性组分还可以以大丸剂、药糖剂或糊剂的形式提供。
片剂可以通过任选与一种或多种助剂一起通过压制或模制方式制备。压制的片剂可以通过在合适的机器中将自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分任选与粘合剂、润滑剂(lubricant)、惰性稀释剂、润滑剂(lubricating)、表面活性剂或分散剂混合并进行压制而制备。模制的片剂可以通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物进行模制而制备。所述片剂可以任选进行包衣或压痕，并且可以配制以便提供其中的活性组分的缓释或控释。
肠胃外给药制剂包括含水和不含水无菌注射液，该无菌注射液可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使该制剂与指定接受者的血液等渗的溶质；和可含悬浮剂和增稠剂的含水和不含水无菌混悬液。所述制剂可以在单位剂量或多剂量容器例如密封的安瓿和小瓶中提供，并且可以在冻干(冷冻干燥)条件下存储，其仅需要在使用前加入无菌液体载体，例如注射用水。临时注射溶液和悬浮液可以由之前所述类型的无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备。
直肠给药制剂可以以栓剂形式提供，其含有常规的载体例如可可脂、硬脂肪或聚乙二醇。
口腔局部给药，例如口含或舌下给药的制剂，包括在调味基质如蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中含活性组分的锭剂，和在基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中含活性组分的软锭剂。
该多晶型还可以配制成长效制剂(depot preparation)。这些长效制剂可以通过植入(例如，皮下或肌内)给药或通过注射(例如，肌内注射或关节内注射)给药。因此，例如，该多晶型或以其微溶衍生物的形式例如微溶盐的形式可以与合适的聚合物或疏水性材料(例如，在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂一起配制。
局部应用(例如局部应用至骨折、关节内的部位)可通过注射在合适溶剂中的该多晶型来实现，或者如果为开放手术，通过将在合适的载体中的该化合物局部应用至该部位来实现。或者，局部应用可通过将该多晶型在合适的载体或稀释剂中的溶液或悬浮液应用至矫形外科中常规使用的固体或半固体植入物的表面上或者加入到矫形外科中常规使用的固体或半固体植入物中来实现。
本发明也可使用可注射的、可流动的组合物进行给药，其通过形成生物可降解的固体或凝胶缓释剂型(gel depot)、基质或植入物在注射的局部位置提供缓释。
除上面特别记载的组分外，所述制剂可以包括在本领域中常规的有关所述类型制剂的其它辅剂，例如适合于口服给药的那些辅剂可以包括调味剂。
该多晶型可以与其它治疗药物组合(combination)使用，其它治疗药物例如COX-2抑制剂，例如塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔或帕瑞考昔；5-脂氧合酶抑制剂；镇痛药例如对乙酰氨基酚；NSAID，例如双氯芬酸、吲哚美辛、萘丁美酮、萘普生或布洛芬；白细胞三烯受体拮抗剂；DMARD例如甲氨蝶呤；钠通道阻断剂，例如拉莫三嗪；N型钙通道拮抗剂；NMDA受体调节剂，例如甘氨酸受体拮抗剂；加巴喷丁、普加巴林及相关化合物；三环抗忧郁药例如阿米替林；神经元稳定抗癫痫药；单胺能吸收抑制剂例如文拉法辛；阿片样镇痛剂；局部麻醉剂；5HT1激动剂，例如曲坦类，例如舒马曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依来曲普坦、夫罗曲普坦(frovatriptan)、、阿莫曲坦或利扎曲坦(rizatriptan)；EP1受体配体；EP2受体配体；EP3受体配体；EP1拮抗剂；EP2拮抗剂和EP3拮抗剂；大麻素类受体激动剂；VR1拮抗剂。当该多晶型与其它治疗剂组合使用时，所述的多晶型可以通过任何方便的途径依次或同时给药。
本发明的多晶型也可与已知药剂组合使用用于治疗或预防上述骨病。因此，本发明包括本发明的多晶型与其他药剂的组合，该药剂包括下列：黄体酮(例如苯甲孕酮、烯丙孕素、醋酸阿马地酮、醋酸阿那孕酮、醋酸氯地孕酮、烯孕醇、乙酰氯地孕酮、醋氧氯甲孕酮、去氢氯地孕酮、地索高诺酮、地美炔酮、地屈孕酮、去氢氯炔诺酮、双醋炔诺醇、依托孕烯、醋酸氟孕酮、孕氯酮、孕二烯酮、己酸孕诺酮、孕三烯酮、卤孕酮、己酸羟孕酮、左炔诺孕酮、利奈孕酮、美屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸美仑孕酮、双醋甲异炔诺醇、炔诺酮、醋酸炔诺酮、异炔诺酮、诺孕酯、诺孕美特、炔诺孕酮、苯丙羟诺酮、孕酮、奎孕酮、奎孕酮和替孕醇)，多磷酸盐(例如偕二磷酸盐(geminal diphosphonates)(也称为二磷酸盐)、替鲁膦酸钠、伊班膦酸、阿伦膦酸盐和唑来膦酸)，二膦酸盐，雌激素激动剂/拮抗剂(例如屈洛昔芬、他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、雷洛昔芬、托瑞米芬、苯并二氢吡喃、左美洛昔芬和艾多昔芬)，雌激素，雌激素受体调节剂，雌激素/黄体酮组合，雄激素受体调节剂，雌酮，雌三醇或17α-或17β-乙炔基雌二醇，其他抗骨再吸收剂，其他骨同化激素类药，也称为骨量增加剂，前列腺素或前列腺素激动剂/拮抗剂，IGF-1，氟化钠，甲状旁腺素(PTH)，甲状旁腺素的活性片段，生长激素或促生长激素分泌，组织蛋白酶K抑制剂，破骨细胞质子ATP酶的抑制剂，HMG-CoA还原酶的抑制剂，integrin受体拮抗剂，造骨细胞同化激素类药例如PTH、降血钙素、维生素D或合成的维生素D类似物，以及药学上可接受的盐及其混合物。
因此，在另一个实施方案中，本发明提供一种组合，其包含如上所定义的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的多晶型以及一种或多种其它治疗药物。在本发明的另一个实施方案中，本发明提供包含如上所定义的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的多晶型与对乙酰氨基酚的组合。
关于上面的组合可以方便地以药物制剂的形式使用，因此，包含如上所定义的组合以及药学上可接受的载体或稀释剂的药物制剂构成本发明的另一方面。这些组合的各个组分可以依次或同时以分开的药物制剂或混合(combined)的药物制剂给药。
当本发明的多晶型与第二种抗相同疾病的活性治疗药物组合使用时，每种化合物的剂量可以不同于该化合物单独使用时的剂量。本领域熟练技术人员可以很容易地知道适宜的剂量。
在本发明的一个实施方案中，本发明提供一种治疗患有病症的人或动物患者的方法，所述的病症由PGE2对EP4受体的作用或作用降低介导，该方法包括给药所述的患者有效量的如上所定义的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的多晶型和对乙酰氨基酚。在本发明的一个实施方案中，本发明提供一种治疗患有骨病的人或动物患者的方法，该方法包括给药所述的患者有效量的如上所定义的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的多晶型和对乙酰氨基酚。
该多晶型用于人治疗的建议日剂量以游离酸的形式计算，为每日0.001-30mg/kg体重，更特别是每日0.1-3mg/kg体重，其可以以单一剂量或分份剂量的形式给药，例如每日给药1-4次。成年人的剂量范围以游离酸的形式计算，通常为0.1-1000mg/天，例如10-800mg/天，优选10-200mg/天。
对乙酰氨基酚的合适日剂量高达每日4000mg。合适的单位剂量包括200、400、500和1000mg，每日给药一次、两次、三次或四次。
该多晶型给药于宿主特别是人患者的精确剂量将由主治医师来确定。然而，所使用的剂量将取决于许多因素包括患者的年龄和性别、所治疗的准确病症及其严重程度、给药途径、以及任何可能采取的组合治疗。
下面的实施例用于解释本发明并不是以任何方式限制本发明。
分析方法
除非另外指明，对于LC/MS数据，使用5分钟方法。
LC/MS-5分钟方法：
硬件
Agilent 1100梯度泵
Agilent 1100自动采样器
Agilent 1100DAD检测器(Dectector)
Agilent 1100除气器
Agilent 1100恒温器(Oven)
Agilent 1100控制器
Waters ZQ质谱仪或Waters ZMD质谱仪
Sedere Sedex 75，Sedere Sedex 85或Polymer Labs PL-ELS-2100
软件
Waters MassLynx版本4.0SP2
柱子
使用的柱为Waters Atlantis，其尺寸为4.6mm x 50mm，固定相粒径为3μm。
溶剂
A：含水溶剂＝水+0.05％甲酸
B：有机溶剂＝乙腈+0.05％甲酸
方法
时间/分钟 ％B 0 3 0.1 3 4 97 4.8 97 4.9 3 5.0 3
上述方法具有3ml/分钟的流速。
一般方法的注射体积为5μl
柱温为30度
UV检测范围为220-330nm
所有的保留时间以分钟测量。
LC/MS-2分钟方法：
硬件
Waters Acquity Binary Solvent Manager
Waters Acquity Sample Manager
Waters Acquity PDA
Waters ZQ质谱仪
Sedere Sedex 75，Sedere Sedex 85或Polymer Labs PL-ELS-2100
软件
Waters MassLynx版本4.1
柱子
Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1mm x 50mm
柱子恒温器设置为40摄氏度
溶剂
A：含水溶剂＝含0.1％甲酸的水+10mM乙酸铵
B：有机溶剂＝MeCN∶水95∶5+0.05％甲酸
弱洗涤溶剂＝MeOH∶水50∶50
强洗涤溶剂＝MeOH
仪器设定
注射体积：0.5μl
注射方法：Partial loop overfill
弱洗涤溶剂：500μl
强洗涤溶剂：500μl
UV检测：220-330nm
UV取样速率：40点/秒
MS扫描范围：100-1000amu
MS扫描速率：0.2秒扫描，在中间具有0.1秒的扫描延迟
MS扫描功能：具有正负离子切换的电喷射
循环时间：2分钟又30秒
梯度
时间 流速ml/分钟 ％A ％B 曲线 0 1 97 3 6 0.1 1 97 3 6
1.4 1 0 100 6 1.9 1 0 100 6 2 1 97 3 6
NMR
1H NMR波谱记录在Bruker AVANCE 400核磁共振波谱仪或Bruker DPX250核磁共振波谱仪上。化学位移用百万分之几表示(ppm，δ单位)。偶合常数(J)的单位是赫兹(Hz)。裂解模式描述了明显的多重性并被称为s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)。
提纯方法
所述的实施例的提纯可以通过常规方法如色谱和/或重结晶使用合适的溶剂进行。色谱法包括柱色谱法、快速色谱法、HPLC(高效液相色谱法)、SFC(超临界流体色谱法)、SCX(强阳离子交换色谱法)和MDAP(质谱检测的自动制备色谱法)。
在此使用的术语″Biotage″是指市场上可买到的预填充的硅胶柱。
质谱检测的自动制备色谱法(MDAP)
柱子
Waters Atlantis：19mm x 100mm(小型)；和30mm x 100mm(大型)。
固定相粒径，5μm。
溶剂
A：含水溶剂＝水+0.1％甲酸
B：有机溶剂＝乙腈+0.1％甲酸
补充溶剂＝甲醇∶水80∶20
洗针溶剂＝甲醇
方法
根据所研究化合物的分析保留时间使用5种方法：
(1)大型/小型1.0-1.5＝5-30％B
(2)大型/小型1.5-2.2＝15-55％B
(3)大型/小型2.2-2.9＝30-85％B
(4)大型/小型2.9-3.6＝50-99％B
运行时间，13.5分钟，其包括10-分钟梯度洗脱，接着3.5分钟柱冲洗和再平衡步骤。
(5)大型/小型3.6-5.0＝80-99％B
运行时间，13.5分钟，其包括6分钟梯度洗脱，接着7.5分钟柱冲洗和再平衡步骤。
流速
20ml/min(小型)或40ml/min(大型)。
中间体1
5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯甲酸(3-氯苯基)甲基酯(D1)
向5-羟基-2-甲基苯甲酸(1.0g，6.6mmol)的DMF(50ml)溶液中加入碳酸钾(1.82g，13.14mmol，2.0eq)和3-氯苄基溴(1.72g，13.14mmol，2.0eq)。将混合物于70℃搅拌2小时，并然后在室温下搅拌过夜。将温度升至80℃，并再继续加热6小时。冷却后，将混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释，并用水(2x200ml)洗涤。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发至干，得到标题化合物，为黄色油状物，2.67g(含有24％的单烷基化的酚杂质)。没有进行进一步的纯化。MS(ES-)m/z 399[M-H]-(C22H1835Cl2O3)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.52(3H，s)，5.04(2H，s)，5.29(2H，s)，7.02(1H，dd，J 8.4，J 2.8)，7.16(1H，d，J8.4)，7.29-7.34(6H，m)，7.43(2H，d，J 1.2)，7.54(1H，d，J 2.8)。
中间体2
5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯甲酸(D2)
将5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯甲酸(3-氯苯基)甲基酯(D1；2.67g，6.66mmol)在1，4-二烷(20ml)和水(10ml)中的溶液用氢氧化锂(419mg，9.99mmol，1.5eq)处理。将生成的混合物在氩气下于室温搅拌过夜。加入另一批的氢氧化锂(419mg，9.99mmol，1.5eq)，并在室温下继续搅拌2小时。在室温下继续搅拌过夜。然后将溶剂蒸发至干，并然后在2M HCl(100ml)和二乙醚(100ml)之间分配。分离有机层，并通过疏水玻璃料以除去任何的水，并蒸发至干，得到标题化合物，为白色固体(1.98g)(含有12％的杂质)。没有进行进一步的纯化。MS(ES-)m/z 275[M-H]-(C15H1335ClO3)。
中间体3
5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯甲酰氯(D3)
将DMF(1滴)加入到5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯甲酸(D2；200mg，0.72mmol)和草酰氯(95μl，1.08mmol，1.5eq)的DCM(5ml)悬浮液中。将生成的混合物于室温搅拌1小时。然后将反应混合物蒸发至干，并与甲苯(2x 50ml)共沸。分离有机层，干燥并真空蒸发，得到标题化合物，为黄色固体，213mg。没有进行进一步的纯化。将LCMS样品溶于甲醇中，MS(ES+)m/z 291[M+H]+(C16H1535ClO3)，对应于由酰氯生成的甲基酯。
中间体4
(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸乙酯(D4)
将三乙胺(74μl，0.53mmol，1.5eq)加入到5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯甲酰氯(D3；105mgs，0.36mmol)和(4-氨基-3-甲基苯基)乙酸乙酯(103mg，0.53mmol，1.5eq)的二氯甲烷(5ml)悬浮液中。将混合物于室温搅拌过夜。然后将混合物用乙腈稀释，并通过SCX柱(5g)纯化，用乙腈洗脱。将含产物的级分合并并蒸发，得到标题化合物，为黄色树胶状物质，174mg。MS(ES+)m/z 452[M+H]+(C26H2635ClNO4)。
中间体5
5-羟基-2-甲基苯甲酸乙酯(D5)
在氩气下，在16℃下，用30秒的时间将氯化铝(97g，731mmol)加入到搅拌的DCM(3L)中使得温度升至20℃。当其溶解(大约5分钟)后，将温度冷却至18℃，加入2-丙炔酸乙酯(71.7g，731mmol)。用35分钟的时间，将2-甲基呋喃(60g，731mmol)的DCM(600ml)溶液加入到搅拌的溶液中，导致测量的放热至20.5℃。通过Huber冷却装置来控制该放热，并且在加入过程中观察温度范围为18℃-20.5℃。加入完成后，将褐色的反应混合物于20℃搅拌。在20℃下总共50分钟后，将反应混合物在搅拌下倒入到水(3L)和冰(1Kg)中，得到黄色混合物。将其转移到分液漏斗中，并剧烈震荡。分离各层，并将水相进一步用DCM(1L)萃取。将合并的有机萃取液用水(1.5L)再次洗涤，干燥(Na2SO4)，并通过Kieselguhr过滤。将滤液真空浓缩成褐色/绿色油状物。将其在甲苯(700ml)中在2Biotage 75L柱上，通过硅胶快速色谱法纯化，并将该溶液分成2个等份，将每份通过75L柱，收集400ml的级分，并用下列的溶剂洗脱系统洗脱：
第一个柱：
甲苯(3L)
丙酮/甲苯(3∶97)(2.5L)
丙酮/甲苯(6∶94)(2.5L)
丙酮/甲苯(9∶91)(2.5L)
获得中等程度的分离。将级分14再循环到第二分离柱中。
将级分15-17合并，并且含有产物。
第二个柱：
甲苯(3L)
丙酮/甲苯(1∶99)(2.5L)
丙酮/甲苯(3∶97)(2.5L)
丙酮/甲苯(4∶96)(2.5L)
丙酮/甲苯(5∶95)(2.5L)
获得中等程度的分离。级分17为混合物，并将其再循环(17g)到第三分离柱中。
将级分18-23合并，并且含有产物。
第三个柱：
将混合物的甲苯(50ml)溶液应用于Biotage 75M柱，按照如下进行洗脱，并收集200ml的级分。
乙酸乙酯/异己烷(5∶95)(1.5L)
乙酸乙酯/异己烷(1∶9)(2.5L)
乙酸乙酯/异己烷(15∶85)(.2L)
获得适当的分离。
将级分19-28合并，并且含有产物。
产物级分的合并
F15-17(Cl)
F18-23(C2)
F19-28(C3)
合并并真空浓缩为黄色的油状物，将其在室温下在真空下干燥固化4小时：Wt＝41.7g，(0.231mol，32％)。MS(ES-)[C10H12O3-H]-179。1H-NMR(400MHz)δ1.38(3H，t，J 7.2)，2.51(3H，s)，4.35(2H，q，J 7.2)，5.36(1H，s)，6.91(1H，dd，J 8.4，2.8)，7.10(1H，d，J 8.0)，7.43(1H，d，J 2.8)。
中间体6
5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯甲酸乙酯(D6)
将5-羟基-2-甲基苯甲酸乙酯(D5；39.06g，217mmol)、3-氯苄基溴(31.3ml，238mmol)和碳酸钾(44.9g，325mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1000ml)中的悬浮液在室温下搅拌18小时。然后将该反应混合物过滤，用乙酸乙酯(2L)稀释，用水(2L，然后3x 1L)和盐水(1L)洗涤，通过疏水性玻璃料过滤，并浓缩，得到深黄色油状的标题化合物(68.61g)，其不需进一步纯化而使用。MS(ES+)[C17H1735ClO3+H]+305。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.31(3H，t，J 7.2)，2.42(3H，s)，4.28(2H，q，J 7.2)，5.14(2H，2)，7.13-7.16(1H，m)，7.19-7.23(1H，m)，7.33-7.45(4H，m)，7.54-7.55(1H，m)。
中间体7
5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯甲酸(D7)
将氢氧化锂(16.3g，389mmol)加入到5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯甲酸乙酯(D6；79g，259mmol)在1，4-二烷(1L)和水(0.5L)中的溶液中。将反应混合物在65℃下搅拌5小时，使其冷却并在室温下放置14小时。将该反应混合物浓缩以除去1，4-二烷，并将生成的褐色水溶液用乙醚(3x1L)洗涤。然后将水层用2N HCl(大约200ml)酸化，并过滤生成的沉淀，并用水洗涤，得到黄色固体。将其在40℃在真空干燥箱中干燥过夜，得到黄色固体的标题化合物(66.38g)。MS(ES-)[C15H1335ClO3-H]-275。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ2.43(3H，s)，5.14(2H，s)，7.10-7.13(1H，m)，7.21-7.23(1H，m)，7.38-7.47(4H，m)，7.52(1H，s)。
中间体8
(3-甲基-4-硝基苯基)丙二酸乙基苄基酯(D8)
用30分钟的时间，将氢化钠(19.09g，477mmol)分批加入到冰冷的丙二酸乙基苄基酯(D8；115ml，477mmol)的DMF(500ml)溶液中。在完成加入后，将该反应混合物温热至室温。搅拌30分钟后，加入4-氟-2-甲基-1-硝基苯(30ml，239mmol)的DMF(250ml)溶液，将该反应混合物加热至100℃，并在氩气氛下在此温度下搅拌16小时。然后将该反应混合物在室温下静置72小时。将该反应混合物在搅拌和冷却(冰浴)下使用浓HCl(～100ml)终止，用乙酸乙酯(2L)稀释，用水(3x 2L)、盐水(1L)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到深黄色油状物(～150g)。通过硅胶色谱法纯化，(1500g柱，样品以甲苯溶液装填入预处理的柱)。使用梯度为0-5％丙酮的戊烷溶液洗脱更易洗脱的成分(higher running component)，随后将其使用梯度为5-15％丙酮的异己烷溶液来洗脱过量的丙二酸苄基乙基酯和所需的产物。浓缩含产物的级分，得到淡黄色油状的标题化合物(71.21g)。MS(ES-)[C19H19NO6-H]-356。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.14(3H，t，J 7)，2.50(3H，s)，4.01-4.21(2H，m)，5.14-5.25(2H，m)，5.27(1H，s)，7.28-7.49(7H，m)，8.00(1H，d，J 8)
中间体9
(4-氨基-3-甲基苯基)乙酸乙酯(D9)
第一批：将(3-甲基-4-硝基苯基)丙二酸乙基苄基酯(35g，98mmol)溶于乙醇(500ml)中，并在大气压下使用10％钯/碳(3.13g，2.94mmol)氢化。18小时后，取出少量样品进行分析。通过塞力特硅藻土过滤以除去催化剂，并向反应混合物中加入新鲜的催化剂钯/碳(3.13g，2.94mmol)。将该反应再进行3小时。继续氢化另外3小时。再次装满氢化容器，并将继续该反应过夜。通过塞力特硅藻土过滤以除去催化剂，并向反应混合物中加入新鲜的催化剂钯/碳(3.13g，2.94mmol)。将该反应再进行3小时。在这些条件下搅拌过周末后，将反应混合物加入到得自第二批的相同的反应混合物中。
第二批：将(3-甲基-4-硝基苯基)丙二酸乙基苄基酯(35g，98mmol)溶于乙醇(500ml)中，并在大气压下使用10％钯/碳(3.13g，2.94mmol)氢化。2小时后，取出样品进行分析。使用氢气再次装满该容器，并将该反应继续过夜。通过塞力特硅藻土过滤以除去催化剂，并向反应混合物中加入新鲜的催化剂钯/碳(3.13g，2.94mmol)。将该反应再进行3小时。将该反应混合物在这些条件下保持过周末，将其与第一批的反应混合物(相同的反应混合物)合并，并通过塞力特硅藻土过滤，得到无色滤液。将该溶液浓缩为油状固体(wt＝31.9g)。向该混合物中加入甲苯(200ml)，并由不溶的白色胶状物(wt＝0.65g)过滤混合物。将滤液通过硅胶Biotage 75L色谱柱，使用下列乙酸乙酯/异己烷梯度混合物洗脱，并收集400ml的级分：
乙酸乙酯/异己烷
440ml：2500ml(15％)
833：2500ml(25％)
1000：1900ml(35％)
800：1250ml(40％)
合并级分13-19并浓缩，得到油状的标题化合物，将其在室温下在真空下干燥固化2小时(wt＝24.5g)。MS(ES+)[C11H15NO2+H]+ 194。1H-NMR(400MHz，d6-CDCl3)δ1.25(3H，t，J 7)，2.15(3H，s)，3.48(s，2H)，3.56(2H，br.s)，4.13(2H，q，J 7)，6.63(1H，d，J 8)，6.93-6.97(2H，m)。
中间体10
(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸乙酯(D10)
在20℃下在氩气下，用大约1分钟的时间，将草酰氯(15.1ml，173mmol)加入到搅拌下的5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯甲酸(D7；31.8g，115mmol)在二氯甲烷(1.14L)中的悬浮液中。随后用3分钟的时间加入N，N-二甲基甲酰胺(2ml，25.8mmol)，同时伴随有气体放出但没有显著的温度上升。在大约15分钟内，将悬浮液溶解并变为更深的褐色。将混合物在氩气下在20℃下搅拌总共75分钟。75分钟后，将反应混合物真空蒸发为膏状固体，将其在真空下在室温下干燥1小时。然后将该固体再溶于二氯甲烷(900ml)中，并在20℃下在氩气下，用10-15分钟的时间，向该搅拌的溶液中同时加入(4-氨基-3-甲基苯基)乙酸乙酯(D9；24.4g，126mmol)的二氯甲烷(240ml)溶液和三乙胺(24ml)。在此期间该反应中的温度从20℃升至30℃，并随后慢慢冷却至环境温度。将该褐色溶液在氩气下在室温下搅拌14小时。搅拌14小时后，将该褐色溶液用水(2x 1L)洗涤。将合并的含水洗涤液用二氯甲烷(500ml)再次萃取，并合并所有的有机萃取液，干燥(MgSO4)并真空蒸发，得到褐色油状固体，将其在室温下真空干燥0.5小时(wt＝51.7g)。将该物质溶于二氯甲烷(200ml)中，并将溶液在Biotage 75L装置上进行柱色谱，按照如下使用乙酸乙酯/异己烷梯度混合物洗脱，并收集400ml的级分：
乙酸乙酯/异己烷440ml/2500ml(15％)
833ml/2500ml(25％)
2016ml/3750ml(35％)
合并级分15-20，并浓缩为粉红色固体，在室温下在真空下干燥2小时(Wt＝43.2g)。在室温下将该固体与乙醚(100ml)一起搅拌1小时以除去上清液中的大部分颜色。过滤米色固体，并在40℃下真空干燥4小时。Wt＝40.8g。MS(ES+)[C26H2635ClNO4+H]+ 452.1H-NMR(400MHz)δ1.26(3H，t，J 7.2)，2.26(3H，s)，2.45(3H，s)，3.57(2H，s)，4.15(2H，q，J 7.2)，5.06(2H，s)，6.95-7.33(10H，m)，7.94(1H，d，J 8)
实施例1
(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的制备
将上述中间体4的制备中获得的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸乙酯(174mg，0.39mmol)溶解于乙酸(10ml)和2M HCl(10ml)中，并于90℃加热2小时。将反应混合物冷却，并在室温下继续搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(50ml)萃取，使用疏水性玻璃料干燥，并然后蒸发至干，得到黄色固体/树胶状物，155mg。将其通过MDAP纯化，得到白色固体的标题化合物，39mg。MS(ES+)m/z 424[M+H]+(C24H2235ClNO4)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ2.24(3H，s)，2.34(3H，s)，3.52(2H，s)，5.17(2H，s)，7.02-7.15(4H，m)，7.22(1H，d，J 8.4)，7.31(1H，d，J 8.0)，7.39-7.44(3H，m)，7.53(1H，s)，9.71(1H，s)，12.33(1H，bs)。
实施例2
(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的大规模制备
在氩气下，在环境温度下，向搅拌下的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸乙酯(D10；39.8g，88mmol)的1，4-二烷(700ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(5.5g，131mmol)的水(400ml)溶液，并然后将搅拌的粉红色溶液加热至65℃的装置温度(block temperature)。在该反应过程中记录下列内部温度：
t＝0分钟20℃
t＝40分钟47℃
t＝60分钟50℃
t＝75分钟50℃
75分钟后，将反应混合物冷却至40℃，并真空浓缩(浴温40℃)以除去650ml的溶剂，在此时在反应混合物中开始结晶。此时将2M盐酸(150ml)加入到混合物中，引起进一步结晶，并使颜色从粉红色变为黄色。测量上清液的pH为1，并将混合物进一步浓缩以除去另外80ml的溶剂。然后在冰浴中将搅拌的混合物冷却至5℃，并在0.5小时后，将其滤出，用水(3x 150ml)洗涤，吸干并然后进一步在40℃下真空干燥20小时(wt＝37.4g)。MS(ES+)[C24H2235ClNO4+H]+ 424。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ2.24(3H，s)，2.35(3H，s)，3.53(2H，s)，5.17(2H，s)，7.02-7.53(10H，m)，9.72(1H，s)，12.35(1H，br.s)。
实施例3
(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸-晶型1的晶种原料的制备
将大约300mg的(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的部分晶体溶于lmL的环己酮中。将该溶液置于电冰箱中于大约3℃放置几小时，直至发生结晶。然后将该固体在真空下过滤，并在40℃下真空干燥过夜。
实施例4
(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸-晶型1的制备
以大约50mg/mL浓度(例如200mg在4mL中)制备(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的部分晶体在MeCN中的浆液。将该浆液在室温下轻轻搅拌。加入大约10mg晶型1的晶种原料(由实施例3的方法获得)加入到该浆液中，并在室温下继续搅拌48小时。然后将该浆液在真空下过滤，并在40℃下真空干燥过夜。
实施例5
(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸-晶型2的制备
以大约50mg/mL浓度(例如200mg在4mL中)制备(4-{[(5-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-2-甲基苯基)羰基]氨基}-3-甲基苯基)乙酸的部分晶体在MeCN中的浆液。将该浆液在1小时内进行0-40℃的温度循环，同时继续搅拌48小时。然后将其真空过滤。将过滤的物质在40℃下真空干燥过夜。
特征数据
对于所选的多晶型得到下列特征数据：
1.X-射线粉末衍射(XRPD)分析
XRPD数据在安装有X’Celerator检测器的PANalytical X’Pert Pro粉末衍射仪上获得。获得条件为：辐射：Cu Kα，发生器电压：40kV，发生器电流：45mA，起始角度：2.0°2θ，终止角度：40.0°2θ，步长：0.0167°2θ。样品通过在Si晶片(零背景)板上固定几毫克的样品制备，得到一薄层粉末。
晶型1和晶型2的X射线粉末衍射(XRPD)数据分别示于图1和图3中，且晶型1和晶型2的叠合XRPD图谱示于图5中。
2.热分析
差示扫描热量法(DSC)的数据使用TA Instruments热量计获得。样品在铝盘中称重，顶部盖上盘盖并轻微束缚(crimp)。实验使用10℃min-1的加热速率进行。
晶型1和晶型2的结果分别图示于图2和图4中。