本发明涉及有机化合物、它们的制备及其它们用作药物的用途。
WO 05-21519中描述了具有被烷基或任选烷基取代的烷基杂芳族基团取代的2-脲基的噻唑衍生物。对用于pi3激酶介导的障碍的额外药物存在需求。在理想的情况下，新化合物对pi3激酶抑制具有高度亲和力，超过其它受体的选择性，充分被吸收，表现出良好或优良的药代动力学特性(例如具有良好/稳定的生物利用度和/或减少的食物效应)并且为代谢稳定的。该化合物优选易于配制成一种或多种合适的剂型并且还具有减少的副作用特性。
在第一个方面，本发明提供了游离或盐形式、合适地是药学上可接受的盐或溶剂合物形式的式I的化合物
其中：
Ra为氢或C1-C4-烷基，Rb为被羟基或腈取代的C1-C8-氟烷基或C1-C8-羟基烷基，R3为R6，且R4为氢或C1-C8-卤代烷基，
或Ra为氢或C1-C4-烷基，Rb为被腈取代的C1-C8-氟烷基或C1-C8-羟基烷基，R3为氟，且R4为R7，
或Ra为氢或C1-C4-烷基，Rb为被羟基取代的C1-C8-氟烷基或C1-C8-羟基烷基，R3为氟，且R4为R7，
或Ra为氢或C1-C4-烷基，Rb为被二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-氟烷基或C1-C8-羟基烷基，R3为R6，且R4为C1-C8-卤代烷基，
或Ra为氢或C1-C4-烷基，Rb为被-O-C1-C8-烷基-OH取代的C1-C8-烷基，其中Rb上所述烷基之一被氟化或被羟基化，R3为R6，且R4为氟或C1-C8-卤代烷基，
或Ra为氢或C1-C4-烷基，Rb为被至少一个氟或羟基取代的-CH(CH3)-CH2-OH，R3为R6，且R4为氟，
或Ra为氢或C1-C4-烷基，Rb为被吡咯烷基取代的C1-C8-烷基，所述的吡咯烷基被C1-C8-氟烷基或C1-C8-羟基烷基取代，R3为R6，且R4为C1-C8-卤代烷基，
或Ra为氢或C1-C4-烷基，Rb为被噁唑基取代的C1-C8-烷基，所述的噁唑基被C1-C8-氟烷基或C1-C8-羟基烷基取代，R3为R6，且R4为腈或咪唑基，
或Ra为氢或C1-C4-烷基，Rb为被异噁唑基取代的C1-C8-烷基，所述的异噁唑基被C1-C8-氟烷基或C1-C8-羟基烷基取代，R3为R6，且R4为R7，
或Ra为氢或C1-C4-烷基，Rb为被吡咯基取代的C1-C8-烷基，所述的吡咯基被C1-C8-氟烷基或C1-C8-羟基烷基取代，R3为R6，且R4为R7，
或Ra为氢或C1-C4-烷基，Rb为被吡唑基取代的C1-C8-烷基，所述的吡唑基被C1-C8-氟烷基或C1-C8-羟基烷基取代，R3为R6，且R4为R7，
或Ra为氢或C1-C4-烷基，Rb为被-CO-O-CH3、-CO-O-丁基、-CO-二(C1-C8-烷基)氨基、-CO-NH2、-NH-CO-C1-C8-烷基、-SO2-C1-C8-烷基、-CO-NH-Rc取代的C1-C8-烷基，其中至少一个烷基被氟化或被羟基化，其中Rc为萘基，或被任选被二(C1-C8-烷基)-氨基取代的-CO-NH-C1-C8-烷基取代，R3为R6，且R4为R7，
或Ra为氢或C1-C4-烷基，Rb为-CH(CH3)-CO-NH-C1-C8-烷基或-CH(CH3)-CO-O-C1-C8-烷基，其中烷基中的至少一个被氟化或被羟基化，R3为R6，且R4为R7，
或Ra为氢或C1-C4-烷基，Rb为被-CH(OH)-CH2-OH取代的C1-C8-烷基，其中烷基中的至少一个被氟化或被羟基化，R3为R6，且R4为R7，
或Ra为氢或C1-C4-烷基，Rb为被C1-C8-烷氧基取代的C1-C8-烷基，其中烷基或烷氧基被氟化或被羟基化或被-S-C1-C8-烷基取代，R3为R6，且R4为R7，
或Ra为氢或C1-C4-烷基，Rb为被具有选自氧、氮和硫的三个或三个以上的环杂原子的5或6元杂环取代的C1-C8-烷基，该环任选被C1-C8-氟烷基、C1-C8-羟基烷基、-C1-C8-氟烷基-二(C1-C8-烷基)氨基、-C1-C8-羟基烷基-二(C1-C8-烷基)氨基或C3-C8-环烷基取代，R3为R6，且R4为R7，
或Ra为氢或C1-C4-烷基，Rb为被噁唑基取代的C1-C8-烷基，所述的噁唑基被C3-C8-氟烷基或C3-C8-羟基烷基取代，R3为R6，且R4为R7，
或Ra为氢或C1-C4-烷基，Rb为被咪唑基取代的C1-C8-烷基，所述的咪唑基被任选被羟基或C1-C8-烷氧基取代的C1-C8-氟烷基或C1-C8-羟基烷基取代，R3为R6，且R4为R7，
或Ra为氢或C1-C4-烷基，Rb为被-CO-Het取代的C1-C8-烷基，其中Het为具有两个或两个以上选自氧、氮和硫的环杂原子的5或6元杂环，该环任选被C1-C8-卤代烷基或C1-C8-羟基烷基取代，R3为R6，且R4为R7，
或Ra为氢或C1-C4-烷基，Rb为氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基环，其任选被C1-C8-氟烷基或C1-C8-羟基烷基取代，R3为R6，且R4为R7；
R2为C1-C4-烷基或卤素；
R5为氢、卤素或C1-C8-烷基；
R6为卤素、-SO2-CH3、-SO2-CF3、羧基、-CO-NH2、-CO-二(C1-C8-烷基)氨基、或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5或6元杂环，该环任选被如下基团取代：卤素、氰基、氧代、羟基、羧基、硝基、C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基羰基、任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基，或任选被羟基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基；
R7为氢、卤素、-SO2-CH3、腈、C1-C8-卤代烷基、咪唑基、C1-C8-烷基、-NR8R9、或-SO2-NR8R9；且
R8和R9独立为氢、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、或任选被羟基取代的C1-C8-烷基，
或R8和R9共同构成具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5--10元杂环，该环任选被如下基团取代：卤素、氰基、氧代、羟基、羧基、硝基、C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基羰基、任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基，或任选被羟基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基，
其中所述的5或6元杂环任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自(i)或(ii)，其中(i)选自卤素、氰基、氧代、羟基、羧基、硝基、C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基羰基、任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基，和任选被羟基、C1-C8-烷氧基和二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基；或(ii)选自卤素、氧代、C3-C5-环烷基，和任选被羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷基氨基和二(C1-C4-烷基)氨基取代的C1-C4-烷基，且
其中所述的5-10元杂环任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自基团(i)或基团(ii)，其中基团(i)选自卤素、氰基、氧代、羟基、羧基、硝基、C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基羰基、任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基，或任选被羟基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基；且基团ii)选自C1-C4-烷基。
本说明书中使用的术语具有如下含义：
″卤素(halo)”或″卤素(halogen)″可以为氟、氯、溴或碘。
含必需数量碳原子的烷基、链烯基、炔基，亚烷基和烷氧基可以为非支链或支链的。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
″C3-C8-环烷基″表示具有3-8个碳原子的环烷基，例如单环基团，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，其中的任意一个可以被一个或多个、通常为一个或两个C1-C4-烷基取代。
″C1-C8-卤代烷基”表示如上文所定义的C1-C8-烷基被如上文所定义的一个或多个卤原子取代。
本文所用的“氨基羰基”表示通过氮原子与羰基连接的氨基。
″C1-C8-烷基羰基”和“C1-C8-烷氧基羰基″表示分别如上文所定义的通过碳原子与羰基连接的C1-C8-烷基和C1-C8-烷氧基。
本文所用的″C1-C8-烷基氨基″和″二(C1-C8-烷基)氨基″表示分别被一个或两个如上文所定义的可以相同或不同的C1-C8-烷基取代的氨基。
本文所用的″含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元或5-10元杂环可以为，例如呋喃、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、异三唑、四唑、噻二唑、异噻唑、噁二唑、吡啶、噁唑、异噁唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、哌嗪、吗啉代、三嗪、噁嗪或噻唑。可以将具有芳族键的杂环描述为杂芳基。
除非上下文中另有需要，否则在本说明书上下文中和随后的权利要求中，术语“包含(comprise)”或变化形式，诸如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”应理解为指的是包括所述的整体或步骤或整体或步骤组，但不排除任何其它整体或步骤或整体或步骤组。
本发明优选的化合物包括游离或盐形式的式I的化合物，其中：
Ra为氢，Rb为C1-C8-氟烷基，例如1，1-二甲基-2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2-氟乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟乙基或3，3，3-三氟丙基，其被羟基或腈取代，R3为R6，且R4为氢或C1-C8-卤代烷基，
或Ra为氢，Rb为C1-C8-氟烷基，例如1，1-二甲基-2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2-氟乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟乙基或3，3，3-三氟丙基，其被腈取代，R3为氟，且R4为R7，
或Ra为氢，Rb为C1-C8-氟烷基，例如1，1-二甲基-2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2-氟乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟乙基或3，3，3-三氟丙基，其被羟基取代，R3为氟，且R4为R7，
或Ra为氢，Rb为C1-C8-氟烷基，例如1，1-二甲基-2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2-氟乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟乙基或3，3，3-三氟丙基，其被二(C1-C8-烷基)氨基取代，R3为R6，且R4为C1-C8-卤代烷基，
或Ra为氢，Rb为1，1-二甲基-2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2-氟乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟乙基或3，3，3-三氟丙基，其被-O-C1-C8-烷基-OH取代，R3为R6，且R4为氟或C1-C8-卤代烷基，
或Ra为氢，Rb为被吡咯烷基取代的C1-C8-烷基，所述的吡咯烷基被C1-C8-氟烷基取代，例如1，1-二甲基-2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2-氟乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟乙基或3，3，3-三氟丙基，R3为R6，且R4为C1-C8-卤代烷基，
或Ra为氢，Rb为被噁唑基取代的C1-C8-烷基，所述的噁唑基被C1-C8-氟烷基取代，例如1，1-二甲基-2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2-氟乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟乙基或3，3，3-三氟丙基，R3为R6，且R4为腈或咪唑基，
或Ra为氢，Rb为被异噁唑基取代的C1-C8-烷基，所述的异噁唑基被C1-C8-氟烷基取代，例如1，1-二甲基-2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2-氟乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟乙基或3，3，3-三氟丙基，R3为R6，且R4为R7，
或Ra为氢，Rb为被吡咯基取代的C1-C8-烷基，所述的吡咯基被C1-C8-氟烷基取代，例如1，1-二甲基-2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2-氟乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟乙基或3，3，3-三氟丙基，R3为R6，且R4为R7，
或Ra为氢，Rb为被吡唑基取代的C1-C8-烷基，所述的吡唑基被C1-C8-氟烷基取代，例如1，1-二甲基-2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2-氟乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟乙基或3，3，3-三氟丙基，R3为R6，且R4为R7，
或Ra为氢，Rb为C1-C8-氟烷基，例如1，1-二甲基-2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2-氟乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟乙基或3，3，3-三氟丙基，其被-CO-O-CH3、-CO-O-丁基、-CO-二(C1-C8-烷基)氨基、-CO-NH2、-NH-CO-C1-C8-烷基、-SO2-C1-C8-烷基、-CO-NH-Rc取代其中Rc为萘基，或被任选被二(C1-C8-烷基)氨基取代的-CO-NH-C1-C8-烷基取代，R3为R6，且R4为R7，
或Ra为氢，Rb为C1-C8-氟烷基，例如1，1-二甲基-2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2-氟乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟乙基或3，3，3-三氟丙基，其被-CH(OH)-CH2-OH取代，R3为R6，且R4为R7，
或Ra为氢，Rb为C1-C8-氟烷基，例如1，1-二甲基-2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2-氟乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟乙基或3，3，3-三氟丙基，其被C1-C8-烷氧基或被-S-C1-C8-烷基取代，R3为R6，且R4为R7，
或Ra为氢，Rb为被具有一个或多个选自氧、胺和硫的环杂原子的5或6元杂环取代的C1-C8-烷基，该环任选被C1-C8-氟烷基，例如1，1-二甲基-2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2-氟乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟乙基或3，3，3-三氟丙基、-C1-C8-烷基-二(C1-C8-烷基)氨基或被C3-C8-环烷基取代，R3为R6，且R4为R7，
或Ra为氢，Rb为被噁唑基取代的C1-C8-烷基，所述的噁唑基被C2-C8-氟烷基取代，例如1，1-二甲基-2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2-氟乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟乙基或3，3，3-三氟丙基，R3为R6，且R4为R7，
或Ra为氢，Rb为被咪唑基取代的C1-C8-烷基，所述的咪唑基被C1-C8-氟烷基取代，例如1，1-二甲基-2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2-氟乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟乙基或3，3，3-三氟丙基，其任选被羟基或C1-C8-烷氧基取代，R3为R6，且R4为R7，
或Ra为氢，Rb为被-CO-Het取代的C1-C8-烷基，其中Het为具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5或6元杂环，该环任选被C1-C8-氟烷基取代，例如1，1-二甲基-2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2-氟乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟乙基或3，3，3-三氟丙基，R3为R6，且R4为R7，
或Ra为氢，Rb为氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基环，其任选被C1-C8-氟烷基取代，例如1，1-二甲基-2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2-氟乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟乙基或3，3，3-三氟丙基，R3为R6，且R4为R7；
R2为C1-C4-烷基或卤素；
R5为氢；
R6为卤素或-SO2-CH3；且
R7为氢、卤素、-SO2-CH3、腈、C1-C8-卤代烷基或咪唑基。
根据式(I)，优选Ra为H。
根据式(I)，优选Rb为-(C1-C4-亚烷基)-Y-C1-C4-氟烷基，其中Y表示-CONH-或5元杂芳基。C1-C4-亚烷基合适地为亚乙基。C1-C4-氟烷基合适地为1，1-二甲基-2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2-氟乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟乙基或3，3，3-三氟丙基。其中Y为5元杂芳基，Y合适地选自咪唑基或四唑基，优选四唑基。优选Y为CONH或2，5-取代的四唑基。
根据式(I)，优选R2为C1-C4-烷基，最优选甲基。
根据式(I)，优选R3为-SO2-CH3。
根据式(I)，优选R4为氟。
根据式(I)，优选R5为氢。
式(I)的合适的子式可以由式(Ia)表示
其中：Ra＊为氢或C1-C4-烷基；
Rb＊为-(C1-C4-亚烷基)-Y-C1-C4-氟烷基或-(C1-C4-亚烷基)-Y-C1-C4-羟基烷基；
Y表示-CONH-或5元杂芳基；
R2＊为C1-C4-烷基或卤素；
R3＊为卤素、-SO2-CH3、-SO2-CF3、羧基、-CO-NH2、-CO-二(C1-C8-烷基)氨基，或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5或6元杂环，该环任选被如下基团取代：卤素、氰基、氧代、羟基、羧基、硝基、C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基羰基、任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基，或任选被羟基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基；
R4＊为氢、卤素、-SO2-CH3、腈、C1-C8-卤代烷基、咪唑基、C1-C8-烷基、-NR8＊R9＊，或-SO2-NR8＊R9＊；且
R5＊为氢、卤素或C1-C8-烷基；
R8＊和R9＊独立为氢、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、或任选被羟基取代的C1-C8-烷基；或其合适的盐，合适的药学上可接受的盐或溶剂合物。
式(I)的另一种合适的子式可以由式(Ib)表示
其中
Ra＊＊为H；
Rb＊＊为-(C1-C4-亚烷基)-Y-C1-C4-氟烷基；
Y表示-CONH-或5元杂芳基；
R2为C1-C4-烷基；
R3为-SO2-CH3；
R4为氟；且
R5为氢，或其合适的盐，合适的药学上可接受的盐，或溶剂合物。
本发明合适的化合物选自：
N-(2-氟-1，1-二甲基-乙基-3-{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丙酰胺；
N-(2，2-二氟-乙基)-3-{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丙酰胺；
1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-{2-[1-(3，3，3-三氟-丙基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-脲；
1-{2-[1-(2-氟-乙基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲；
1-{2-[2-(2-氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲；
N-(2-氟-乙基)-3-{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丙酰胺；
3-{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-N-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-丙酰胺；
3-{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺；或其合适的盐，合适的药学上可接受的盐或溶剂合物。
式I表示的许多化合物能够形成酸加成盐，特别是药学上可接受的酸加成盐。式I化合物的药学上可接受的酸加成盐包括如下酸的那些盐：无机酸，例如氢卤酸诸如氢氟酸、氢溴酸或氢碘酸，硝酸、硫酸、磷酸；和有机酸，例如脂族一元羧酸诸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸，脂族羟基酸诸如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸，二元羧酸诸如马来酸或琥珀酸，芳族羧酸诸如苯甲酸、对氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸，芳族羟基酸诸如邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸和磺酸诸如甲磺酸或苯磺酸。这些盐可以由式I的化合物通过公知的成盐方法制备。
含酸性例如羧基基团的式I的化合物还能够与碱成盐，特别是药学上可接受的碱，诸如那些本领域中公知的碱；合适的这类盐包括金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐，诸如钠、钾、镁或钙盐，或与氨或药学上可接受的有机胺类或杂环碱诸如乙醇胺类、苄胺类或吡啶的盐。这些盐可以由式I的化合物通过公知成盐方法制备。
在第二个方面，本发明提供了制备游离或盐形式的式I化合物的方法，其中R2、R3、R4、R5、Ra和Rb如上文所定义，该方法包括下列步骤：
(i)(A)使式II的化合物
其中R2、R3、R4和R5如上文所定义且T为具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5或6元杂环，与式III的化合物反应
其中Ra和Rb如上文所定义；
(B)使式IV的化合物
其中R2、R3、R4和R5如上文所定义，与式III的化合物反应，其中Ra和Rb如上文所定义；
(C)为了制备式I的化合物，其中Ra为氢且R2、R3、R4、R5和Rb如上文所定义，使式V的化合物
其中R2、R3、R4和R5如上文所定义，与式VI的化合物反应
其中Rb如上文所定义；或
(D)为了制备式I的化合物，其中Ra为氢，Rb为被咪唑基取代的C1-C8-烷基，所述的咪唑基被任选被羟基或C1-C8-烷氧基取代的C1-C8-烷基取代并且R2、R3、R4和R5如上文所定义，使式V的化合物，其中R2、R3、R4和R5如上文所定义，与式VII的化合物反应
其中Q为任选被羟基或C1-C8-烷氧基取代的C1-C8-烷基；且(ii) 回收所得游离或盐形式的式I的化合物。
方法变化形式(A)可以使用使羰基二-杂环中间体(例如当T为咪唑时为acylimidazolides)与胺类反应生成脲类的公知方法或类似地例如如下文实施例中所述进行。该反应可以在有或没有碱，例如三乙胺或氢化钠存在下的有机溶剂，例如二甲基甲酰胺(DMF)或二噁烷中进行。反应温度可以在约10℃-约100℃，但便利地为室温。
方法变化形式(B)可以使用使异氰酸酯类与胺类反应的公知方法或类似地例如如下文实施例中所述进行。该反应可以在有机溶剂，例如二噁烷或DMF中进行。反应温度可以为升高的温度，例如50℃-100℃，但优选约80℃。
方法变化形式(C)可以使用使异氰酸酯类与胺类反应的公知方法或类似地例如如下文实施例中所述进行。该反应可以在有机溶剂，例如二噁烷或DMF中进行。反应温度可以为升高的温度，例如50℃-100℃，但优选约80℃。
方法变化形式(D)可以使用使2-烷基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-鎓化合物与2-氨基-5-苯基-噻唑类反应的公知方法或类似地例如如下文实施例中所述进行。该反应可以在有碱例如三乙胺存在在有机溶剂例如DMF中进行。反应温度可以为100-170℃，但便利地在约120℃。
可以通过使式V的化合物，其中R2、R3、R4和R5如上文所定义，与式VIII的化合物反应，使用公知方法或类似地如实施例中所述制备式II或式IV的化合物
其中可以相同或不同的T各自为具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5或6元杂环。式VIII的化合物优选为1，1’-羰基二咪唑(CDI)。该反应可以在有机溶剂例如二氯甲烷(DCM)中进行。反应温度可以为20℃至溶剂的回流温度，但便利地在约40℃。
可以通过使式V的化合物，其中R2、R3、R4和R5如上文所定义，与光气反应，使用公知方法或类似地如实施例中所述制备式IV的化合物。
式III的化合物为商购的或可以通过公知方法或类似地例如如实施例中所述制备。
式V的化合物可以通过使式IX的化合物
其中R2、R3、R4和R5如上文所定义且X为卤素，与硫脲反应或类似地使用制备氨基噻唑类的公知方法制备。例如如下文实施例或如欧洲专利说明书EP 117082 A中所述。该反应可以在有机溶剂，例如醇，诸如乙醇中进行。反应温度可以为从室温至溶剂的回流温度，但便利地从约50℃至约70℃。
式V的化合物，其中R2、R3、R4和R5如上文所定义，还可以通过使式X的化合物
其中R2、R3、R4和R5如上文所定义，使用氢氧化钠水溶液或盐酸溶液在50℃至溶剂的回流温度的温度下通过水解而制备。可以加入共溶剂，优选乙醇以便有助于原料溶解。
式VI的化合物为商购的或可以通过公知方法或类似地例如如实施例中所述而制备。
可以通过公知方法，例如如R.Jain和L.A.Cohen，Tetrahedron(1996)，52，p5363-5370中所述制备式VII的化合物。
式VIII的化合物为商购的或可以通过公知方法或类似地例如如实施例中所述而制备。
式IX的化合物为商购的或可以通过使式XI的化合物
其中R2、R3、R4和R5如上文所定义，与卤化试剂，例如溴反应或类似地例如如实施例中所述而制备。
式X的化合物，其中R3为-SO2CH3，R4为NR8R9且R2和R5如上文所定义，可以由式IX的化合物，其中R3为SO2CH3，R4为卤素，优选氟，且R2和R5如上文所定义，使用使位于吸电子基团邻位的芳基卤与伯或仲胺类反应的公知方法或类似地例如如下文实施例中所述制备。该反应可以在净或有机溶剂，例如二甲亚砜中进行。反应温度可以从100℃-170℃，但便利地在约120℃-140℃。
式X的化合物，其中R3为-SO2CH3，且R2、R4和R5如上文所定义，可以由式X的化合物，其中R3为-SO2Cl且R2、R4和R5如上文所定义，使用将磺酰基卤转化成砜类的R.W.Brown，J.Org.Chem.，(1991)，56，4974中公知的方法或类似地例如如下文实施例中所述制备。该方法可以在20℃-100℃的温度，但便利地在约75℃下使用碱金属亚硫酸盐，例如亚硫酸钠和碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠在水中进行。与溴乙酸的反应可以在50℃-150℃，但便利地在约100℃的温度下进行。烷基卤，例如碘甲烷可以用于取代溴乙酸。
式X的化合物，其中R2、R3、R4和R5如上文所定义，可以由式IX的化合物，其中R2、R3、R4和R5如上文所定义，类似地如制备式V的化合物所述而制备，其中R2、R3、R4和R5如上文所定义，但使用n-乙酰基硫脲取代硫脲。
式X的化合物，其中R3为-SO2-Cl和R2、R4和R5如上文所定义，可以通过使式X的化合物，其中R3为-NH2且R2、R4和R5如上文所定义，与亚硝酸反应得到重氮化合物，然后与二氧化硫在有氯化酮存在下反应而制备，例如通过E.E.Gilbert，Synthesis(1969)，1-10中所述的方法得到相应的磺酰氯。
式X的化合物，其中R3为-NH2且R2、R4和R5如上文所定义，可以通过使用用于将芳族硝基化合物还原成苯胺类的标准技术还原式X的化合物，其中R3为-NO2且R2、R4和R5如上文所定义来制备，例如使用过渡金属催化剂，优选在碳上的钯，在有机溶剂，例如乙酸乙酯中和氢气环境中进行催化氢化。
式X的化合物，其中R3为-NO2且R2、R4和R5如上文所定义通过例如J.Liebscher，E.Mitzner，Synthesis，(1985)，4，414-417中所述的公知方法制备。
式XI的化合物为商购的或可以由式XII的化合物，
其中R3、R4和R5如上文所定义，使用R.V.Heinzelman，Org.Synth.(1963)，IV，573中所述的方法或类似地例如如实施例中所述进行制备。
式XI的化合物，其中R3为卤素，R4为-SO2CH3且R2和R5如上文所定义可以由式XI的化合物，其中R3为卤素、R4为氢且R2和R5如上文所定义，使用标准方法制备，所述的标准方法例如用氯磺酸处理，随后使用亚硫酸钠，应用R.W.Brown，J.Org.Chem.，(1991)，56，4974中将磺酰基卤转化成砜类的公知方法或类似地例如如下文实施例中所述。还原可以使用碱金属亚硫酸盐，例如亚硫酸钠和碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠在水中和20℃-100℃，但便利地在约75℃下进行，随后使用甲基碘烷基化。
式XII的化合物为商购的或可以通过公知方法或类似地例如如实施例中所述制备。
式XII的化合物，其中R3-SO2CH3且R4和R5如上文所定义可以由式XII的化合物，其中R3为卤素且R4和R5如上文所定义，例如通过A.Ulman和E.Urankar在J.Org.Chem.，(1989)，54，p 4691-4692中所述的方法或类似地例如如实施例中所述来制备。
可以按照常规方式将游离形式的式I的化合物转化成盐形式，反之亦然。可以获得水合物或含有用于结晶的溶剂的溶剂合物形式的游离或盐形式的化合物。可以从反应混合物中回收式I的化合物并且按照常规方式纯化。可以按照常规方式，例如通过分级结晶或由相应不对称取代的，例如旋光的原料的不对称合成获得异构体，诸如对映体。
式I的化合物及其药学上可接受的盐在下文可选择地指定为本发明的活性剂，其用作药物。特别地，它们表现出抑制磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3激酶)，尤其是γ同功型(p110γ)，它们导致产生磷酸化信号传导产物。可以在下列试验方法中证实式I化合物的抑制特性：
表达与GST融合的PI3-K？的不同片段的杆状病毒先前已经在Stoyanova，S.、Bulgarelli-Leva，G.、Kirsch，C.、Hanck，T.、Klinger，R.、Wetzker，R.、Wymann，M.P.的“G蛋白偶联的PI-3激酶g的脂质和蛋白激酶活性：结构活性分析以及与渥曼青霉素的相互作用”(Lipid-andprotein kinase activities of G protein-coupled PI 3-kinase g：structure-activity analysis and interactions with wortmannin、Biochem.J.、324：489、1997)中有描述。人PI3-K？的残基38-1102被亚克隆至转移载体pAcG2T(Pharmingen)的BamH1和EcoR1位点，以产生缺乏PI3-K？的前37个残基的GST-PI3-K？。为了表达重组蛋白质，将Sf9(秋粘虫(Spodoptera frugiperda)9)昆虫细胞以3×105至3×106个细胞/ml的密度常规维持在含有血清的TNMFH培养基(Sigma)中。将Sf9细胞以2×106密度用感染复数(m.o.i)为1的人GST-PI3-K？？34杆状病毒感染72小时。受感染细胞通过于4℃在1400g处离心4分钟收集，细胞沉淀物于-80℃冷冻。Sf9和Sf21细胞均等同地工作良好。将Sf9细胞(1×109)重新悬浮在100ml冷的(4℃)溶解缓冲液(50mM Tris-HCl pH 7.5、1％Triton X-100、150mM NaCl、1mM NaF、2mM DTT和蛋白酶抑制剂)中。将细胞在冰上孵育30分钟，然后于4℃在15000g处离心20分钟。上清样品的纯化于4℃采用偶合有谷胱甘肽的SEPHAROSETM琼脂糖凝胶珠(来自Amersham PharmaciaBiotech)通过亲合色谱法进行。使用细胞溶解物/GST树脂的比率为50:1。GST树脂首先预洗涤以除去乙醇防腐剂，然后用溶解缓冲液平衡。加入细胞溶解物(上清物)(通常在50ml试管中1mlGST树脂中加入50ml溶解物)，在混合器上于4℃轻轻旋转2-3小时。未结合的流出样品采用DENLEYTM离心机于4℃在1000g处离心5分钟收集。将1ml含有结合物质的GST树脂转移至15ml FALCONTM离心管中，用于随后的洗涤和洗脱步骤。首先如下进行一系列的洗涤循环3次(通过温和翻转混和)：用15ml冰冷的洗涤缓冲液A(50mM Tris-HCl pH 7.5、1％Triton X-100、2mM DTT)进行，间或于4℃在1000g处离心5分钟。最终的单次洗涤步骤如下进行：用15ml冰冷的洗涤缓冲液B(50mM Tris-HCl pH 7.5、2mM DTT)洗涤，然后于4℃在1000g处离心5分钟。所洗涤的GST树脂最后用1ml冰冷的洗脱缓冲液(50mM Tris-HCl pH 7.5、10mM还原型谷胱甘肽、2mM DTT、150mMNaCl、1mM NaF、50％乙二醇和蛋白酶抑制剂)循环洗脱4次，间或于4℃在1000g处离心5分钟。将样品分为等分试样，于-20℃储存。
建立体外激酶测定法，测定三磷腺苷末端磷酸物至磷脂酰肌醇的转移。激酶反应在白色96孔微量滴定板中以亲近闪烁分析法进行。每孔含有10μl在5％二甲亚砜中的测试化合物和20μl分析混合液(40mM Tris、200mMNaCl、2mM乙二醇-氨基乙基-四乙酸(EGTA)、15μg/ml磷脂酰肌醇、12.5μM三磷酸腺苷(ATP)、25mM MgCl2、0.1μCi[33p]ATP)。反应通过加入20μl酶混合液(40mM Tris、200mM NaCl、2mM EGTA、含有重组GST-p110？)引发。将板于室温温育60分钟，每孔加入150μl WGA-珠终止溶液(40mM Tris、200mM NaCl、2mM EGTA、1.3mM乙二胺四乙酸(EDTA)、2.6μM ATP和0.5mg Wheat Germ Agglutinin-SPA珠(AmershamBiosciences)终止反应。将板密封，于室温温育60分钟，以1200rpm离心，然后采用闪烁计数器计数1分钟。总活性通过加入10μl 5％二甲亚砜(DMSO)来测定，非特异性活性通过加入10μl 50mM EDTA代替测试化合物来测定。
下文实施例中的化合物在上述测定中具有0.01-0.25 μM的IC50(？)值或如通过相应测定法测定的在？、a、d或β同功型证实选择性。
本发明化合物的优良特性可以通过将其活性与如WO0521519中所述的相应未氟化化合物比较得到证实。例如，本发明实施例与相当的未氟化衍生物相比的相对活性如下表中所示：
因此，例如，本发明实施例8的化合物呈现出超过WO0521519中所述相应化合物4倍的活性增加。
由于对磷脂酰肌醇3-激酶的抑制，所以在下文中可选择地称作″本发明活性剂″的游离或药学上可接受的盐形式的式I的化合物用于治疗因Pi3激酶活化介导的病症，特别是炎性或过敏性病症。本发明的治疗可以为针对症状的或预防性的。
因此，本发明的活性剂用于治疗炎性或气道阻塞性病症，例如减轻组织损伤、气道炎症、支气管高反应性、重塑或疾病发展。本发明所应用的炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起源的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性哮喘(过敏性)、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。还应将治疗哮喘理解为包括治疗低于4或5岁年龄的个体，他们表现出喘鸣症状并且被诊断或可诊断为“喘鸣婴儿”，即一种主要医学关注类型且目前通常鉴定为初期或早期哮喘症的确定患者(为方便起见，这种特定的哮喘病症称作“婴儿喘鸣综合征”)。
哮喘治疗中的预防有效性通过症状发作，例如急性哮喘或支气管收缩发作的频率或严重性下降，肺功能改善或气道高反应性改善得以证实。进一步通过对其它针对症状的疗法的需求减少得以证实，即指定用于在出现时限制或终止症状发作的疗法，例如抗炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药。在哮喘中的预防有益性特别在易于“晨降”的个体中明显。认为“晨降”是哮喘综合征，通常占哮喘症中的较大百分比并且特征在于哮喘例如在约4-6am的小时期间发作，即在通常基本上在距离任何在先施用针对症状性哮喘疗法较长时间发作。
本发明所应用的其它炎性或阻塞性气道搅拌和病症包括急性肺损伤(ALI)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，慢性阻塞性肺、气道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与之相关的呼吸困难、肺气肿和作为其它药物疗法，特别是其它吸入性药物疗法后发生的气道高反应性加剧。本发明还应用于治疗任何类型或起源的支气管炎，包括，例如急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、慢性支气管炎或结核性支气管炎。本发明所应用的其它炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起源的肺尘症(肺的炎性，通常为职业性的疾病，频繁伴随气道阻塞，无论是慢性的还是急性的并且伴有反复吸入粉尘)，包括，例如矾土肺、碳末沉着症、石棉肺、石末沉着病、囊性纤维化、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、矽肺、烟草尘肺和棉尘沉着症。
由于抗炎活性，特别是与抑制嗜酸性粒细胞活化相关，所以本发明的活性剂还用于治疗嗜酸性粒细胞相关障碍，例如嗜酸性细胞增多症，特别是气道的嗜酸性粒细胞相关障碍(例如涉及肺组织的病态嗜酸性粒细胞浸润)，包括作为影响气道和/或肺的嗜伊红细胞增多症以及例如作为吕弗勒综合征、嗜酸细胞性肺炎、寄生物(特别是后生动物)感染(包括热带嗜酸性细胞增多症)、支气管肺曲霉菌病、结节性多发性动脉炎(包括丘-施综合征)、嗜酸性肉芽肿和影响气道伴有药物反应的嗜酸性粒细胞相关障碍。
本发明的活性剂还用于治疗皮肤炎性或过敏性病症，例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多形红斑、泡疹样皮炎、硬皮病、白癜风、超敏反应血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮(pemphisus)、获得性大疱性表皮松解和其它皮肤炎性或过敏性病症。
本发明的活性剂还可以用于治疗其它疾病或病症，特别是具有炎性成分的疾病或病症，例如，治疗眼部疾病和病症，诸如结膜炎、干燥性角结膜炎和春季结膜炎，影响鼻部的疾病，包括过敏性鼻炎和涉及自身免疫反应或具有自免疫性成分或病因的炎性疾病，包括自身免疫性血液障碍(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少症)、系统性红斑狼疮、多软骨炎、硬皮病(sclerodoma)、韦格纳肉芽肿(Wegenergranulamatosis)、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史-约综合征、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、内分泌性眼病变、格雷夫斯病、结节病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬变、葡萄膜炎(前葡萄膜炎和后葡萄膜炎)、干燥性角结膜炎和春季角结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎和肾小球肾炎(具有和不具有肾病综合征，例如，包括特发性肾病综合征或微小病变肾病(minal change nephropathy))。
可以使用本发明活性剂治疗的其它疾病或病症包括脓毒性休克、类风湿性关节炎、骨关节炎、增殖性疾病诸如癌症、动脉粥样硬化、移植后同种异体移植物排斥、中风、肥胖、再狭窄、糖尿病例如I型糖尿病(青少年糖尿病)和II型糖尿病、痢疾性疾病、局部缺血/再灌注损伤、视网膜病诸如糖尿病性视网膜病或高压氧诱发的视网膜病，和特征在于眼内压升高或眼房水分泌的病症，诸如青光眼。
本发明活性剂在抑制炎性病症，例如炎性气道疾病中的有效性可以在气道炎症或其它炎性病症的动物模型，例如小鼠或大鼠模型中得到证实，例如如Szarka等，J.mmunol. Methods(1997)202：49-57；Renzi等，Am.Rev.Respir.Dis.(1993)148：932-939；Tsuyuki等，J.Clin.Invest.(1995)96：2924-2931；和Cernadas等(1999)Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.20：1-8中所述。
本发明的活性剂还用作用于与其它药物物质组合的共治疗剂，所述的其它药物物质诸如抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药物质，特别用于治疗阻塞性或炎性气道疾病，诸如上文提及的那些，例如作为这类药物治疗活性的强化剂或作为减少这类药物所需的剂量或潜在副作用的方法。可以将本发明的活性剂与其它药物物质以固定药物组成混合或可以将其与其它药物物质分别，在其之前，与之同时或在其之后施用。因此，本发明包括如上所述的本发明活性剂与抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药物物质按照相同或不同的药物组成的组合。
合适的抗炎药包括：类固醇，特别是糖皮质类固醇，诸如布地奈德、二丙酸倍氯米松(beclamethasone dipropionate)、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松或描述在WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中的那些)、WO 03/035668、WO 03/048181、WO 03/062259、WO 03/064445、WO 03/072592中的类固醇，非类固醇糖皮质激素受体激动剂，诸如描述在WO 00/00531、WO 02/10143、WO03/082280、WO 03/082787、WO 03/104195、WO 04/005229中的那些；LTB4拮抗剂，诸如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247和描述在US 5451700中的那些；LTD4拮抗剂，诸如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂，诸如西洛司特(GlaxoSmithKline)、罗氟司特(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa HakkoKogyo)、和披露在WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607和WO 04/037805中的那些；A2a激动剂，诸如披露在EP 409595A2、EP1052264、EP 1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO 04/039762、WO 04/039766、WO04/045618和WO 04/046083中的那些；A2b拮抗剂，诸如描述在WO02/42298中的那些；和β-2肾上腺受体激动剂，诸如沙丁胺醇(舒喘灵)、奥西那林、特布他林、沙美特罗非诺特罗、丙卡特罗且尤其是福莫特罗及其药学上可接受的盐和WO 0075114的式I的化合物(游离或盐或溶剂合物形式)，将该对比文件引入本文作为参考，优选其实施例的化合物，尤其是化合物5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮及其药学上可接受的盐，以及WO 04/16601的式I的化合物(游离或盐或溶剂合物形式)，且还有WO 04/033412的化合物。
合适的支气管扩张药包括抗胆碱能药或抗毒蕈碱药，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵盐和CHF 4226(Chiesi)和格隆溴铵，而且还有描述在WO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US5171744、US 3714357、WO 03/33495和WO 04/018422中的那些。
合适的抗组胺药物物质包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定、activastine、阿司咪唑、氮卓斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和tefenadine以及披露在WO 03/099807、WO 04/026841和JP 2004107299中的那些。
本发明的活性剂与抗炎药的其它有用组合为与趋化因子受体拮抗剂的那些，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特别是CCR-5拮抗剂，诸如Schering-Plough拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D，Takeda拮抗剂，诸如N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-铵氯化物(TAK-770)，和描述在US 6166037(特别是权利要求18和19)、WO 00/66558(特别是权利要求8)、WO 00/66559(特别是权利要求9)、WO04/018425和WO 04/026873中的CCR-5拮抗剂。
本发明的活性剂可以用于治疗或预防心力衰竭，诸如(急性和慢性)充血性心力衰竭、包括心肌收缩力受损的左心室功能障碍、肥大性心肌病、糖尿病性心肌病和其它类型的有害心功能障碍和重塑。
Pi3激酶抑制剂，例如本发明的那些化合物可以与血管紧张素受体阻滞剂，例如缬沙坦(血管紧张素受体阻滞剂)组合并且获得了比单独施用缬沙坦更大的治疗作用。组合方案还令人意外地减缓了心脏、肾和脑终末器官损害的发展速率。这种组合引起了抗高血压作用增强(无论是恶性、原发、肾血管、糖尿病、单纯收缩期、还是其它继发类型的高血压)并且降低了脉压。该组合还有效地治疗室上性心律失常和室性心律失常、心房颤动、心房扑动或有害性血管重构。进一步显示该组合可有益地治疗和预防心肌梗死及其后遗症并且用于治疗动脉粥样硬化、心绞痛(无论是稳定的还是不稳定的)、肾功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、外周血管疾病、认知功能障碍和中风。此外，使用该组合疗法在内皮功能中的改善在正常内皮功能受到破坏的疾病中提供了益处，所述的疾病诸如心力衰竭、心绞痛和糖尿病。此外，该组合可以用于治疗或预防原发性和继发性肺动脉高压、肾衰病症，诸如糖尿病性肾病、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿且还有肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病，控制其它血管障碍，诸如偏头痛、外周血管疾病、雷诺病、腔增生、认知功能障碍(诸如阿尔茨海默病)、青光眼和中风。
本发明的活性剂还可以用于治疗因淋巴细胞相互作用介导的疾病或障碍，例如移植中，诸如急性或慢性细胞、组织或器官异体移植物或异种移植物或延迟移植物功能排斥、移植物抗宿主病、自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎(hashimoto’s thyroidis)、多发性硬化、重症肌无力(myasthenia gravis)、I或II型糖尿病和与之相关的障碍，脉管炎、恶性贫血、斯耶格仑综合征、葡萄膜炎、格雷夫斯眼病、斑秃和其它任选具有潜在异常反应的炎性疾病，例如炎症性肠病、克罗恩病或溃疡性结肠炎、内源性哮喘、炎症性肺损伤、炎症性肝损伤、炎症性肾小球损伤、动脉粥样硬化、骨关节炎和其它湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、免疫介导的障碍的皮肤表现、炎症性眼病、心肌炎或肝炎、肠缺血、创伤性休克、癌症，例如乳腺癌、T细胞淋巴瘤或T细胞白血病，感染性疾病，例如中毒性休克(例如超抗原诱导的)、脓毒性休克，成人呼吸窘迫综合征或病毒感染，例如AIDS、病毒性肝炎，慢性细菌感染或老年性痴呆。细胞、组织或实体器官移植物的实例包括，例如胰岛、干细胞、骨髓、角膜组织、神经组织、心脏、肺、心-肺联合、肾、肝、肠、胰腺、气管或食管。
本发明的活性剂还可以与例如作为辅剂与其它药物联合施用，所述的其它药物例如免疫抑制剂或免疫调节剂或其它抗炎药，例如用于治疗或预防异体移植物或异种移植物急性或慢性排斥或炎性或自身免疫障碍。例如，可以将式I的化合物与如下药物组合：钙神经素抑制剂，例如环孢素A或FK 506；mTOR抑制剂，例如雷帕霉素、40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578、AP23573、biolimus-7或biolimus-9；具有免疫抑制特性的子囊霉素，例如ABT-281或ASM981；皮质类固醇；环磷酰胺；咪唑硫嘌呤；甲氨蝶呤；来氟米特；咪唑立宾；麦考酚酸或盐；麦考酚酸吗乙酯；15-deoxyspergualine或免疫抑制剂同源物、类似物或其衍生物；PKC抑制剂，例如披露在WO 02/38561或WO 03/82859中的那些，例如实施例56或70的化合物；JAK3激酶抑制剂，例如N-苄基-3，4-二羟基-亚苄基-氰基乙酰胺α-氰基-(3，4-二羟基)-]N-苄基肉桂酰胺(Tyrphostin AG 490)、灵菌红素25-C(PNU156804)、[4-(4′-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P131)、[4-(3′-溴-4′-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P154)、[4-(3′，5′-二溴-4′-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉]WHI-P97、KRX-211、3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，为游离形式或药学上可接受的盐形式，例如一-柠檬酸盐(也称作CP-690，550)，或如披露在WO 04/052359或WO05/066156中的化合物；S1P受体激动剂或调节剂，例如任选磷酸化的FTY720或其类似物，例如任选磷酸化的2-氨基-2-[4-(3-苄基氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-1，3-丙二醇或1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸或其药学上可接受的盐；免疫抑制性单克隆抗体，例如白细胞受体的单克隆抗体，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86或其配体；其它免疫调节化合物，例如具有至少部分CTLA4的胞外结构域的重组结合分子或其突变体，例如CTLA4的至少胞外部分或其与非-CTLA4蛋白质序列连接的突变体，例如CTLA4Ig(例如指定的ATCC68629)或其突变体，例如LEA29Y；黏着分子抑制剂，例如LFA-1拮抗剂，ICAM-1或-3拮抗剂，VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂。
本发明的活性剂还可以用于治疗内脏障碍、炎症性肠病、炎性肠障碍、膀胱炎，例如间质性膀胱炎和尿失禁，包括膀胱逼尿肌反射亢进和膀胱超敏反应。
按照WO2006/040318，本发明的活性剂还可以用于治疗贫血。
可以通过任意合适的途径施用本发明的活性剂，例如通过口服，例如以片剂或胶囊的形式；通过肠胃外，例如通过静脉内；通过吸入，例如治疗炎性或阻塞性气道疾病；通过鼻内，例如治疗过敏性鼻炎；通过局部施用于皮肤，例如治疗特应性皮炎；或通过直肠，例如治疗炎症性肠病。
本发明还提供了药物组合物，其包括游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物，任选与用于它们的药学上可接受的稀释剂或载体一起。该组合物可以包含共治疗剂，诸如如上所述的抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药。可以使用常规稀释剂或赋形剂和本盖仑领域公知的技术制备这类组合物。因此，口服剂型可以包括片剂和胶囊。用于局部施用的制剂可以采用霜剂、软膏剂、凝胶或透皮递送系统例如贴剂的形式。用于吸入的组合物可以包括气雾剂或其它可雾化制剂或干粉制剂。
当组合物包括气雾剂制剂时，它优选包含，例如，氢-氟-烷(HFA)抛射剂，诸如HFA134a或HFA227或其混合物且可以包含一种或多种本领域公知的共溶剂，诸如乙醇(达20％重量)，和/或表面活性剂，诸如油酸或三油酸山梨坦，和/或一种或多种填充剂，诸如乳糖。当组合物包括干粉制剂时，它优选包含，例如，具有达10微米粒径的式I的化合物，任选与所需粒径分布的稀释剂或载体，诸如乳糖和有助于防止因湿度而导致产品性能恶化的化合物，例如硬脂酸镁一起。当组合物包括雾化制剂时，它优选包含，例如，溶于或悬浮于媒介物中的式I的化合物，所述的媒介物含水、共溶剂，诸如乙醇或丙二醇和可以为表面活性剂的稳定剂。
本发明包括：(A)可吸入形式、例如气雾剂或其它就可雾化组合物或可吸入颗粒，例如微粉化形式的本发明活性剂，(B)包括可吸入形式的本发明活性剂的可吸入药物；(C)包括可吸入形式的本发明这类活性剂与吸入装置的药物产品；和(D)含可吸入形式的本发明活性剂的可吸入装置。
用于实施本发明的本发明活性剂的剂量当然根据例如，所治疗的具体病症，所需作用和施用方式的不同而改变。一般而言，用于口服施用的每日剂量约为0.1-10mg/kg数量级。
实施例
使用的缩写如下：rt为室温，CDI为1，1’-羰基二咪唑，DCM为二氯甲烷，DIPEA为二异丙基乙胺，DMF为二甲基甲酰胺，THF为四氢呋喃，HPLC为高效液相色谱法，DMF-DMA为N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛，DMSO为二甲亚砜，HCl为盐酸，TFA为三氟乙酸。HOBT为羟基苯并三唑，且HOAt为羟基氮杂苯并三唑。
中间体的制备
下列式(A)的氨基噻唑中间体
如下表1中所示，其制备方法如下文中所述。
表1
中间体 R3 R4 M/s MH+ AA -SO2CH3 F 287.11
中间体AA
5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺
AA1)3-氟-4-甲磺酰基-苯甲醛：
在75℃下将甲亚磺酸钠盐(20.1 g，200mmol)加入到搅拌的3，4-二氟苯甲醛(22.5g，158mmol)在干燥DMSO(200ml)中的溶液中。在2小时后，将该反应体系倾倒在冰水(200ml)上。过滤沉淀，用水洗涤并且溶于氯仿(400ml)。用水(2 x 200ml)洗涤有机萃取物，用MgSO4干燥，过滤并且除去溶剂而得到标题化合物，为白色固体。
AA2)2-氟-1-甲磺酰基-4-(2-硝基-丙烯基)-苯：
将搅拌的3-氟-4-甲磺酰基-苯甲醛(实施例AA1)(24g，0.119mol)、硝基乙烷(70ml，0.97mol)和乙酸铵(2.75g，35mmol)的混合物在回流状态下和氩气环境中加热24小时。浓缩该混合物而得到油状物，将其溶于氯仿(200ml)并且用水(2 x 200ml)，随后用盐水(100ml)洗涤。干燥有机萃取物(MgSO4)，过滤并且除去溶剂而得到产物，为橙色油状物。将其立即用于下一步。
AA3)1-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-丙-2-酮：
将铁粉(25g，0.45mol)加入到搅拌的新鲜制备的2-氟-1-甲磺酰基-4-(2-硝基-丙烯基)-苯(实施例AA2)(29g，0.112mol)在THF(50ml)中的混合物中。加入水(110ml)并且将该混合物加热至60℃。在60-90℃下和1h内缓慢加入浓盐酸(50ml)。然后将该反应体系在100℃下搅拌20小时，然后用冷水(500ml)稀释并且通过CeliteTM过滤材料过滤，用氯仿(500ml)洗涤。用水(200ml)，随后用盐水(200ml)洗涤有机萃取物。干燥(MgSO4)后，使该混合物吸附在二氧化硅上并且通过色谱法纯化，用己烷-乙酸乙酯(1:1)洗脱而得到标题化合物。
AA4)5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺：
将1-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-丙-2-酮(AA3)(1.0g，4.34mmol)溶于二噁烷(35ml)并且将该溶液冷却至10℃，此时该混合物为半冷冻。缓慢加入溴(0.201ml，3.6mmol，0.8eq.)，并且将该混合物在半冷冻状态下再搅拌15min。然后将该混合物温热至室温并且除去溶剂而得到含原料和1-溴-1-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-丙-2-酮的棕色油状物。将该物质溶于乙醇(30ml)并且一次性加入硫脲(0.236g，3.1mmol)。将该混合物在60℃下搅拌30分钟，然后在产物结晶时使其冷却。过滤得到产物的氢溴酸盐，为白色固体。通过将氢溴酸盐溶于稀盐酸水溶液并且加入氢氧化钠至碱性制备游离碱。标题化合物沉淀为游离碱。
下列式(B)的咪唑-脲中间体
如下表2中所示，其制备方法如下文中所述。
表2
中间体 R3 R4 原料 方法 BA -SO2CH3 F AA Ba
咪唑-1-甲酸[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺的制备
在40℃至回流的温度下将5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(17.5mmol)和1，1’-羰基二咪唑(4.26g，26.3mmol，1.5当量)在CH2Cl2(100ml)中的混悬液在氩气环境中加热，直到如通过HPLC和NMR测定的无原料存在(30min-5小时)。当冷却时，通过过滤除去固体沉淀。该固体由咪唑-脲中间体(B)与由咪唑在反应条件下的可逆热消除产生的可变量的相应异氰酸酯和咪唑组成。将该固体用于随后的步骤，因为咪唑-脲中间体和异氰酸酯中间体等同地适合于作为脲类的前体。
下列式C的胺中间体，H2N(CH2)2Het，其中Het为
或
如下表3中所示，其制备方法如下文所述。
表3
中间体 R C1 -CH2CH2F C2 -CH2CH2F
中间体C1
2-[1-(2-氟-乙基)-1H-咪唑-4-基]-乙胺二盐酸盐
步骤1：2-(2-氟-乙基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-鎓溴化物
将7，8-二氢-6H-咪唑并[1，5-c]嘧啶-5-酮(0.45g，3.28mmol)悬浮于乙腈(4ml)中并且加入1-溴-2-氟乙烷(0.326ml，4.38mmol)。将该反应混合物在160℃下和微波反应器中加热1小时，然后蒸发溶剂并且通过二氧化硅色谱法纯化粗反应混合物，用二氯甲烷:甲醇9:1洗脱而得到标题化合物。
步骤2：2-[1-(2-氟-乙基)-1H-咪唑-4-基]-乙胺二盐酸盐
将2-(2-氟-乙基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-鎓溴化物(0.64g，2.42mmol)在6 M HCl水溶液中的溶液在130℃下加热60小时，并且蒸发溶剂而得到标题产物。
中间体C2
2-[2-(2-氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙胺盐酸盐
步骤1：[2-(2H-四唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
通过N.A.Delaney等在欧洲专利说明书EP 449523中概括的方案制备该物质。
步骤2：{2-[2-(2-氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
向[2-(2H-四唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.45g，2.11mmol)在干燥DMF(14ml)的溶液中悬浮Cs2CO3(0.825g，2.53mmol)并且将该反应混合物搅拌15分钟。加入1-溴-2-氟乙烷(0.63ml，8.44mmol)并且将该反应混合物在环境温度下搅拌5小时。过滤该反应混合物并且蒸发DMF而得到粗产物，为棕色油状物。使粗物质吸附在二氧化硅上并且通过二氧化硅色谱法纯化，用3:1-2:1乙酸乙酯:己烷梯度洗脱而得到标题产物，为无色油状物。
步骤3：2-[2-(2-氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙胺盐酸盐
用4M的HCl在二噁烷(31ml)中的溶液处理{2-[2-(2-氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(1.0g，3.9mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液并且将该反应混合物搅拌1小时。蒸发溶剂而得到标题产物，为白色固体。
下列式(D)的胺中间体
如下表4中所示，制备方法如下文中所述。
表4
中间体 R D1 -CH2CH2F D2 D3 D4 -CH2CHF2 -CH2CF3 C(CH3)2CH2F
制备3-氨基-N-(2-氟-乙基)-丙酰胺(D1)
步骤1：[2-(2-氟-乙基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(2.16g，11.4mmol))溶于二氯甲烷(80ml)并且在冰浴中冷却至0℃。加入[3-(二甲基氨基)丙基]乙基碳二亚胺盐酸盐(2.84g，14.8mmol)、羟基苯并三唑(1.54g，11.4mmol)和三乙胺(7.9ml，57mmol)并且将该反应混合物搅拌15分钟。一次性加入2-氟乙胺盐酸盐(1.134g，11.4mmol)且然后保持搅拌2小时。使该反应混合物在二氯甲烷与水之间分配。用硫酸镁干燥有机相并且蒸发。通过二氧化硅色谱法纯化粗产物，使用2:3异己烷:乙酸乙酯作为洗脱剂而得到产物。
步骤2：3-氨基-N-(2-氟-乙基)-丙酰胺
用三氟乙酸(1ml)处理[2-(2-氟-乙基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.353g，1.51mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液，并且将该反应体系在环境温度下搅拌4小时。蒸发溶剂至干而得到标题产物，为三氟乙酸盐。
用于制备下文实施例1至8的化合物的胺中间体(D)为商购的或通过与对D1所述类似的方法制备。
用于制备本发明化合物的胺中间体(D)的某些原料并非商购的，但报导在文献中。例如2-氟-1，1-二甲基-乙基胺描述在D.Ok，M.H.Fisher，M.J.Wyvratt和P.T.Meink，Tetrahedron Lett.，1999，40(20)，3831-3834中。
222-三氟-1，1-二甲基-乙基胺如N.Zhang和S.Ayral-Kaloustian，J.Fluorine.Chem.，2002，117，9-11中所述。
具体实施例的制备：
由咪唑-脲中间体(B)和胺类(C)或(D)制备脲实施例的一般方法：
将在干燥DMF(0.12mmol)中的胺(0.12mmol)加入到咪唑脲中间体(0.11mmol)在DMF(1.0ml)中的溶液/混悬液中。可以加入三乙胺以便提高反应速率且尤其是如果原料之一或两者作为盐存在(1.1当量Et3N/当量盐)。如果必要，可以超声处理该反应混合物，直到获得澄清溶液。使反应在室温至70℃下进行至原料耗尽(30分钟至24小时)。当完成时，在真空中浓缩该混合物以便除去溶剂。可以通过将粗残余物溶于THF(2ml)并且将其加入到预先用THF(2ml)预溶胀的聚合物支持的异氰酸酯(ArgonautTechnologies，0.5g，1.10mmol)中纯化产物。使该反应混合物在重力下滴下通过树脂而产生标题化合物。或者，可以通过标准操作，例如结晶、色谱或HPLC纯化产物。
典型实施例如下：
实施例8
1-{2-[2-(2-氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(NVP-QAV572)
步骤3：向搅拌的2-[2-(2-氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙胺盐酸盐(0.150g，0.0.77mmol)在DMF(5ml)中的溶液中加入三乙胺0.243ml，0.1.74mmol)，随后加入咪唑-1-甲酸[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(0.265g，0.7mmol)。在室温下搅拌3.5小时后，过滤该反应混合物并且在剧烈搅拌下向滤液中加入水(3ml)。过滤所得固体并且在高度真空中干燥而得到标题产物，为白色固体。
类似地使用制备脲实施例的一般方法，由咪唑-脲中间体(B)和上文详述的胺类(C)或(D)制备实施例(1)至(7)的化合物。
还具有式XVI的式I的化合物
如下表8中所示，制备方法如下文中所述。该表还表示了质谱数据。实施例为游离形式。
表8