桥接双哌啶化合物，其制备方法 和中间体及用于治疗心律失常的用途 【发明领域】
本发明涉及新的药用化合物，尤其是用于治疗心律失常的化合物。
背景和现有技术
心律失常可定义为心脏搏动的速率、规律性或起点异常或者引起活化顺序异常的传导障碍。临床上心律失常可根据推定的起点(即室上性的，包括心房和房室的心律失常以及心室的心律失常)和/或速率(即缓慢心律失常(缓慢型)和快速心律失常(快速型))来分类。
在心律失常的治疗中，主要通过减慢传导速度起作用的“传统”抗心律失常药物(I类抗心律失常药)的临床试验阴性结果(参见，例如New England Journal of Medicine，321，406(1989)中报道的心律失常抑制试验(CAST)结果)促进针对选择性延迟心脏复极化，因此延长QT间隔的化合物的药物开发。III类抗心律失常药可定义为延长跨膜动作电位持续时间(通过阻断向外的K
+流或者增加向内的离子流产生)和不应性，但不影响心脏传导的药物。
此前通过延迟复极化起作用的已知药物(III类或其它药物)的最主要缺点是已知它们都会表现出被称为尖端扭转型室速(torsades depointes)的独特的前心律失常形式，其有时是致命的。从安全性的角度来讲，这一现象(也是由于给药非心脏病药物，如吩噻嗪类、三环类抗抑郁药、抗组胺药和抗生素所表现出的现象)的最小化是提供有效抗心律失常药物所要解决的关键问题。
以桥接双哌啶(bispidine)类(3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)为基础的抗心律失常药物已知尤其记载于国际专利申请WO 91/07405，欧洲专利申请306871、308843和655228，和美国专利3962449、4556662、4550112、4459301和5468858，以及期刊文章，尤其包括J.Med.Chem.，39，2559(1996)；Pharmacol.Res.，24，149(1991)；Girculation，90，2032(1994)和Anal.Sci.9，429(1993)。已知的以桥接双哌啶为基础的抗心律失常化合物包括比沙雷米(3-甲基-7-乙基-9α，4’-(Cl-苯甲酰氧基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)，替地沙米(3’，7’-二(环丙基甲基)螺(环戊烷-1，9’)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)，SAZ-VII-22(3-(4-氯苯甲酰基)-7-异丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)，SAZ-VII-23(3-苯甲酰基-7-异丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)，GLG-V-13(3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰基]-7-异丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)，KMC-IV-84(7-[4’-(1H-咪唑-1-基)苯磺酰基]-3-异丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷二氢高氯酸盐和氨巴利特(3-(4-氨基苯甲酰基)-7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)。
我们出人意外地发现以桥接双哌啶为基础的一组新化合物表现出电生理活性，优选III类药的电生理活性，因此预期可用于治疗心律失常。
发明公开
本发明提供式I化合物或其可药用衍生物，
![]()
其中R
1和R
2独立地表示H、C
1-4烷基、OR
2b或N(R
2c)R
2d，或者一起是-O-(CH
2)
2-O-、-(CH
2)
3-、-(CH
2)
4-或-(CH
2)
5-；
R
2b、R
2C和R
2d独立地表示H或C
1-6烷基；
R
3表示H、C
1-6烷基或者与R
4一起表示C
3-6亚烷基(该亚烷基任选被O原子间断和/或任选被一个或多个C
1-3烷基取代)；
R
4表示H、C
1-12烷基、C
1-6烷氧基(后两个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止：-OH、卤素、氰基、硝基、C
1-4烷基和/或C
1-4烷氧基)、-(CH
2)
q-芳基、-(CH
2)
q-氧基芳基、-(CH
2)
q-Het
1(后三个基团任选(在-(CH
2)
q-部分和/或芳基/Het
1部分)被一个或多个选自下列的取代基取代：-OH、卤素、氰基、硝基、-C(O)R
10、-C(O)OR
11、-N(H)S(O)
2R
11a、C
1-6烷基和/或C
1-6烷氧基)、-(CH
2)
qN(H)C(O)R
8、-(CH
2)
qS(O)
2R
8、-(CH
2)
qC(O)R
8、(CH
2)
qC(O)OR
8、-(CH
2)
qC(O)N(R
9)R
8，或者与R
3一起表示C
3-6亚烷基(该亚烷基任选被O原子间断和/或被一个或多个C
1-3烷基取代)；
q表示0、1、2、3、4、5或6；
R
8表示H、C
1-6烷基、芳基(后一基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止：-OH、卤素、氰基、硝基、-C(O)R
10、-C(O)OR
11、-N(H)S(O)
2R
11a、C
1-6烷基和/或C
1-6烷氧基)，或者与R
9一起表示C
3-7亚烷基；
R
9表示H、C
1-4烷基或者与R
8一起表示C
3-7亚烷基；
Het
1表示含有一个或多个选自氧、氮和/或硫的5-12元杂环，该杂环还任选包括一个或多个＝O取代基；
R
41、R
42、R
43、R
44、R
45或R
46独立地表示H或C
1-3烷基；
R
5表示H、卤素、C
1-3烷基、-OR
12、-N(R
13)R
12，或者与R
6一起表示＝O；R
6表示H、C
1-4烷基或者与R
5一起表示＝O；
R
12表示H、C
1-6烷基、-S(O)
2-C
1-4-烷基、-C(O)R
14、-C(O)OR
14、-C(O)N(R
15)R
15a或芳基(后一基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止：-OH、卤素、氰基、硝基、-C(O)R
10、-C(O)OR
11、-N(H)S(O)
2R
11a、C
1-6烷基和/或C
1-6烷氧基)；
R
13表示H或C
1-4烷基；
R
14表示H或C
1-6烷基；
R
15和R
15a独立地表示H或C
1-4烷基，或者一起表示C
3-6亚烷基，该亚烷基任选被O原子间断；
A表示一个单键、C
1-6亚烷基、-N(R
16)(CH
2)
r-或-O(CH
2)
r-(后两个基团中，-(CH
2)
r-基与桥接双哌啶的氮原子相连)；
B表示一个单键、C
1-4亚烷基、-(CH
2)
nN(R
17)-、-(CH
2)
nS(O)
p-、-(CH
2)
nO-(后三个基团中，-(CH
2)
n-基与带有R
5和R
6的碳原子相连)、-C(O)N(R
17)-(后一基团中，-C(O)-基与带有R
5和R
6的碳原子相连)、-N(R
17)C(O)O(CH
2)
n-、-N(R
17)(CH
2)
n-(后两个基团中，N(R
17)基与带有R
5和R
6的碳原子相连)或-(CH
2)
mC(H)(OH)(CH
2)
n-(后一基团中，(CH
2)
m-基与带有R
5和R
6的碳原子相连)；
m表示1、2或3；
m和r独立地表示0、1、2、3或4；
p表示0、1或2；
R
16和R
17独立地表示H或C
1-4烷基；
R
7表示C
1-6烷基、芳基或Het
2，所有这些基团均任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止(如何合适的话)：-OH、氰基、卤素、氨基、硝基、Het
3、-C(O)R
10、-C(O)OR
11、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、-N(H)S(O)
2R
18、-S(O)
2R
19、-OS(O)
2R
20、-N(H)C(O)N(H)R
21、-C(O)N(H)R
22和/或芳基(后一基团任选被一个或多个氰基取代)；
Het
2和Het
3独立地表示含有一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-12元杂环，并且它们还任选包括一个或多个＝O取代基；
R
18、R
19和R
20独立地表示C
1-6烷基；
R
21和R
22独立地表示独立地表示H或C
1-6烷基(任选被氰基终止)；并且
在各种情况下，R
10和R
11独立地表示H或C
1-6烷基。
在各种情况下，R
11a表示C
1-6烷基；
条件是：
(a)当A和B都是单键并且R
7是任选取代的芳基时，R
5和R
6不都是H；
(b)当A表示一个单键时，R
5和R
6不一起表示＝O；和
(c)当R
5表示-OR
12或-N(R
13)R
12时，则：
(i)A不表示-N(R
16)(CH
2)
r-或-O(CH
2)
r-；和/或
(ii)当B表示-(CH
2)
nN(R
17)-、-(CH
2)
nS(O)
p-或-(CH
2)
nO-时，n不表
示0，
下文中称这些化合物为“本发明化合物”。
可提及的芳基包括C
6-10芳基，例如苯基、萘基等。可提及的氧基芳基包括C
6-10氧基芳基，例如氧基苯基(苯氧基)、氧基萘基(萘氧基)等。当被取代时，芳基和芳氧基优选被1-3个取代基取代。
可提及的Het
1、Het
2和Het
3基团包括含1-4个杂原子(选自氧、氮和/或硫)并且其中环原子总数为5-12个的杂环。Het(Het
1、Het
2和Het
3)基团在性质上可以是全部/部分芳香的，也可以是双环的。可提及的杂环基包括吗啉基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噌啉基、喹唑啉基、二氮杂萘基、嘌呤基、苯并咪唑基、嘧啶基、哌嗪基、吡嗪基、哌啶基、吡啶基、三唑基、咪唑基、喹啉基、异喹啉基、二噁烷基、苯并二噁烷基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环庚烷基、苯并吗啉基、吲哚基、吡唑基、吡咯基、苯并噻吩基、噻吩基、苯并二氢吡喃基、二氢苯并噻喃基、苯并呋喃基、吡喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、呋喃基等。可提及的Het
1值(Value)包括四氢吡喃基、异噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环庚烷基和噻吩基。可提及的Het
2值包括喹啉基、异喹啉基、苯并吗啉基、苯并二噁烷基、哌嗪基、吲哚基和吡唑基。可提及的Het
3包括咪唑基。如果合适，Het(Het
1、Het
2和Het
3)上的取代基可位于环系的任何原子，包括杂原子上。Het(Het
1、Het
2和Het
3)的结合点可通过环上的任何原子，(如果合适的话)包括杂原子。Het(Het
1、Het
2和Het
3)基团也可以是N-或S-氧化形式的。
可药用衍生物包括盐和溶剂化物。可提及的盐包括酸加成盐。可药用衍生物还包括在桥接双哌啶氮原子上的C
1-4烷基季铵盐和N-氧化物，条件是当N-氧化物存在时：(a)Het(Het
1、Het
2、Het
3)基团不含有未氧化的S-原子；和/或(b)当B表示-(CH
2)
nS(O)
p-时，p不代表0。
本发明的化合物可以表现出互变异构现象。本发明所有这些互变形式以及它们的混合物均包括在本发明的范围内。
本发明的化合物还可包含一个或多个不对称碳原子，因此可表现出旋光和/或非对映异构现象。非对映异构体可采用常规技术，例如色谱或分级结晶方法分离。各种立体异构体可采用常规技术，如分级结晶或HPLC技术分离化合物的外消旋体或其它混合物得到。或者，所需的旋光异构体可如下制备：在不引起外消旋化或差向异构化作用的条件下的通过适宜旋光活性原料的反应，或者通过衍生化，例如使用同手型酸，然后通过常规手段(例如HPLC、硅胶色谱)分离非对映体形式的酯。所有立体异构体均包括在本发明范围内。
R
1、R
2、R
2b、R
2c、R
2d、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11、R
11a、R
12、R
13、R
14、R
15、R
15a、R
16、R
17、R
18、R
19、R
20、R
21、R
22、R
41、R
42、R
43、R
44、R
45和R
46可表示的、R
12可包括的以及可取代R
3、R
4、R
7、R
8和R
12的烷基以及R
4可表示的、可取代R
4、R
7、R
8和R
12的烷氧基可以是直链的；或者当存在足够数量的(即，三个)碳原子时，它们也可以是支链或环状形式的。此外，当存在足够数量的(即，四个)碳原子时，这类烷基和烷氧基也可以是部分环状/非环状形式的。这类烷基和烷氧基也可以是饱和的；或者当存在足够数量的(即，两个)碳原子时，它们可以是不饱和的和/或被氧间隔。
R
3和R
4、R
8和R
9、R
15和R
15a、A、和B可表示的亚烷基，以及A、B和R
4可包括的-(CH
2)
m-、-(CH
2)
n-、-(CH
2)
q-和-(CH
2)
r-链(如果合适的话)可以是直链的；或者当存在足够数量的(即，两个)碳原子时，可以是支链形式的。这类亚烷基和包含-(CH
2)-的链可以是饱和的；或者当存在足够数量的(即，两个)碳原子时，它们可以是不饱和的和/或被氧间隔。
R
5可表示的以及可取代R
4、R
7、R
8和R
12的卤素包括氟、氯、溴和碘。
为避免产生疑问，本文所示R
10、R
11和R
11a各基团与其它的R
10、R
11和R
11a基团彼此是独立的。例如，当R
4和R
7都表示被-C(O)R
10取代的芳基时，两个-C(O)R
10取代基彼此是独立的，并且不一定相同(虽然不排除这种可能性)。
缩略语列在本说明书的结尾处。
另一方面，本发明提供如上定义的式I化合物，但进一步的条件是：
(a)当A表示-N(R
16)(CH
2)
r-或-O(CH
2)
r-时，r不表示0或1；和
(b)当R
5表示-OH或-N(R
13)R
12时，则 B不表示-N(R
17)C(O)O(CH
2)
n-或-N(R
17)(CH
2)
n-。
本发明的优选化合物包括下列化合物：其中
R
1表示H；
R
2表示H；
R
3表示
H；
C
1-2烷基；或者
与R
4一起表示C
4-5亚烷基，该基团任选被O原子间隔和/或任选被一个或多个甲基取代；
R
4表示
H；
直链或支链的和/或饱和的或不饱和的和/或环状的、非环的和/或部分环状的/非环的C
1-8烷基(该烷基任选被一个或多个氰基或卤素基团取代和/或被O原子间隔)；
C
1-6烷氧基；
-(CH
2)
qS(O)
2R
8、-(CH
2)
qC(O)OR
8、-(CH
2)
qN(H)C(O)R
8、-(CH
2)
qC(O)R
8(在后四个基团中，q表示0、1或2并且R
8表示直链或支链的和/或非环的、环状的和/或部分环状的/非环的C
1-4烷基，或者苯基(该苯基任选被一个或多个氰基和/或C
1-3烷基取代))；
-(CH
2)
qC(O)N(R
9)R
8(后一基团中，q表示0、1或2并且R
8和R
9独立地表示H、直链或支链的和/或非环的、环状的和/或部分环状的/非环的C
1-4烷基，或者一起表示C
4-6亚烷基)；
-(CH
2)
q-苯基、-(CH
2)
q-氧基苯基或-(CH
2)
q-Het
1(后三个基团中，q表示0、1、2或3，-(CH
2)
q-部分任选被氰基取代，并且苯基或Het
1部分任选被一个或多个选自下列的取代基取代：氰基、硝基、直链或支链的C
1-4烷基、直链或支链的C
1-4烷氧基和N(H)S(O)
2R
11a)；或者
与R
3一起表示C
4-5亚烷基，该基团任选被O原子间隔和/或任选被一个或多个甲基取代；
R
5表示
H；
氟；
OR
12(其中R
12表示H、苯基(任选被一个或多个甲氧基取代)或C(O)N(H)R
15a(其中R
15a表示直链或支链的C
1-4烷基))；
-N(R
13)(R
12)(其中R
12表示H、C
1-2烷基、-S(O)
2-C
1-2烷基、-C(O)R
14(其中R
14表示C
1-2烷基)、-C(O)OR
14(其中R
14表示直链或支链的C
1-5烷基)或者-C(O)N(R
15)(R
15a)(其中R
15和R
15a独立地表示H或者直链或支链的C
1-3烷基或者一起表示C
4-5亚烷基，该亚烷基任选被O原子间隔)并且R
13表示H或C
1-2烷基)；或者
与R
6一起，表示＝O(尤其是在R
7表示烷基或Het
2的情况下)；R
6表示H或C
1-2烷基或者与R
5一起表示＝O(尤其是在R
7表示烷基或Het
2的情况下)；
A表示一个单键、直链或支链的C
1-4亚烷基(该基团也任选被O间隔)，-N(H)(CH
2)
r-或-O(CH
2)
r-(后两个基团中，r是1或2)；
B表示一个单键、C
1-4亚烷基、-(CH
2)
nO-、-(CH
2)
nS(O)
2-、-(CH
2)
nN(H)-或-N(H)(CH
2)
n-(在后种情况下，n是0、1、2或3)；
R
7表示
直链或支链的和/或非环的、环状的和/或部分环状的/非环的C
1-6烷基(任选被OH取代和/或终止)；
Het
2(任选被一个或多个选自下列的取代基取代：氰基、C
1-3烷基、苯基(后一基团任选被一个或多个氰基取代)、=O、C(O)R
10(其中R
10是直链或支链的C
1-3烷基)或S(O)
2R
19(其中R
19是C
1-2烷基))；或者
苯基(任选被一个或多个选自下列的取代基取代：氰基、硝基、直链或支链的C
1-3烷基、直链或支链的C
1-3烷氧基、氟、氯、C(O)N(H)R
22(其中R
22表示直链或支链的和/或非环的、环状的和/或部分环状的/非环的C
1-4烷基，该烷基任选被氰基终止)、N(H)S(O)
2R
18(其中R
18表示C
1-2烷基)或Het
3)；
R
41、R
42、R
43、R
44、R
45和R
46都表示H。
本发明的更优选的化合物包括那些化合物，其中
R
3表示H；
R
5表示H、OH或-N(H)C(O)N(R
15)(R
15a)；
R
6表示H；
A表示-CH
2-或-(CH
2)
2-；
B表示一个单键、-CH
2N(H)-或-CH
2O-(此处为避免产生疑问，-CH
2-部分与带有R
5和R
6的碳原子相连)；
R
7表示苯基(被一个氰基(优选在相对于B的4位)和一个或多个任选的C(O)N(H)R
22取代基取代)。
本发明的优选化合物包括下面公开的实施例化合物。
制备方法
本发明也提供制备式I化合物的方法，该方法包括：
(a)对于其中R
3是H的式I化合物：例如在0℃至回流温度下，在适宜有机溶剂(如二氯甲烷)的存在下；或者在本领域技术人员已知的条件下通过固相合成方法，将式II化合物，
![]()
其中R
1、R
2、R
5、R
6、R
7、R
41、R
42、R
43、R
44、R
45、R
46、A和B定义如上，与式III化合物反应，
R
4-N＝C＝O III
其中R
4定义如上；
(b)例如在室温至回流温度下，在适宜碱(如三乙胺或碳酸钾)和适宜有机溶剂(如二氯甲烷、THF、乙腈、甲苯或其混合物)的存在下，将如上定义的式II化合物与式IV的碳酸衍生物反应，
(R
3)(R
4)NC(O)-L
1 IV
其中L
1表示离去基团，例如卤素、咪唑或R
23O-(其中R
23表示，如C
1-10烷基、芳基或C
1-3烷芳基，它们任选被一个或多个卤素或硝基取代)并且R
3和R
4定义如上；
(c)例如在室温至回流温度下，在适宜碱(如三乙胺或碳酸钾)和适宜有机溶剂(如二氯甲烷、THF、乙腈、甲苯或其混合物)的存在下；或者在本领域技术人员已知的条件下通过固相合成方法，将式V化合物，
![]()
其中R
1、R
2、R
5、R
6、R
7、R
41、R
42、R
43、R
44、R
45、R
46、A、B和L
1定义如上，与式VA化合物反应，
(R
3)(R
4)NH VA
其中R
3和R
4定义如上；
(d)对于其中A表示CH
2并且R
5表示-OH或-N(H)R
12，其中R
12定义如上的式I化合物：例如在升高的温度(如60℃至回流温度)下，在适宜溶剂(如低级链烷醇(如IPA)、乙腈或者低级链烷醇与水的混合物)的存在下，将式VI化合物，
![]()
其中R
1、R
2、R
3、R
4、R
41、R
42、R
43、R
44、R
45和R
46定义如上，与式VII化合物反应，
![]()
其中X表示O或N(R
12)并且R
6、R
7、R
12和B定义如上；
(e)例如在升高的温度(如35℃至回流温度)下，在适宜碱(如三乙胺或碳酸钾)和适宜有机溶剂(如乙腈或DMSO)的存在下，将如上定义的式VI化合物与式VIII化合物反应，
![]()
其中L
2表示离去基团(如甲磺酸基、甲苯磺酸基或卤素)并且R
5、R
6、R
7、A和B定义如上；
(f)对于其中R
5表示H或OH并且R
6表示H的式I化合物：在适宜还原剂的存在下和适宜的反应条件下，还原式IX化合物，
![]()
其中R
1、R
2、R
3、R
4、R
7、R
41、R
42、R
43、R
44、R
45、R
46、A和B定义如上；例如为形成其中R
5是OH的式I化合物，可在例如硼氢化钠和适宜有机溶剂(如THF)存在的温和条件下进行还原反应；为合成其中R
5表示H的式I化合物，可在适宜还原剂(如硼氢化钠或氰基硼氢化钠)和适宜有机溶剂(例如，低级C
1-6链烷醇)的存在下，通过用适宜试剂(如甲苯磺酰肼)活化相关C＝O基团进行还原反应；
(g)对于其中R
1和R
2都表示H的式I化合物：还原相应的式X化合物，
![]()
其中R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
41、R
42、R
43、R
44、R
45、R
46、A和B定义如上，在适宜还原剂(如硼氢化钠、氰基硼氢化钠)和适宜有机溶剂(如低级链烷醇)的存在下或者在本领域技术人员已知的标准Wolff-Kischner条件下，用适宜的试剂，如甲磺酰肼活化式X化合物的桥头C＝O基；当活化C＝O时，该活化步骤可在适宜有机溶剂(如低级链烷醇，如甲醇、乙醇或IPA)的存在下，在室温至回流温度下进行，之后将还原剂加到反应混合物中，还原反应在60℃至回流温度下，有益地是在适宜有机酸(如乙酸)的存在下进行；
(h)对于其中R
1和R
2一起表示-O(CH
2)
2O-的式I化合物：在适宜反应条件下，例如在pTSA和适宜有机溶剂(如甲苯)的存在下通过回流使相应的如上定义的式X化合物与乙烷-1，2-二醇反应；
(i)对于其中B是-(CH
2)
nO-的式I化合物：在例如Mitsunobu-类反应条件下，如在室温(如25℃)至回流温度下，在叔膦(如三丁基膦和三苯基膦)、偶氮二甲酸衍生物(如偶氮二甲酸二乙酯或1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶)和适宜有机溶剂(如二氯甲烷或甲苯)的存在下，将式XI化合物，
![]()
其中R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
41、R
42、R
43、R
44、R
45、R
46、A和n定义如上，与其中R
7定义如上的式XIA化合物反应，
R
7OH XIA；
(j)对于桥接双哌啶-氮的N-氧化物衍生物形式的式I化合物：例如在0℃和适宜有机溶剂(如DCM)的存在下，和在适宜氧化剂(如mCPBA)的存在下，氧化相应式I化合物的相应桥接双哌啶氮原子；
(k)对于是C
1-4烷基季铵盐衍生物形式的式I化合物(其中C
1-4烷基与桥接双哌啶氮原子相连)：例如在室温下，在适宜有机溶剂(如DMF)的存在下，使相应式I化合物的桥接双哌啶氮原子与式XII化合物反应，
R
bL
3 XII
其中R
b表示C
1-4烷基并且L
3是离去基团，如卤素、烷基磺酸酯基或芳基磺酸酯基；然后在适宜抗衡离子提供剂(如NH
4OAc)的存在下(用例如HPLC)进行纯化；
(1)对于其中R
5和R
6表示H、A表示C
1-6亚烷基并且B表示-N(R
17)(CH
2)
n-的式I化合物：例如在40℃下，在适宜有机溶剂(如乙腈)的存在下，将式XIII化合物，
![]()
其中A
a表示C
1-6亚烷基并且R
1、R
2、R
3、R
4、R
41、R
42、R
43、R
44、R
45、R
46和R
47定义如上，与式XIV化合物反应，
R
7-(CH
2)
n-L
2 XIV
其中R
7、n和L
2定义如上；
(m)对于其中R
5表示-NH
2的式I化合物：例如在适宜压力下，在适宜催化剂(如钯/碳)和适宜溶剂(如水-乙醇混合物)的存在下，通过氢化还原相应的式XV化合物，
![]()
其中R
1、R
2、R
3、R
4、R
6、R
7、R
41、R
42、R
43、R
44、R
45、R
46、A和B定义如上；
(n)对于其中R
5表示-N(R
13)C(O)NH(R
15)的式I化合物：例如在室温(如25℃)下在适宜溶剂(如苯)的存在下，将其中R
5表示-N(R
13)H的相应式I化合物与式XVI化合物反应，
R
15N＝C＝O XVI
其中R
15定义如上；
(o)对于其中R
5表示-N(R
13)C(O)R
14的式I化合物：例如在室温至回流温度下，在适宜溶剂(如二氯甲烷或乙腈)的存在下以及任选在适宜碱(如三乙胺或碳酸钾)的存在下，将其中R
5表示-N(R
13)H的相应式I化合物与式XVII化合物反应，
R
14C(O)R
x XVII
其中R
x表示适宜的离去基团，如C
1-4烷氧基、卤素(如Cl、Br)或对硝基苯基，并且R
14定义如上；
(p)对于其中R
5表示-N(H)R
12的式I化合物(其中R
12如前面所定义，条件是它不表示H)：在例如本领域技术人员熟知的条件下，将其中R
5表示-NH
2的相应式I化合物与式XVIII化合物反应，
R
12aL
1 XVIII
其中R
12a表示如上定义的R
12，不同的是它不表示H并且L
1定义如上；(q)对于其中R
5表示-OR
12的式I化合物(其中R
12表示C
1-6烷基或任选取代的芳基)：在例如室温(如25℃)至回流温度下，在Mitsunobu类反应条件下(即，在例如三苯基膦、偶氮二甲酸衍生物(如1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶)和适宜有机溶剂(如二氯甲烷)的存在下)，将其中R
5表示-OH的式I化合物与XIX化合物反应；
R
12aOH XIX
其中R
12a表示C
1-6烷基或任选取代的芳基；
(r)对于其中R
5表示-OR
12的式I化合物(其中R
12表示C
1-6烷基或任选取代的芳基)：在例如室温(如25℃)至回流温度下，在Williamson类反应条件下(即，在适宜碱(如KOH或NaH)和适宜有机溶剂(如二甲亚砜或DMF)的存在下，将式XX化合物，
![]()
其中L
2、R
1、R
2、R
3、R
4、R
6、R
7、R
41、R
42、R
43、R
44、R
45、R
46、A和B定义如上，与如上定义的式XIX化合物反应；
(s)对于其中R
5表示OR
12并且R
12表示C(O)R
14的式I化合物(其中R
14定义如上)：在例如室温(如25℃)下，在适宜偶联试剂(如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚氨)、适宜催化剂(如4-二甲氨基吡啶)和反应惰性的有机溶剂(如THF)的存在下，将如上定义的其中R
5表示OH的相应式I化合物与式XXI化合物反应，
R
14CO
2H XXI
其中R
14定义如上；
(t)对于其中R
5表示卤素的式I化合物：用适宜的卤化试剂取代其中R
5表示-OH的相应式I化合物(例如，与二乙氨基三氟化硫反应制备其中R
5表示氟的化合物)；
(u)对于其中R
3和/或R
4表示烷基(如果合适的话，如C
1-6或C
1-12烷基)的式I化合物：在本领域技术人员熟知的条件下，烷基化其中R
3和/或R
4表示H(如果合适的话)的相应式I化合物；
(v)用本领域技术人员熟知的技术，将一个R
4基团转化为另一个R
4基团(如将-(CH
2)
qC(O)OR
8转化为-(CH
2)
qC(O)N(R
9)R
8，其中R
8、R
9以及q定义如上)；或
(w)对于其中R
1和R
2中的一个表示H，另一个表示-OH的式I化合物：在温和还原剂，如硼氢化钠和适宜有机溶剂(如低级醇，如甲醇或乙醇)的存在下，还原如上定义的相应式X化合物；
(x)对于R
2和R
3中的一个表示-NH
2，另一个表示H的式I化合物：在适宜还原剂(如LiAlH
4)的存在下，例如在本领域技术人员熟知的条件下，还原式XXIA化合物，
![]()
其中R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
41、R
42、R
43、R
44、R
45、R
46、A和B定义如上；
(y)对于其中R
1和R
2中的一个或两个都表示-N(R
2c)R
2d的式I化合物(其中R
2c和R
2d中的一个或两个都表示C
1-6烷基)：在例如本领域技术人员熟知的条件下，用式XXIB化合物，
R
ZeL
1 XXIB
其中R
2e表示C
1-6烷基并且L
1定义如上，烷基化其中R
1和/或R
2表示-N(R
2c)R
2d的式I化合物(如果合适的话，其中R
2c和/或R
2d表示H)；或(z)用本领域技术人员熟知的技术，将R
7上的一个取代基转化为另一个取代基。
式II化合物可如下制备：例如，按照上面式I化合物的合成(方法步骤(e))所述，将式XXII化合物，
![]()
其中R
1、R
2、R
41、R
42、R
43、R
44、R
45和R
46定义如上，与定义如上的式VIII化合物反应；或者在其中A表示CH
2并且R
5表示OH或N(H)R
12的式II化合物情况下，例如，如上面式I化合物的合成(方法步骤(d))所述，将式XXII化合物与定义如上的式VII化合物反应。
其中R
1和R
2都是H的式II化合物可，例如按照上面式I化合物的合成(方法步骤(g))所述，通过还原式XXIII化合物来制备，
![]()
其中R
5、R
6、R
7、R
41、R
42、R
43、R
44、R
45、R
46、A和B定义如上，并且其中C＝O基团可用适宜试剂，如甲苯磺酰肼活化。
式IV化合物可如下制备：在0℃至回流温度下，在适宜碱(如三乙胺或碳酸钾)和适宜有机溶剂(如甲苯或二氯甲烷)的存在下，将定义如上的式VA化合物与式XXIV化合物反应，
L
1-C(O)-L
1 XXIV
其中L
1定义如上，并且其中的两个L
1基团可以相同或不同。
式V化合物可如下制备：例如按照上面式IV化合物的合成方法所述，将定义如上的式II化合物与定义如上的式XXIV化合物反应。
式VI化合物可如下制备：例如按照上面式I化合物的合成(方法步骤(a))所述，将定义如上的式XXII化合物与定义如上的式III化合物反应；或者按照上面式I化合物的合成(方法步骤(b))所述，将定义如上的式XXII化合物与定义如上的式IV化合物反应。
或者，式VI化合物可如下制备：例如按照上面式IV化合物的合成方法所述，将定义如上的式XXII化合物与定义如上的式XXIV化合物反应，然后例如，按照上面式I化合物的合成(方法步骤(c))所述，将所得中间体与式VA化合物反应。
其中R
1和R
2都是H的式VI化合物可，例如按照上面式I化合物的合成(方法步骤(g))所述，通过还原相应的式XXV化合物来制备，
![]()
其中R
3、R
4、R
41、R
42、R
43、R
44、R
45和R
46定义如上，并且其中C＝O基团可用适宜试剂，如甲苯磺酰肼活化。
其中R
41、R
42、R
45和/或R
46的一个或多个表示C
1-3烷基的式VI化合物可如下制备：可例如在适宜强碱(如s-BuLi)、N，N，N’，N’-四甲基亚乙基二胺和反应惰性的溶剂(如THF)的存在下，将其中R
41、R
42、R
45和/或R
46表示H(如果合适的话)的式VI化合物与适宜的烷基化试剂例如硫酸二甲酯反应。
式VII化合物可按照本领域技术人员已知的技术制备。例如，式VII化合物，其中：
(1)B表示-CH
2O-并且X表示O时，可如下制备：例如在升高的温度(如60℃至回流温度)下，在适宜碱(如K
2CO
3或NaOH)和适宜有机溶剂(如乙腈或甲苯/水)的存在下，将定义如上的式XIA化合物与式XXVI化合物反应，
![]()
其中R
6和L
2定义如上，或者按照本领域描述的其它方法制备；
(2)R
6表示H并且X表示O时，可如下制备：例如在-15℃至室温下，在适宜还原剂(如NaBH
4)和适宜有机溶剂(如THF)的存在下，还原式XXVII化合物，
![]()
其中R
7和B定义如上，然后例如在室温下，在适宜碱(如K
2CO
3)和适宜有机溶剂(如乙腈)的存在下，使所得中间体进行内部置换反应；
(3)B表示C
1-4亚烷基、-(CH
2)
nN(R
17)-、-(CH
2)
nS(O)
2-或-(CH
2)
nO-(后三个基团中，n表示1、2、3或4)或-(CH
2)
mC(H)(OH)(CH
2)
n-并且X表示O时，可如下制备：在适宜氧化剂(如mCPBA)的存在下，例如通过在适宜有机溶剂(如DCM)的存在下回流，氧化式XXVIII化合物，
![]()
其中B
a表示一个单键、C
1-3亚烷基、-(CH
2)
n-1N(R
17)-、-(CH
2)
n-1S(O)
2-或-(CH
2)
n-1O-(后三个基团中，n表示1、2、3或4)或-(CH
2)
m-1C(H)(OH)(CH
2)
n-(后一个基团中，n定义如上)，并且在各种情况下R
17和m定义如上；或
(4)B表示-(CH
2)
nO-并且X表示N(R
12)，而R
12表示-S(O)
2-C
1-4-烷基或-C(O)OR
14时，可如下制备：例如在0℃至回流温度下，在适宜碱(如氢氧化钠)、适宜溶剂(如二氯甲烷、水或其混合物)的存在下，并且如果需要，在相转移催化剂(如四丁基铵硫酸氢盐)的存在下，环合式XXVIIIA化合物，
![]()
其中R
12a表示-S(O)
2-C
1-4-烷基或-C(O)OR
14并且n、R
6、R
7、R
14和L
2定义如上。
式VIII化合物可采用标准技术制备。例如，式VIII化合物，其中：
(1)B表示-(CH
2)
nO-时，可如下制备：将如上定义的式XIA化合物与式XXIX化合物偶联，
L
4-(CH
2)
n-C(R
5)(R
6)-A-L
2 XXIX
其中L
4表示适宜的离去基团(如卤素)并且n、R
5、R
6、A和L
2定义如上；或
(2)B表示-C(O)N(R
17)-时，可如下制备：将式XXX化合物，
R
7N(H)R
17 XXX
其中R
7和R
17定义如上，与式XXXI化合物反应，
L
4-C(O)-C(R
5)(R
6)-A-L
2 XXXI
其中L
4、R
5、R
6、A和L
2定义如上；
在上述两种情况下的反应都在本领域技术人员熟知的条件下进行。
其中A表示C
2-亚烷基并且R
5表示OR
12，其中R
12表示C
1-6烷基或任选取代的芳基的式VIII化合物可如下制备：例如在室温(如25℃)至回流温度下，在适宜碱(如K
2CO
3)和适宜有机溶剂(如乙腈)的存在下，将定义如上的式XIX化合物与式XXXIA化合物反应，
![]()
其中R
y表示C
1-4烷基或芳基(这两个基团任选被一个或多个选自C
1-4烷基或卤素的取代基取代)并且R
6、R
7和B定义如上，然后在本领域技术人员熟知的条件下，将酯官能团转化为L
2基团(其中L
2定义如上)。
其中B表示-(CH
2)
nS(O)-或-(CH
2)
nS(O)
2-的式VII和VIII化合物可如下制备：在适量的适宜氧化剂(如mCPBA)和适宜有机溶剂的存在下，氧化其中B表示-(CH
2)
nS-(其中n定义如上)的相应式VII和VIII化合物。
式IX和XI化合物可以类似于式I化合物的方式制备(参见，例如方法步骤(a)、(b)、(c)或(d))。
或者，其中A表示C
2亚烷基的式IX化合物可如下制备：例如在室温下，在适宜有机溶剂(如乙醇)的存在下，将定义如上的式VI化合物与式XXXII化合物反应，
R
7-B-C(O)-CH＝CH
2 XXXII
其中B和R
7定义如上。
式XIII化合物可如下制备：在本领域技术人员熟知的条件下，从其中R7表示任选取代的苯基，R
5和R
6两个都表示H，B表示-N(R
17)C(O)O(CH
2)-，A表示A
a并且A
a定义如上的相应式I化合物上除去任选取代的苄氧羰基单元(即脱保护)。
式XV化合物可如下制备：例如在-10-25℃下，在适宜溶剂(如二氯甲烷)的存在下，将其中R
5表示-OH的相应式I化合物与XXXIII化合物反应，
R
yS(O)
2Cl XXXIII
其中Ry定义如上，然后在室温至回流温度下，在适宜溶剂(如DMF)和适宜碱(如NaHCO
3)的存在下，与适宜的叠氮化物离子源(如叠氮化钠)反应。
或者，式XV化合物可如下制备：例如在类似于上述式I化合物的制备(方法步骤(e))的条件下，将式定义如上的相应的式VI化合物与式XXXIIIA化合物反应，
R
7-B-C(R
6)(N
3)-A-L
2 XXXIIIA其中L
2、R
6、R
7、A和B定义如上。
化合物XX可如下制备：在本领域技术人员熟知的条件下，用L
2基团置换其中R
5表示OH的式I化合物的OH基团。
式XXIA可如下制备：例如在升高的温度(如回流)下，在适宜有机溶剂(如甲醇)的存在下，将相应的式X化合物与羟胺反应。
式XXII化合物是文献已知的或者很容易用已知技术得到。例如，其中R
1和R
2一起表示-O-(CH
2)
2-O-、-(CH
2)
3-、-(CH
2)
4-或-(CH
2)
5-，并且R
41、R
42、R
43、R
44、R
45和R
46都表示H的式XXII化合物可如下制备：在本领域技术人员熟知的条件下，在适宜还原剂(如LiAlH
4)的存在下，还原式XXXIV化合物，
![]()
其中R
1a和R
2a一起表示-O-(CH
2)
2-O-、-(CH
2)
3-、-(CH
2)
4-或-(CH
2)
5-。
式XXXIIIA化合物可以类似于式XV化合物的方式制备(即，由相应的醇制备)。
有益地是，式X、XXIII和XXV化合物(其中在所有情况下，R
45和R
46均表示H)，如果合适的话，可如下制备：将(i)式XXXV化合物，
![]()
其中R
z表示C
1-10烷基或C
1-3烷芳基(例如烷基苯基，如苄基)并且R
41、R
42、R
43和R
44定义如上，或者(ii)4-哌啶酮(或其被保护的衍生物)，如果合适的话，与(1)式XXXVI化合物，
R
7-B-C(R
5)(R
6)-A-NH
2 XXXVI
其中R
5、R
6、R
7、A和B定义如上，或者与(2)NH
3(或其被(如苄基)保护的衍生物)反应，上述各反应均在甲醛(即，存在适宜的甲醛来源，如低聚甲醛或福尔马林溶液)的存在下进行，并且在式X和XXV反应的情况下，使用本文(如上面的方法步骤(c))中描述的那些方法将所得中间体的C(O)OR
Z基团转化为C(O)N(R
3)(R
4)基团。
以这种方式形成式X、XXIII和XXV化合物的反应可例如在室温至回流温度(取决于反应物的浓度)下，在适宜溶剂(如乙醇或甲醇)的存在下，并且优选在有机酸(如C
1-6羧酸，尤其是乙酸)的存在下进行。
本领域技术人员还应该清楚，其中R
1和R
2都表示H的式XXII化合物也可通过该方法(即，在甲醛的存在下，通过4-哌啶酮(或其被保护的衍生物)与NH
3(或其被保护的衍生物)反应)制备，条件是随后在适宜反应条件下，还原如此形成的中间体。
本领域技术人员还应该清楚，该方法也可用于制备其中R
41和R
42是H并且R
45和/或R
46不是H的式I化合物，例如通过在本领域技术人员熟知的，包括上文所述的那些条件下，
(i)将其中R
41和/或R
42不是H的式XXXV化合物与例如苄胺或其衍生物反应；
(ii)除去-C(O)OR
Z单元；
(iii)使所得化合物在其游离桥接双哌啶氮原子上与定义如上的式VIII化合物反应；
(iv)脱去苄基保护基；和
(v)使所得化合物在其游离桥接双哌啶氮原子上与定义如上的式III或IV化合物反应。
在某些情况下，桥头羰基官能团伴随着该反应转化为所需的R
1/R
2基团。
式XXXIV化合物可按照本领域技术人员熟知的技术制备。例如，其中R
1a和R
2a一起表示-(CH
2)
3-、-(CH
2)
4-或-(CH
2)
5-的式XXXIV化合物可如下制备：例如在120℃下，将式XXXVII化合物，
![]()
其中R
1a’和
R2a’一起表示-(CH
2)
3-、-(CH
2)
4-或-(CH
2)
5-，与磷酸和硫酸的混合物反应。
式XXXVI化合物是文献已知的或者很容易用已知技术获得。例如其中R
5表示OH、R
6表示H并且A表示CH
2的式XXXVI化合物可通过在本领域技术人员熟知的条件下，将其中R
6表示H并且X表示O的式VII化合物与氢氧化铵反应制备。
式III、VA、XIA、XII、XIV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XXI、XXIB、XXIV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXVIIIA、XXIX、XXX、XXXI、XXXIA、XXXII、XXXIII、XXXV和XXXVII以及它们的衍生物或有市售或是文献已知的，或者可通过类似于本文描述的方法，或者通过常规合成方法，按照标准技术，由简便易得的原料，采用适宜的试剂和反应条件获得。
可使用本领域技术人员熟知的技术，将本文定义的化合物中的芳基(如苯基)上，和(如果合适的话)杂环基上的取代基转化为其它要求的取代基。例如，可将硝基苯还原为氨基苯，羟基转化为烷氧基，烷氧基水解为羟基等。
本发明的化合物可采用常规技术从它们的反应混合物中分离。
本领域普通技术人员应该清楚，在上述方法中，中间体化合物的官能团可以，或者需通过保护基保护。
可能需要保护的官能团包括羟基、氨基和羧酸。羟基的适宜保护基包括三烷基甲硅烷基和二芳基烷基甲硅烷基(如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或者三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基和烷基羰基氧基(如甲基-和乙基羰基氧基)。适宜的氨基保护基包括苄基、叔丁基氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基或苄氧基羰基。适宜的羧酸保护基包括C
1-6烷基或苄基酯。
官能团的保护和脱保护可发生于本文所述的任何反应步骤之前或之后。
保护基可按照本领域专业技术人员熟知的技术并如下文所述除去。
J W F McOmie编辑的《有机化学中的保护基》(Protective Groupsin Organic Chemistry)，Plenum Press(1973)和《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版，T W Greene&P G M Wutz，Wiley-Interscience(1991)全面描述了保护基的使用。
本领域专业技术人员应该清楚，为按另一种，在某些情况下是更方便的方式获得本发明化合物，本文提及的各方法步骤可以以不同的顺序进行，和/或各个反应在可整个路线的不同阶段进行(即，对与上文有关的那些不同中间体，可用特定反应增加取代基和/或进行化学转化)。这尤其取决于一些因素，例如特定反应物中存在的其它官能团的性质、关键中间体的可利用性和采用的保护基策略(如果采用的话)。显然，涉及的化学过程类型将影响上述合成步骤中使用的试剂的选择、保护基的需求和采用的类型，以及完成合成的顺序。
本领域专业技术人员还应该清楚，虽然某些式I化合物的被保护的衍生物(它们可在最终脱保护阶段之前制得)可能不具有此类药理活性，但它们可经非胃肠或口服给药并在体内代谢之后形成药理活性的本发明化合物。此类衍生物可被描述为“前药”。并且，我们发现某些式I化合物可作为其它式I化合物的前药。
式I化合物的所有前药都包括在本发明范围内。
上文提及的某些中间体是新的。因此，另一方面，本发明提供：(a)定义如上的式II化合物或其被保护的衍生物，条件是R
7不表示任选被取代的苯基；(b)定义如上的式V化合物或其被保护的衍生物，条件是R
7不表示任选被取代的苯基；(c)定义如上的式X化合物或其被保护的衍生物；(d)定义如上的式XI化合物或其被保护的衍生物；(e)定义如上的式XIII化合物或其被保护的衍生物；(f)定义如上的式XV化合物或其被保护的衍生物；(g)定义如上的式XX化合物或其被保护的衍生物；(h)定义如上的式XXIII化合物或其被保护的衍生物，条件是R
7不表示任选取代的苯基；(i)定义如上的式XXV化合物或其被保护的衍生物。
医药用途
本发明化合物因其具有药理活性，因而是有用的。因此，可将它们标示为药物。
因此，另一个面，本发明提供用作药物的本发明化合物。
特别是，本发明化合物表现出心肌电生理活性，例如在下述试验中证明的活性。
因此，预期本发明化合物可用于预防和治疗心律失常，尤其是房性心律失常和室性心律失常。
因此，本发明化合物可标示为治疗或预防心脏病或者与心脏病有关的疾病，其中心律失常被认为是主要的，包括缺血性心脏病、突发性心脏病、心肌梗塞、心衰、心脏手术和血栓栓塞性疾病。
在心律失常的治疗中，发现本发明化合物选择性地延迟心脏的复极化，由此延长QT间隔，具体地说它表现出III类药的活性。虽然发现本发明化合物表现出III类药活性，但在心律失常的治疗中，它们的活性模式不一定局限于该类药。
另一方面，本发明提供一种治疗心律失常的方法，该方法包括给患者或易患该适应症者施用治疗有效量的本发明化合物。
药物制剂
本发明化合物一般可经口服、皮下、静脉内、动脉内、透皮、鼻内、吸入或者其它非胃肠途径以药物制剂形式给药，所述药物制剂是可药用剂型，它包含游离碱、可药用离子交换剂或者无毒的有机或无机酸加成盐形式的活性成分。根据治疗的疾病和患者，以及给药途径，组合物可以以不同剂量施用。
本发明化合物还可与任何其它用于治疗心律失常和/或其它心血管疾病的药物联合。
因此，另一方面，本发明提供包括本发明化合物与可药用辅剂、稀释剂或载体的药物制剂。
在以非胃肠给药对人治疗时，本发明化合物的适宜每日剂量为约0.05-5.0mg/kg体重。
本发明具有有效对抗心律失常的优点。
与本领域的已知化合物相比，本发明化合物还具有如下优点：更有效、更低毒性、更宽的活性范围(包括表现出I类、II类、III类和/或IV类药的联合活性(尤其是除III类药活性外，还表现出I类、II类和/或IV类药的活性))、更有效、更长的作用时间、较少的副作用(包括较低的致心率失常作用，例如尖端扭转型室速的发生率)、更易吸收或者还具有其它更有用的药理性质。
生物学试验
试验A 在麻醉豚鼠中的主要电生理作用 使用重660-1100g的豚鼠。在实验前，将动物笼养至少一周，在该期间允许动物自由进食和饮用自来水。
通过腹膜内注射戊巴比妥(40-50mg/kg)诱导麻醉，并将导管插入颈动脉(用于记录血压和采集血样)和颈静脉内(用于输注药物)。在四肢上放置针状电极以记录ECG(II导联)。在直肠中放入热敏电阻并将动物放置在加热垫上，使直肠温度调节到37.5-38.5℃。
施行气管切开术并用小型动物换气机用室内空气对动物进行人工换气，以使血气保持在其正常范围。为减少自主性影响，在颈部将两侧的迷走神经割断，在实验开始前15分钟静脉内施用0.5mg/kg普萘洛尔。
通过左侧的胸廓切开术使左心室的心外膜暴露，并在左心室游离壁上放置定制的吸引电极以记录单相动作电位(MAP)。使电极保持在能够记录到可接受的信号的位置上足够长时间，否则将该电极移到新的位置上。将用于起搏的双极电极夹住左心房。用定制的恒电流刺激器进行起搏(持续时间为2ms，两倍舒张阈值)。在整个研究过程中，每5分钟内有1分钟的时间以刚好高于正常窦性心率的频率起搏心脏。
用Mingograph喷墨记录仪(Siemens-Elema，Sweden)记录血压、MAP信号和导联II ECG。在每次起搏的最后10秒和接下来的窦性节律的最后10秒期间用PC收集所有信号(采样频率为1000Hz)。用为采集和分析实验动物中测定的生理信号而开发的定制程序处理这些信号(参见Axenborg和Hirsch，Comput.Methods Programs Biomed.41，55(1993))。
试验过程包括在起搏和窦性节律期间，间隔5分钟采集两组基础对照记录。在采集第二次对照记录后，用30秒钟将0.2mL体积的第一剂量的试验物质注入颈静脉导管。三分钟后，开始起搏并进行新的记录。前次给药后5分钟，给予下一剂量的试验物质。在每次实验期间，连续给药6-10次。
数据分析 从该分析中测定的众多可变参数中，选择3个最重要的参数用于比较和选择活性化合物。所选择的3个可变参数是起搏期间75％再极化时的MAP延续时间、起搏期间的心房-心室(AV)传导时间(定义为心房起搏脉冲和心室MAP开始之间的间隔)和心率(定义为窦性节律期间的RR间隔)。为评价麻醉动物的血液动力学状况，测定收缩压和舒张压。此外，测量ECG以评价心律失常和/或形态学变化。
两次对照记录的平均值设定为零，以偏离该值的变化百分数表示连续给予试验物质后记录的影响。通过绘制这些百分数对每次记录前施以的累积剂量作图，可构建剂量-反应曲线。以此方式，每次实验可产生三条剂量-反应曲线，一条是MAP延续时间曲线，一条是AV传导时间曲线，一条是窦性节律(RR间隔)曲线。计算用一种实验物质进行的所有实验的平均曲线，并由平均曲线得出效价值。通过线性关联所得的数据点，构建这些实验中所有剂量-反应曲线。用延长10％MAP延续时间(距基线)的累积剂量作为所研究物质具有III类电生理效能的指标(D
10)。
试验B 试验化合物的代谢稳定性 进行体外筛选以测定本发明化合物的代谢稳定性。
使用具有NADPH辅助因子的狗、人、兔和大鼠的肝脏S-9成分。测定条件如下：S-9(3mg/mL)、NADPH(0.83mM)、Tris-HCl缓冲液(50mM)(pH 7.4)和10μM试验物质。
通过加入试验物质开始反应，在0、1、5、15和30分钟后通过使样品的pH升至10(NaOH；1mM)终止反应。溶剂萃取后，通过LC(荧光/UV检测)测定相对于内标的试验化合物浓度。
计算30分钟后残留的试验化合物的百分数并以此计算(t
1/2)并作为代谢稳定性的量度。
本发明通过下列实施例进行说明。
实施例
通用实验方法 用下列装置记录质谱：安装有电子喷雾界面的Finnigan MAT TSQ700三个一组的四极质谱仪(FAB-MS)和安装有电子喷雾界面的VGPlatform II质谱仪(LC-MS)，通过Hewlett Packard HP-5-MS GC柱与Hewlett-Packard 5973A型质谱仪相连的Hewlett Packard 6890型气相色谱仪，或Shimadzu QP-5000GC/质谱仪(CI，甲烷)。1H NMR和13C NMR的测定用BRUKER ACP 300和Varian UNITY附加400和500光谱仪，分别在300、400和500MHz的H
1频率下和在75.5、100.6和125.7MHz的
13C频率下进行操作。或者用BRUKER ACE 200光谱仪以50.3MHz的频率进行
13C NMR测定。
根据光谱解析的容易程度，光谱可以指示或者不指示旋转异构体。除非另有说明，化学位移值以相对于作为内标的溶剂的ppm给出。
中间体的合成 实施例A 4-(2-环氧乙烷基甲氧基)苄腈 将环氧氯丙烷(800mL)和K
2CO
3(414g)加到搅拌的对氰基苯酚(238g)在2.0 L MeCN中的溶液中，在惰性气氛下将该反应混合物回流2小时。将该热溶液过滤，浓缩滤液，得到澄清的油，使其在二异丙基醚中结晶，得到产率为75％的产物。
13C NMR(CDCl
3)：δ44.4，49.7，69.0，104.5，115.3，118.9，134.0，161.6
实施例B 2(S)-环氧乙烷基甲基3-硝基苯磺酸酯 将间硝基苯磺酰氯(12.6g；57mmol)加到冷却的(-20℃)(R)-(+)-缩水甘油(5.5g；74mmol)和TEA(10.3mL；74mmol)的溶液中。将该反应混合物在-20℃搅拌96小时。过滤该溶液，滤液用酒石酸(10％w/w)、盐水和H
2O洗涤并浓缩，得到产率97％的标题化合物。
1H NMR(CDCl
3)：δ2.62(dd，1H)，2.84(dd，1H)，3.22(m，1H)，4.07(dd，1H)，4.49(dd，1H)，7.80(t，1H)，8.25(m，1H)，8.52(m，1H)，8.78(m，1H)
实施例C 4-[(2S)-环氧乙烷基甲氧基]苄腈 按照上面实施例A中描述的方法，由(R)-(-)-环氧氯丙烷制备该标题化合物，产率为90％。
实施例D 4-[(2R)-环氧乙烷基甲氧基]苄腈 按照上面实施例A中描述的方法，由(S)-(-)-环氧氯丙烷制备该标题化合物。[α]
D20＝-14.1°(c＝1.0；丙酮)
1H NMR(CDCl
3)：δ2.79(1H，m)；2.98(1H，m)；3.39(1H，m)；3.98(1H，m)；4.37(1H，m)；6.99(2H，d)；7.60(2H，d)。
实施例E 3-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷 (a)3，7-二苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷 按照J.Org.Chem.41，1593，(1976)中描述的方法，不同的是用3，7-二苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮(也按照J.Org.Chem.41，1593(1976)中描述的方法制备)代替N-苄基-N-甲基bispidone，制备该小标题化合物。
(h)3-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷 将3，7-二苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(1.97g；6.4mmol；由上面步骤(a)获得)溶于EtOH(95％)并在一个大气压下，用5％Pd/C氢化直至TLC表明反应完全。通过硅藻土滤垫过滤除去催化剂，减压浓缩残余物，得到定量产率的标题化合物。
13C NMR(CDCl
3)：δ30.1，33.4，36.0，52.5，59.6，64.3，126.9，128.3，128.7，138.8
实施例F 3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁基酯 (a)7-苄基-9-氧基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁基酯 将低聚甲醛(4.00g；127mmol)加到苄胺(13.7g；126mmol)的乙醇(190mL)溶液中。将该溶液加热到60℃，用2小时加入乙酸(15.2g；252mmol)的乙醇(160mL)溶液中。再搅拌1小时后，使该溶液冷却到室温。将该溶液加到(用2小时)已经加热到60℃的1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(25.5g；127mmol)和低聚甲醛(4.80g；152mmol)的乙醇(270mL)溶液中。回流过夜后，将该溶液冷却到室温。蒸发除去乙醇。在甲苯∶水中进行萃取后处理，使该物质在甲苯∶乙酸乙酯系统中滤过硅胶。蒸发洗脱剂，得到纯度90面积％(HPLC)，产率为60％的固体物质(37.4g)。通过在异丙醇中结晶，得到纯度为98面积％(HPLC)，产率为70％的化合物。MS(EI；70eV)：m/z 91(100％)，m/z 57(42％)，m/z 273(32％)，m/z 330(5％)
13C NMR(CDCl
3)：δ28.72，47.71，49.91，50.60，58.83，59.16，61.96，80.18，127.37，128.45，128.89.137.57，154.89，213.66(用TMS作为参照)
(b)7-苄基-9-氧基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁基酯(另一种制备方法) 将苄胺(6.51g；60.2mmol)、乙酸(72.3g，1200mmol)、低聚甲醛(3.71g；120mmol)和1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(12.0g；60.2mmol)加到乙醇(300mL)中。将该溶液加热到65℃并在该温度下搅拌2小时。如上步骤(a)所述进行后处理，得到15.78g纯度为92面积％(HPLC)，产率为70％的物质。在异丙醇中重结晶，得到纯度为94面积％(HPLC)，产率为54％的化合物。
(c)7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁基酯 将4-甲苯磺酰肼(12.4mmol；2.30g)和7-苄基-9-氧基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁基酯(10.1mmol；4.00g；由上面步骤(a)获得)溶于异丙醇(30mL)并加热回流2小时。加入乙酸(2.5mmol；0.15g)和氰基硼氢化钠(12.1mmol，0.76g)并将该混合物再次加热回流2小时。该浆状物冷却到室温，过滤。浓缩滤液并在甲苯∶水中进行萃取后处理。浓缩甲苯溶液，得到0.95g纯度为90面积％(GC)，产率为60％的小标题化合物。MS(EI；70eV)：m/z 259(100％)，m/z 91(95％)，m/z 169(45％)，m/z57(35％)，m/z 316(25％)
13C NMR(CDCl
3)：δ28.67，28.95，31.11，47.55，48.38，58.70，58.96，63.46，78.71，126.57，128.00，128.53，138.94，155.20(用TMS作为参照)
(d)3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁基酯 按照上面实施例E(b)描述的方法，脱去7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁基酯(由上面步骤(c)获得)的苄基，得到定量产率的标题化合物。
13C NMR(CDCl
3)：δ28.05，28.29，31.33，48.35，49.11，51.53，79.34，155.16
实施例G 4-[3-(3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-羟基丙氧基]苄腈 将HCl饱和的EtOAc(600 mL)加到7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁基酯(62g；参见国际专利申请PCT/SE98/02276)的实施例2)的乙酸乙酯(600mL)溶液中并将该混合物搅拌4小时。减压除去溶剂，残余物溶于MeCN(1.3L)中，加入K
2CO
3(100g)。将该悬浮液搅拌12小时并过滤。浓缩滤液，得到产率为90％的标题化合物。
13C NMR(CDCl
3)：δ28.9，29.2，32.3，50.9，57.7，60.8，62.1，66.0，71.2，104.0，115.3，119.1，133.9，162.1(使用标准技术可方便地将该标题化合物转化为盐酸盐)
式I化合物的制备 实施例1 7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-乙基-3，7-二氮杂双环- [3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 将异氰酸乙酯(1.42g，16.6mmol)加到4-{[(2S)-3-(3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-羟基丙基]氧基}苄腈)(5.0g，20mmol，参见上面实施例G)在30mL二氯甲烷中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌4小时后真空浓缩，经硅胶柱色谱用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱纯化，得到3.2g(51％)的标题化合物。
13C NMR(CDCl
3)：δ15.52，29.19，29.50，31.89，35.77，48.00，49.17，57.21，60.49，61.83，65.41，70.71，103.88，115.34，119.15，133.78，133.84，158.87，162.19
实施例2 7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-(环丙基甲基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 (a)异氰酸环丙基甲基酯 将环丙基甲胺(1.4g，19.7mmol)加到1，1’-羰基二咪唑(3.2g，19.7mmol)的THF(10mL)溶液中。将所得溶液在室温搅拌过夜后，进行蒸馏，得到0.4g(21％)的小标题化合物。
(b)7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-(环丙基甲基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 将异氰酸环丙基甲基酯(0.4g，4mmol，由上面的步骤(a)得到)加到4-[3-(3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-羟基丙氧基]苄腈(1.2g，4mmol，参见上面实施例G)的DCM溶液中。将该溶液搅拌过夜，然后真空浓缩。所得残余物经硅胶柱色谱用二氯甲烷∶甲醇(93∶7)洗脱纯化，得到0.85g(50％)标题化合物。
13C NMR(CDCl
3)：δ3.29，11.21，29.31，29.61，32.10，46.11，48.14，49.39，57.24，60.58，62.04，65.46，70.76，104.03，115.37，119.18，133.88，158.97，162.22
实施例3 4-({(2S)-2-羟基-3-[7-(4-吗啉基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氧基)苄腈 4-{[(2S)-3-(3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-羟基丙基]氧基}苄腈)(2.0g，6.6mmol，类似于上面实施例G的方法制备)的DCM(10mL)溶液用NaOH水溶液(0.8mL的10M溶液)，然后用4-吗啉甲酰氯(1.2g，8mmol)处理。将所得混合物在室温搅拌30分钟后，加入水。分离有机层，用2M NaOH洗涤，再用盐水洗涤后分离，干燥(MgSO
4)并真空浓缩。将残余物重结晶两次，第一次在异丙醇中，然后在乙醇中重结晶，得到0.73g(26.5％)标题化合物。
13C NMR(CDCl
3)：δ23.36，29.59，30.05，32.34，47.45，49.51，52.18，56.86，60.78，62.82，65.35，66.66，70.82，104.03，115.33，119.17，133.88，162.23，164.99
实施例4 7-{3-(4-氰基苯氧基)-2-[(甲磺酰基)氨基]-丙基}-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 (a)4-(3-氨基-2-羟基丙氧基)苄腈 将4-(2-环氧乙烷基甲氧基)苄腈(100g，0.57mol，参见上面实施例A)加到浓氢氧化铵水溶液(500mL)和异丙醇(300mL)的混合物中。将所得浆状物在室温搅拌3天。过滤该反应混合物除去不溶性副产物，滤液真空浓缩得到粗产物，使其在乙腈结晶，得到50g(46％)小标题化合物。
(b)2-(4-氰基苯氧基)-1-{[(甲磺酰基)氨基]甲基}乙基甲磺酸酯 将甲磺酰氯(17.5g，153mmol)缓慢地加到冷却的(-10℃)4-(3-氨基-2-羟基丙氧基)苄腈(13.3g，69mmol，由上面的步骤a得到)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.2g，1.64mmol)在吡啶(100mL)中的溶液中。该黄色溶液在室温搅拌1.5小时，真空浓缩后再溶于DCM。该溶液用2MHCl洗涤两次并用NaHCO
3溶液洗涤一次后，分离有机相，干燥(MgSO
4)并真空浓缩，得到23.5g(100％)小标题化合物。
(c)4-{[1-(甲磺酰基)氮杂环丙烯-2-基]甲氧基}苄腈 搅拌的2-(4-氰基苯氧基)-1-{[(甲磺酰基)氨基]甲基}乙基甲磺酸酯(23.5g，67mmol，由上面的步骤(b)获得)的乙腈(200mL)溶液用碳酸钾(30g，210mmol)处理，形成较稠的沉淀。1小时后，加入另一部分碳酸钾(30g，210mmol)。在室温继续搅拌2小时后，过滤反应混合物，滤液真空浓缩。使所得的油状物(13g)在甲苯中结晶，得到8g(47％)小标题化合物。
mp 79-81℃
(d)N-{2-(7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1-[(4-氰基苯氧基)-甲基]乙基}甲磺酰胺 将3-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(2g，10mmol，参见上面实施例E)和4-{[1-(甲磺酰基)氮杂环丙烯-2-基]甲氧基}苄腈(2.5g，10mmol，由上述步骤(c)得到)在异丙醇中的混合物回流过夜。然后将该混合物真空浓缩，得到残余物，将其溶于水(pH 3)并用乙醚萃取。水层用2M NaOH碱化并用DCM萃取。分离二氯甲烷层，干燥并真空浓缩，得到残余物，经柱色谱用DCM∶甲醇∶氨的甲醇溶液梯度洗脱(98∶2∶0～97∶0∶3)纯化，得到2.5g(53％)小标题化合物。
(e)N-[2-(4-氰基苯氧基)-1-(3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基甲基)乙基]甲磺酰胺 将N-{2-(7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1-[(4-氰基苯氧基)甲基]乙基}甲磺酰胺(2.3g 4.9mmol，由上面步骤(d)得到)的含水甲醇溶液(95％；55mL)用5％Pd/C在室温下氢化。通过经硅藻土滤垫过滤除去催化剂，将残留滤液真空浓缩，得到1.6g粗产物。在甲醇中重结晶，得到0.3g(16％)小标题化合物。
(f)7-{3-(4-氰基苯氧基)-2-[(甲磺酰基)氨基]丙基}-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 将N-[2-(4-氰基苯氧基)-1-(3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-1-基甲基)乙基]甲磺酰胺(0.29g，0.77mmol，由上面步骤(e)获得)在DCM(10mL)中的悬浮液用异氰酸乙酯(66μL，0.84mmol)处理，得到一澄清溶液。该混合物在室温搅拌1小时后，真空浓缩，然后经柱色谱，用5％MeOH的DCM溶液洗脱纯化，以73％的产率得到标题化合物。
13C NMR(CDCl
3)：δ15.41，28.88，29.18，30.77，35.87，41.78，47.93，48.65，49.98，58.24，58.51，60.15，68.82，104.51，115.28，118.95，134.05，158.58，161.55
实施例5
7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-异丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 (a)7-苄基-N-异丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 将异氰酸异丙基酯(1.7g，20mmol)缓慢地加到3-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(3.1g，14.3mmol，参见上面实施例E)的DCM(10mL)溶液中。将该混合物在室温搅拌过夜后，真空浓缩得到4.2g(97％)小标题产物。
(b)N-异丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 将7-苄基-N-异丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺(4.2g，14mmol，由上面步骤(a)获得)在甲醇/水(17ml 15∶2混合物)中的溶液用5％Pd/C在常压下氢化。通过硅藻土滤垫过滤除去催化剂，将滤液真空浓缩，得到2.6g(87％)小标题化合物。
(c)7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-异丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 将4-[(2S)-环氧乙烷基甲氧基]苄腈(0.55g，3.14mmol，参见上面实施例C)和N-异丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺(0.85g，4mmol，由上面步骤(b)获得)在异丙醇/水(6.5mL 12∶1的混合物)中的混合物在60℃搅拌过夜。然后将该混合物真空浓缩，残余物再溶于DCM中。有机溶液先用水，然后再用盐水洗涤，干燥(MgSO
4)并真空浓缩，得到91％产率的标题化合物。
13C NMR(CDCl
3)：δ23.49，29.29，31.78，42.26，47.71，49.09，56.92，
60.27，61.65，65.19，70.61，103.54，115.21，119.09，133.65，158.11，
162.08
实施例6 7-[(2R)-3-(4-氰基-2-{[(2-氰基乙基)氨基]羰基}苯氧基)-2-羟基丙基]-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 (a)7-苄基-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺将冷却的(0℃)3-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(32.45g，0.15mol，参见上面实施例E)的DCM(300mL)溶液通过滴加异氰酸乙酯(11.4g，0.16mol)进行处理。该溶液在室温搅拌2小时后，真空浓缩。所得残余物经硅胶色谱用DCM∶MeOH(100∶0～90∶10)梯度洗脱纯化，得到36.4g(84％)小标题化合物。
(b)N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 将7-苄基-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺(4.4g，15.3mmol，由上面步骤(a)获得)在含水乙醇溶液(25mL，95％)中的溶液在常压下用5％Pd/C氢化。经硅藻土滤垫过滤除去催化剂，残余物真空浓缩，得到2.88g(95％)小标题化合物。
(c)5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯 将Br
2(52g)缓慢地加到搅拌下的水杨酸甲酯(50g；330mmol)在300mL乙酸中的溶液中。该混合物在室温搅拌10小时后，倾入冰水中，沉淀在甲醇中重结晶，得到产率为83％的小标题化合物。
(d)5-氰基-2-羟基苯甲酸甲酯 将5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯(190.8g；由上面步骤(c)获得)和CuCN(73.9g)在DMF(500mL)中回流7小时。使温度降到80℃后，加入HCl(500mL)和FeCl
3(165.0g)。搅拌该反应混合物30分钟后，浓缩并分配到H
2O和DCM中。干燥有机层，浓缩并在甲基乙基酮中重结晶，得到产率为61％的小标题化合物。
(e)5-氰基-N-(2-氰基乙基)-2-羟基苯甲酰胺 将5-氰基-2-羟基苯甲酸甲酯(20g，0.113mol，由上面步骤(d)获得)、3-氨基丙腈(15.4g，0.22mol)和氰化钠(1g，20mmol)在甲醇(200mL)中回流过夜。TLC显示反应不完全，于是加入DMSO(50mL)，并继续再回流5小时。将该溶液真空浓缩，加入水后，再加入浓盐酸，直至沉淀形成。滤出产物，用水洗涤并干燥，得到19.4g(80％)小标题化合物。
(f)5-氰基-N-(2-氰基乙基)-2-[(2R)-环氧乙烷基甲氧基]苯甲酰胺 将5-氰基-N-(2-氰基乙基)-2-羟基苯甲酰胺(2.1g，9.8mmol，由上面步骤(e)获得)和10当量(S)-环氧氯丙烷在异丙醇∶水(55mL，10∶1)中的混合物回流过夜。该混合物真空浓缩后，残余物经柱色谱用乙酸乙酯洗脱纯化，得到0.63g(24％)小标题化合物。
(g)7-[(2R)-3-(4-氰基-2-{[(2-氰基乙基)氨基]羰基}苯氧基)-2-羟基丙基]-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 将5-氰基-N-(2-氰基乙基)-2-[(2R)-环氧乙烷基甲氧基]苯甲酰胺(0.63g，2.3mmol，由上面步骤(f)获得)和N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺(0.59g，3mmol，由上面步骤(b)获得)在异丙醇∶水(33mL，10∶1)中的混合物搅拌回流过夜。该反应混合物真空浓缩后，残余物经柱色谱，用DCM∶MeOH(9∶1)洗脱纯化，得到0.78g(73％)标题化合物。
13C NMR(CDCl
3)：δ15.40，15.55，17.94，28.04，29.21，29.55，31.31，
32.03，35.69，35.89，36.21，47.93，48.65，49.36，57.00，60.47，
61.05，65.32，72.21，105.39，114.37，118.22，118.45，123.28，
136.36，136.45，158.53，159.20，160.08，163.75
ES-MS(M+1)
+469.0(m/z)
实施例7 7-((2S)-3-{4-氰基-2-[(环丙基氨基)羰基]-苯氧基}-2-羟基丙基)-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3甲酰胺 (a)N′-环丙基-5-氰基-2-羟基苯甲酰胺 将环丙胺(14.3g)和Na(100mg)加到5-氰基-2-羟基苯甲酸甲酯(10.0g；由上面步骤(d)获得)的DMSO(40mL)溶液中。将该反应混合物在密封钢制容器中加热到80℃并保持过夜，用水稀释，酸化并用乙酸乙酯萃取，有机层浓缩后得到小标题化合物(11.0g)。
(b)5-氰基-N-环丙基-2-[(2S)-环氧乙烷基甲氧基]苯甲酰胺 将N′-环丙基-5-氰基-2-羟基苯甲酰胺(1.56g，7.7mmol，由上面步骤(a)获得)、(2S)-环氧乙烷基甲基3-硝基苯磺酸酯(2g，7.7mmol，参见上面实施例B)和K
2CO
3(1.16g，8.4mmol)在2-丁酮(15mL)中的混合物在60℃搅拌18小时。该混合物真空浓缩后，残余物在二异丙基醚∶MeCN(9∶1)中结晶，得到0.97g(97％)小标题化合物。
(c)7-((2S)-3-{4-氰基-2-[(环丙基氨基)羰基]苯氧基}-2-羟基丙基)-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 将5-氰基-N-环丙基-2-[(2S)-环氧乙烷基甲氧基]苯甲酰胺(0.97g，3.8mmol，由上面步骤(b)获得)和N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺(0.89g，4.5mmol，参见上面实施例6(b))在异丙基∶水(22mL，10∶1)中的混合物回流过夜。真空除去溶剂，所得残余物经硅胶柱色谱，用DCM∶MeOH(9∶1)洗脱纯化，得到1.37g(79％)标题化合物。
13C NMR(CDCl
3)：δ6.62，6.78，15.81，23.55，29.61，29.90，32.48，
36.20，48.32，49.84，53.68，57.48，60.92，62.06，65.61，71.72，
105.42，113.69，118.64，123.78，136.26，136.77，159.70，159.97，
164.75
实施例8 N-乙基-7-(4-硝基苯乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 将1-(2-溴乙基)-4-硝基苯(1.6g，7.0mmol)、N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺(1.0g，5.1mmol，参见上面实施例6(b))和K
2CO
3(1.38g，10mmol)的混合物在室温搅拌过夜。然后过滤该混合物并真空浓缩，所得残余物经柱色谱，用DCM∶MeOH(100∶0～90∶10)梯度洗脱纯化，得到1.5g(85％)标题化合物。
13C NMR(CDCl
3)：δ15.71，28.83，30.11，33.03，35.67，47.97，59.22，59.49，123.34，129.65，146.26，149.15，157.95
实施例9 N-(氰基甲基)-7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 (a)异氰酸氰基甲基酯 按照上面实施例2(a)描述的方法，用2-氨基乙腈替代环丙基甲胺制备该标题化合物。
(b)N-(氰基甲基)-7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 采用上面实施例2(b)描述的方法，用异氰酸氰基甲基酯(由上面步骤(a)获得)替代环丙基甲基异氰酸酯，以26％(步骤(a)和(b)一起计算)的产率得到标题化合物。
13C NMR(CDCl
3)：δ28.99，29.27，29.47，31.77，48.32，49.33，56.88，60.33，61.61，65.32，70.63 103.96，115.31，117.63，119.21，133.93，157.74，162.08
实施例10 N-乙基-7-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯乙基}-3，7-二氮杂双环-[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 (a)4-[(甲磺酰基)氨基]苯乙基甲磺酸酯 用30分钟时间，将甲磺酰氯(45g，0.39mol)滴加到冷却的(-5℃)4-氨基苯乙醇(25.2g，0.18mol)的吡啶(200mL)溶液中。该混合物在0℃搅拌1小时后，在室温搅拌过夜。将所得红色悬浮液倾入冰(300mL)和浓盐酸(60mL)的混合物中。滤出形成的粉色沉淀，再溶于DCM中，干燥并用活性炭处理。将所得溶液真空浓缩，得到残余物，经乙酸乙酯重结晶，得到34.5g(64％)小标题化合物。
mp133-134℃
(b)N-乙基-7-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯乙基}-3，7-二氮杂双环-[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 将N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺(1g，5mmol，参见上面实施例6(b))、4-[(甲磺酰基)氨基]苯乙基甲磺酸酯(1.5g，5mmol，由上面步骤(a)获得)和NaHCO
3(3g，35.7mmol)在MeCN(50mL)中的混合物在氮气氛下回流3小时。将反应混合物过滤并真空浓缩得到2.2g粗产物，将其滤过硅胶短柱，用MeOH/2N HCl洗脱。使馏分的pH升至6并用DCM萃取，得到0.2g标题化合物。
13C NMR(CDCl
3)：δ15.75，28.87，30.23，32.58，35.64，35.76，39.14，48.18，59.17，60.26，121.41，129.85，134.72
实施例11 7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-氟丙基]-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 (a)7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 按照上面实施例1描述的方法，用4-[3-(3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-羟基丙氧基]苄腈(参见上面实施例G)替代4-{[(2S)-3-(3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-羟基丙基]氧基}苄腈制得该标题化合物。
(b)7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-氟丙基]-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 将7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺(1.0g，2.7mmol，由上面步骤(a)获得)的DCM(2.5mL)溶液冷却到-78℃。在搅拌下缓慢地加入(二乙基氨基)三氟化硫的DCM(2.5mL)溶液。继续搅拌35分钟，期间使反应物温热到室温。加入二氯甲烷，该反应混合物用NaHCO
3洗涤并真空浓缩。所得残余物经柱色谱，用DCM∶MeOH(98∶2)洗脱纯化，得到0.68g(67％)标题化合物。
13C NMR(CDCl
3)：δ15.63，29.00，30.33，35.70，47.78，47.93，58.36，58.67，59.82，60.39，68.60，68.89，89.56，91.86，104.15，115.56，119.25，133.97，157.61，161.92
实施例12 7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-[2-氧代-2-(丙基氨基)-乙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 (a)2-[({7-[3-(4-氰基基氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}羰基)氨基]乙酸乙酯 将冷却的(0℃)4-[3-(3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-羟基丙氧基]苄腈(23.1g，77mmol，参见上面实施例G)的DCM(700mL)溶液用2-异氰酸基乙酸乙酯(9.92g，77mmol)处理，然后在室温搅拌7小时。真空浓缩该反应混合物，得到33.6g(100％)小标题化合物。
(b)7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-[2-氧代-2-(丙基氨基)-乙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 将2-[({7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}羰基)氨基]乙酸乙酯(0.76g 1.8mmol，由上面步骤(a)获得)、丙胺(5mL，3.6g，69.1mmol)和NaCN(0.01g，0.2mmol)在甲醇(10mL)中的混合物在密封管中温热到75℃并保持过夜。真空浓缩除去溶剂，残余物用碳酸钠溶液稀释。该水性混合物用DCM萃取，分离所得有机层，干燥并真空浓缩。所得残余物经柱色谱，用二氯甲烷∶甲醇(100∶0～90∶10)梯度洗脱纯化，得到产率为70％的标题化合物。
13C NMR(CDCl
3)：δ11.36，22.65，29.12，29.42，31.78，41.15，44.75，48.15，49.10，56.99，60.40，61.35，65.33，70.74，103.99，115.27，119.12，133.91，158.71，162.10，170.62
实施例13 7-{3-(4-氰基苯氧基)-2-[(4-吗啉基羰基)氨基]丙基}-N-乙基-3，7-二氮杂双环[ 3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 (a)3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁基酯 冷却的(0℃)4-(3-氨基-2-羟基丙氧基)苄腈(44.6g，0.23mol，参见上面实施例4(a))在THF∶H
2O(1.5L，1∶1)中的溶液用二碳酸二叔丁基酯(53g，0.24mol)处理。该混合物在室温搅拌过夜，之后加入氯化钠，并分离所得有机层。水层用乙醚萃取，将合并的有机层干燥并真空浓缩。所得油状物(70g)滤过硅胶短柱，然后在乙醚∶二异丙基醚中重结晶，得到50g小标题化合物。
(b)2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-[(4-氰基苯氧基)甲基]乙基甲磺酸酯 用1.5小时，将甲磺酰氯(22.3g 0.195mol)加到保持在惰性气氛中的冷却的(0℃)3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁基酯(51.2g，0.177mol，由上面步骤(a)获得)和4-(二甲基氨基)吡啶(1.3g，10.6mmol)在吡啶(250mL)中的溶液中。该反应混合物在室温搅拌2小时后，加入水和DCM。分离有机层，用水洗涤，干燥(MgSO
4)并真空浓缩得到68.1g(100％)小标题化合物。
(c)2-[(4-氰基苯氧基)甲基]-1-氮丙啶甲酸叔丁基酯 在惰性气氛下，将冷却的(0℃)2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-[(4-氰基-苯氧基)甲基]乙基甲磺酸酯(30.6g，82.6mmol，由上面步骤(b)获得)和四丁基铵硫酸氢盐(3g，8.8mmol)在DCM(100mL)中的溶液用50wt.％NaOH水溶液(60mL)处理。搅拌所得混合物，经过4小时使温度缓慢地升至室温，然后用乙醚萃取。有机层用水洗涤并真空浓缩，得到残余物并经柱色谱(二氯甲烷洗脱剂)纯化。在乙醚∶二异丙基醚中结晶，得到定量产率的小标题化合物。
(d)2-(4-氰基苯氧基)-1-({7-[(乙基氨基)羰基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}甲基)乙基氨基甲酸叔丁基酯 将N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺(2.88g，14.6mmol，参见上面实施例6(b))和2-[(4-氰基苯氧基)甲基]-1-氮丙啶甲酸叔丁基酯(4.0g，14.6mmol，由上面步骤(c)获得)在异丙醇(20mL)中的混合物回流过夜。真空浓缩该反应混合物，得到7.4g黄色油状物，将其经柱色谱，用DCM∶MeOH(100∶0～90∶10)梯度洗脱纯化，得到3.33g小标题化合物。
(e)7-[2-氨基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 将2-(4-氰基苯氧基)-1-({7-[(乙基氨基)羰基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}甲基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(2.4g，5.1mmol，由上面步骤(d)获得)在用盐酸饱和的乙酸乙酯中的溶液在室温搅拌1小时。真空浓缩该反应混合物后，将所得残余物再溶于水。该水溶液用NaHCO
3水溶液处理并用DCM萃取，将有机层干燥后真空浓缩，得到2g小标题化合物。
(f)7-{3-(4-氰基苯氧基)-2-[(4-吗啉基羰基)氨基]丙基}-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 将冷却的(5℃)7-[2-氨基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺(0.33g，0.7mmol，由上面步骤(e)获得)和三乙胺(0.4mL，3.0mmol)在DCM(5mL)中的溶液用4-吗啉甲酰氯(0.11g，0.7mmol)处理，然后在5℃搅拌3小时。继续在室温搅拌过夜后，TLC分析表明反应未完全，于是再加入另外的4-吗啉甲酰氯(40mg，0.27mmol)。继续在室温搅拌过夜后，加入碳酸氢钠溶液。分离有机层，干燥并真空浓缩，得到400mg粗产物，经硅胶柱色谱，用二氯甲烷∶氨的甲醇溶液(95∶5)洗脱纯化，得到250mg标题化合物。
13C NMR(CDCl
3)：δ161.94，158.26，157.81，133.94，119.15，115.37，103.90，67.26，66.66，60.66，60.51，57.99，48.93，48.37，47.39，44.06，35.93，30.71，29.34，29.02，15.51
实施例14 N-(4-氰基苯乙基)-7-(4-氧代庚基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 (a)3-苄基-7-[3-(2-丙基-1，3-二氧戊环-2-基)丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷 将3-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(10.5g，48.5mmol，参见上面实施例E)、2-(3-溴丙基)-2-丙基-1，3-二氧戊环(11.5g，48.5mmol，Bajrowicsz等，Tetrahedron，41(1985)1833)和K
2CO
3(13.8g，0.1mol)在MeCN(50mL)中的混合物回流过夜。将该反应混合物过滤并真空浓缩，得到18.8g(100％)小标题化合物。
(b)3-[3-(2-丙基-1，3-二氧戊环-2-基)丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷 将3-苄基-7-[3-(2-丙基-1，3-二氧戊环-2-基)丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(18.8g，4.85mmol，由上面步骤(a)获得)的乙醇(100mL)溶液在常压下用5％Pd/C氢化。经硅藻土滤垫过滤除去催化剂，真空浓缩滤液，得到13.7g(100％)小标题化合物。
(c)N-(4-氰基苯乙基)-7-(4-氧代庚基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 将4-(2-氨基乙基)苄腈(1.0g，6.9mmol，Wiley等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，6(1996)2387)的无水THF(10mL)溶液用1，1′-羰基二咪唑(1.17g，7.2mmol)处理，并将该混合物搅拌30分钟。将3-[3-(2-丙基-1，3-二氧戊环-2-基)丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(1.3g，4.6mmol，由上面步骤(b)获得)的THF(5mL)溶液加到该反应混合物中，并继续在室温搅拌过夜。然后真空浓缩该溶液，所得残余物用MeOH和2M HCl稀释，将该溶液在室温搅拌2小时。使该混合物呈碱性并用DCM萃取。分离有机层，干燥并真空浓缩，得到残余物，该残余物经闪式色谱，用DCM∶MeOH(92∶8)洗脱纯化，得到0.57g(30％)标题化合物。
13C NMR(CDCl
3)：δ13.73，17.21，20.85，28.79，30.38，36.91，39.84，41.83，44.73，47.94，57.65，59.05，110.06，118.93，129.67，132.20，145.52，157.47，211.67
实施例15 N′-(4-氰基苯甲酰基)-7-(4-氧代庚基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-卡巴肼 将4-氰基苯甲酰肼(0.82g，5.0mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.82g，5mmo1)在THF(15mL)中的混合物在室温搅拌10分钟，然后加入3-[3-(2-丙基-1，3-二氧戊环-2-基)丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(1.44g，5.0mmol，参见上面实施例14(b))。该反应混合物在室温搅拌过夜后，真空浓缩。将所得残余物溶于DCM中，用水洗涤。分离有机层并真空浓缩，得到残余物，将其溶于甲醇/2M HCl中。真空蒸发甲醇并用DCM萃取剩余的水溶液，经闪式硅胶(二氯甲烷∶氨的甲醇溶液为洗脱剂)纯化后，得到0.5g(25％)标题化合物。
13C NMR(CDCl
3)：δ213.21，164.24，157.01，136.31，132.19，128.24，118.11，115.11，58.65，57.89，48.38，44.31，40.55，31.52，29.12，21.60，17.08，13.69
实施例16 4-{2-氨基-3-[7-(1-哌啶基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]丙氧基}苄腈 (a)7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基(1-哌啶基)甲酮 该小标题化合物通过3-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(参见上面实施例E)与1-哌啶甲酰氯(Boon，J.Chem.Soc.，(1947)307，313)反应的方法来制备。
(b)3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基(1-哌啶基)甲酮 按照上面实施例14(b)描述的方法，用7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基(1-哌啶基)甲酮(由上面步骤(a)获得)替代3-苄基-7-[3-(2-丙基-1，3-二氧戊环-2-基)丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，以定量产率获得该小标题化合物。
(c)2-(4-氰基苯氧基)-1-{[7-(1-哌啶基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]甲基}乙基氨基甲酸叔丁基酯 将2-[(4-氰基苯氧基)甲基]-1-氮丙啶甲酸叔丁基酯(1.92g，7mmol，参见上面实施例13(c))和3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基(1-哌啶基)甲酮(1.85g，7mmol，由上面步骤(a)获得)在异丙醇(15mL)中的混合物回流30小时。真空浓缩该溶液后，得到3.7g粗产物，经色谱，用2.5％MeOH的DCM溶液洗脱纯化，得到2.0g(56％)小标题化合物。
(d)4-{2-氨基-3-[7-(1-哌啶基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]丙氧基}苄腈 将冷却的(0℃)2-(4-氰基苯氧基)-1-{[7-(1-哌啶基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]甲基}乙基氨基甲酸叔丁基酯(1.9g，3.7mmol，由上面步骤(c)获得)的乙酸乙酯溶液用HCl饱和的乙酸乙酯处理。将该混合物搅拌4小时后，真空浓缩。将所得残余物溶于水，用NaHCO
3使其呈碱性并用DCM萃取。分离有机层，干燥并真空浓缩，得到1.5g(100％)标题化合物。
13C NMR(CDCl
3)：δ24.73，25.72，29.62，29.95，32.11，47.44，48.14，49.53，50.98，57.87，60.57，62.59，72.03，103.90，115.30，119.22，133.91，162.23，164.35
实施例17 N-乙基-7-{2-羟基-3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]丙基}-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 (a)1-[4-(2-环氧乙烷基甲氧基)苯基]-1H-咪唑 将4-(1H-咪唑-1-基)苯酚(10g，60mmol)、K2CO3(8.63g，60mmol)和2-环氧乙烷基甲基3-硝基苯磺酸酯(15.5g，60mmol，参见上面实施例B)在DMF(140mL)中的混合物于40℃搅拌过夜。然后真空浓缩该混合物，所得残余物用DCM稀释，用水洗涤，干燥后真空浓缩。然后该粗产物经闪式色谱，用二氯甲烷∶甲醇(100∶0～70∶30)梯度洗脱纯化，得到3.4g，(72.6％)标题化合物。
(b)N-乙基-7-{2-羟基-3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]丙基}-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 将1-[4-(2-环氧乙烷基甲氧基)苯基]-1H-咪唑(3.16g，14.6mmol，由上面步骤(a)获得)和N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺(2.88g 14.6mmol，参见上面实施例6(b))在异丙醇∶H
2O(18mL，9∶1)中的混合物回流3小时，真空浓缩并经酸/碱萃取纯化，得到4.4g(72.6％)标题化合物。
13C NMR(CDCl
3)：δ15.52，29.13，29.44，31.84，35.70，47.92，49.07，57.21，60.44，61.94，65.45，70.76，115.49，118.58，122.90，129.86，130.56，135.66，158.16，158.78
实施例18 N-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-7-(2-羟基乙基)-3.7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 (a)4-(3-溴丙氧基)苄腈 将1，3-二溴丙烷(1.02L；10mol)加到搅拌下的对氰基苯酚(238g；2mol)、K
2CO
3(276.4g；2mol)在MeCN(2.7L)中的悬浮液中。将该反应混合物回流4小时，过滤并浓缩。残余物在异丙基醚中重结晶，得到产率为69％的小标题化合物。
(b)4-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙氧基]苄腈 将4-(3-溴丙氧基)苄腈(20g，84mmol，参见上步骤(a))和邻苯二甲酰亚胺钾(15.5g，84mmol)在DMF(120mL)中的混合物于95℃搅拌4小时。然后真空浓缩该溶液，所得残余物溶于DCM并用水洗涤。分离有机层，干燥(Na
2SO
4)并真空浓缩，得到25.5g(99％)小标题化合物。
(c)4-(3-氨基丙氧基)苄腈 将4-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙氧基]苄腈(25.5g，83mmol，由上面步骤(b)获得)和水合肼(4.15g，83mmol)在甲醇(100mL)中的混合物回流1小时后，加入水(120mL)。减压蒸发甲醇后，加入浓盐酸(120mL)。将所得混合物用蒸汽浴加热1.5小时后，在冰箱中冷却过夜。滤除所得沉淀，将滤液真空浓缩。将水加到所得残余物中并使该溶液呈碱性。该水溶液用DCM萃取，然后分离有机层，干燥并真空浓缩，得到6g(41％)小标题化合物。
(d)7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-乙醇 通过将3-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(参见上面实施例E)与2-溴乙醇反应制备该化合物，产率为72％。
(e)3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-乙醇 按照上面实施例14(b)中描述的方法，用7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-乙醇(由上面步骤(d)获得)替代3-苄基-7-[3-(2-丙基-1，3-二氧戊环-2-基)丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷制得小标题化合物。
(f)N-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-7-(2-羟基乙基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 按照上面实施例14(c)中描述的方法，分别使用3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-乙醇(由上面步骤(e)获得)和4-(3-氨基丙氧基)苄腈(由上述步骤(c)获得)替代3-[3-(2-丙基-1，3-二氧戊环-2-基)丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷和4-(2-氨基乙基)苄腈，制备该标题化合物，产率为11％。
13C NMR(CDCl
3)：δ162.04，158.99，133.66，118.99，115.03，103.35，66.55，60.24，57.87，57.18，50.02，48.63，37.93，31.81，29.26，28.96
实施例19 N-{[7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺 向4-[3-(3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-羟基丙氧基]苄腈(200mg，0.66mmol，参见上面实施例G)的氯仿(20mL)溶液中滴加对甲苯磺酰基异氰酸酯(110μL，96％纯度，0.136g，0.69mmol的氯仿溶液(4mL)，进行处理。立即形成白色沉淀，然后真空浓缩该混合物。将如此获得的粗产物接下来进行硅胶色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯∶氨的甲醇溶液(75∶75∶50)洗脱，获得53％产率的标题化合物。
13C NMR(CDCl
3)：δ15.77，29.18，32.37，36.13，48.72，52.27，56.32，109.83，113.l3，118.27，118.93，120.10，127.80，131.39，l32.46，132.73，134.62，l38.75，l59.14，167.09
实施例20 N-烯丙基-7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 将烯丙胺(125μL，1.66mmol)和l，1′-羰基-二咪唑(269mg，l.66mmol)在THF(10mL)中的混合物在室温下搅拌40分钟。然后将该混合物用4-[3-(3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-羟基丙氧基]苄腈(参见上面实施例G)的THF(5mL)溶液处理，并继续搅拌过夜。将该混合物真空浓缩，所得残余物经硅胶色谱纯化，用己烷∶氨的甲醇溶液(1∶1)洗脱，得到产率为57％的标题化合物。
13C NMR(MeOD)：δ29.37，30.79，41.95，42.91，58.91，59.55，61.12，66.52，70.75，103.31，113.81，115.39，118.72，133.73，135.57，136.06，158.93，162.67
实施例21 7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-[2-(2-噻吩基)乙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 按照上面实施例19描述的方法，用2-(2-异氰酸基乙基)噻吩替代对甲苯磺酰基异氰酸酯，制备标题化合物，产率为83％。
13C NMR(CDCl
3)：δ29.19，29.50，30.59，32.11，42.26，47.94，49.37，56.23，60.47，61.95，65.32，70.74，103.88，115.36，119.52，123.69，125.25，127.04，133.90，142.19，158.74，162.22
实施例22 7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-[3-(乙基氨基)-3-氧代丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 (a)3-[({7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}羰基)氨基]丙酸乙酯 按照上面实施例12(a)描述的方法，用3-异氰酸基丙酸乙酯替代2-异氰酸基乙酸乙酯制备该小标题化合物。产率为90％。
(b)7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-[3-(乙基氨基)-3-氧代丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 按照上面实施例12(b)描述的方法，分别用3-[({7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}-羰基)氨基]丙酸乙酯(由上面步骤(a)获得)和乙胺替代2-[({7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}羰基)氨基]乙酸乙酯和丙胺，制备该标题化合物，产率为22％。
13C NMR(CDCl
3)：δ172.46，162.17，158.89，133.96，119.14，115.37，104.16，65.27，61.73，60.58，56.97，49.23，47.89，37.51，36.60，34.26，32.00，29.54，29.16，14.87
实施例23 N-(1-氰基乙基)-7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3.7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 (a)2-氨基丙腈 在-78℃下，将乳腈(28g，375mmo1)加到反应试管中的液氨中。将该试管密封并在室温下搅拌过夜。蒸发除去氨，所得粗产物无需纯化即可用于下步反应。
(b)N-(1-氰基乙基)-7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 经过1小时，将2-氨基丙腈(250mg，3.58mmol，由上面步骤(a)获得)和N-乙基二异丙基胺(0.67mL，0.50g，3.84mmol)在DCM(9mL)中的混合物加到(用注射泵)三光气(352mg，1.19mmol)的DCM(7mL)溶液中。将所得混合物在室温搅拌1小时后，加入4-[3-(3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-羟基丙氧基]苄腈(1.08g，3.58mmol，参见上面实施例G)和N-乙基二异丙基胺(0.67mL，0.50g，3.84mmol)在DCM(14mL)中的混合物。再继续搅拌20分钟，然后真空浓缩该溶液并将所得残余物经闪式色谱，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱纯化，得到产率65％的标题化合物。
13C NMR(CDCl
3)：δ20.02，20.16，29.11，29.32，29.46，31.91，37.83，37.89，48.23，48.47，49.36，49.61，56.95，60.26，60.51，61.58，62.077，65.43，70.69，104.06，115.40，119.27，120.77，133.96，157.08，162.21
实施例24 7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-(2，2，2-三氟乙基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 按照上面实施例23(b)描述的方法，用2，2，2-三氟乙胺替代2-氨基丙腈，制备该标题化合物，产率为46％。
13C NMR(CDCl
3)：δ29.11，29.42，31.79，42.17，42.51，48.36，49.58，57.09，60.45，61.77，65.39，70.76，104.08，115.39，119.23，123.28，126.05，133.93，157.76，162.21
实施例25 7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-[2-氧代-2-(1-哌啶基)-乙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 按照上面实施例12(b)描述的方法，用哌啶替代丙胺制备该标题化合物，产率为49％。
13C NMR(CDCl
3)：δ24.33，25.41，26.06，28.74，29.29，29.44，32.13，42.67，43.10，45.30，47.99，48.09，49.14，49.28，57.18，60.42，61.90，65.55，70.77，94.22，103.89，115.24，115.43，119.24，133.74，134.02，158.49，162.20，167.42
实施例26 N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 按照上面实施例23(b)描述的方法，用1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-氨替代2-氨基丙腈制备该标题化合物，产率为33％。
13C NMR(CDCl
3)：δ162.22，156.51，147.47，143.20，133.98，133.83，119.41，115.40，113.68，107.68，103.83，103.59，100.96，70.70，65.98，61.34，60.34，57.87，49.17，48.13，31.52，29.41，29.11
实施例27 7-[3-(4-氰基苯氨基)丙基]-N-[2-氧代-2-(丙基氨基)乙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 (a)4-[(3-羟基丙基)氨基]苄腈 将4-氟苄腈(12.0g，99.1mmol)和3-氨基-1-丙醇(59.6g，793mmol)的混合物在80℃和惰性气氛下搅拌3小时后，加入水(150mL)。使该混合物冷却到室温，然后用乙醚萃取。分离有机层，干燥(Na
2SO
4)，过滤并真空浓缩，得到经放置结晶的17g(97％)油状标题化合物。
(b)3-(4-氰基苯氨基)丙基4-甲基苯磺酸酯 将冷却的(0℃)4-[(3-羟基丙基)氨基]苄腈(17g，96.5mmol，由上面步骤(a)获得)的无水MeCN(195mL)溶液用三乙胺(9.8g，96.5mmol)处理，然后用对甲苯甲酰氯(20.2g，106mmol)处理。该混合物在0℃下搅拌90分钟后，真空浓缩。往残余物中加入水(200mL)，该水溶液用DCM萃取。有机相经干燥(Na
2SO
4)，过滤并真空浓缩。所得残余物在异丙醇中结晶纯化，得到24.6g(77％)小标题化合物。
(c)2-{[(7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)羰基]氨基}乙酸乙酯 按照上面实施例5(a)描述的方法，用4-[3-(3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-羟基丙氧基]苄腈(参见上面实施例G)和2-异氰酸基乙酸乙酯分别替代3-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷和异氰酸异丙基酯，制备该小标题化合物，产率为9 9％。
(d)7-苄基-N-[2-氧代-2-(丙基氨基)乙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 按照上面实施例12(b)描述的方法，用2-{[(7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)羰基]氨基}乙酸乙酯(由上面步骤(c)获得)替代2-[({7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}羰基)氨基]乙酸乙酯制备该小标题化合物，产率为88％。
(e)N-[2-氧代-2-(丙基氨基)乙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 按照上面实施例5(b)描述的方法，用7-苄基-N-[2-氧代-2-(丙基氨基)乙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺(由上面步骤(d)获得)替代7-苄基-N-异丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺制备该标题化合物。
(f)7-[3-(4-氰基苯氨基)丙基]-N-[2-氧代-2-(丙基氨基)乙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 将N-[2-氧代-2-(丙基氨基)乙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺(3.35g，12.5mmol，由上面步骤(e)获得)、K
2CO
3(6.9g，50mmol)和碘化钠(0.19g，1.25mmol)在乙腈(600mL)中的混合物用3-(4-氰基苯氨基)丙基4-甲基苯磺酸酯(4.2g，12.7mmol，由上面步骤(b)获得)处理并在回流下搅拌5小时，然后再在室温下搅拌21小时。将该混合物过滤，真空浓缩，如此得到的残余物用水稀释。该水溶液用DCM萃取，分离有机层，干燥并真空浓缩。如此获得的粗产物经硅胶色谱纯化，用DCM∶MeOH(95∶5)洗脱，得到3.08g(58％)标题化合物。
13C NMR(CDCl
3)：δ11.49，22.85，25.11，29.09，31.03，40.78，41.40，44.80，48.41，56.22，59.32，97.43，111.99，120.97，133.74，151.98，157.92，170.37
实施例28 7-{2-[2-(4-氰基苯氧基)乙氧基]乙基}-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 (a)4-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]苄腈 将对氰基苯酚(11.9g，100mmol)、K
2CO
3(15g，110mmol)和氯乙氧基乙醇(12.4g，100mmol)的乙腈混合物加热回流24小时，然后在室温下搅拌2天。过滤该反应混合物并减压浓缩得到粗产物，经硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱)，得到10g(50％)的小标题化合物。
(b)2-[2-(4-氰基苯氧基)乙氧基]乙基甲磺酸酯 将甲磺酰氯(3.0g，26mmol)滴加到冷却(-5℃)的4-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]苄腈(5.0g，24mmol，得自上述步骤(a))和三乙胺(4ml，2.9g，29mmol)的DCM(50ml)中。加完后，用2小时将反应混合物温至室温，然后用水洗涤反应混合物2次，分出有机相、干燥(Na
2CO
3)并减压浓缩得到7g(100％)的小标题化合物。
(c)7-{2-[2-(4-氰基苯氧基)乙氧基]乙基}-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 在回流下搅拌2-[2-(4-氰基苯氧基)乙氧基]乙基甲磺酸酯(2g，7.0mmol，得自上述步骤(b))、N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺(1.4g，7.0mmol，参见上述实施例6(b))和K
2C0
3(1.5g，10.5mmol)的MeCN(50ml)混合物过夜。然后在减压下浓缩该反应混合物并且通过闪式硅胶色谱纯化所得残余物，用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脱，得到0.8g(30％)标题化合物。
13C NMR(CDCl
3)：δ162.18，133.92，119.24，115.34，103.92，69.07，
67.86，59.52，58.42，48.18，35.68，30.25，28.81，15.69
实施例29 7-[4-(4-氰基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 (a)4-[1-(3，4-二甲氧基苯氧基)-3-丁烯基]苄腈 将冷却的(0℃)4-(1-羟基-3-丁烯基)苄腈(14.6g，84.3mmol)和3，4-二甲氧基苯酚(19.5g，125.4mmol)在甲苯(500mL)中的混合物用三丁基膦(32.14mL，97％纯度，25.6g，126.4mmol)，然后用1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(31.8g，126.4mmol)处理。添加完毕后，该反应混合物变稠并使温度升至15℃。加入另外的甲苯(500mL)，并将该混合物在室温搅拌过夜。过滤除去该三丁基膦氧化物沉淀，真空浓缩滤液，得到65.8g粗产物。经硅胶色谱纯化，用甲苯∶甲醇(98∶2)洗脱，得到17.9g小标题化合物。
(b)4-[1-(3，4-二甲氧基苯氧基)-4-羟基丁基]苄腈 经过15分钟，将硼烷-二甲硫醚(methyl sulfide)复合物(2M于乙醚中，11mL，22mmol)滴加到冷却的(-5℃)4-[1-(3，4-二甲氧基苯氧基)-3-丁烯基]苄腈(17.6g，56.8mmol，由上面步骤(a)获得)的无水THF(15mL)溶液中(期间使反应温度升至0℃)。所得混合物搅拌
二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脱纯化，得到0.8g(30％)标题化合物。
13C NMR(CDCl
3)：δ162.18，133.92，119.24，115.34，103.92，69.07，67.86，59.52，58.42，48.18，35.68，30.25，28.81，15.69
实施例29 7-[4-(4-氰基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 (a)4-[1-(3，4-二甲氧基苯氧基)-3-丁烯基]苄腈 将冷却的(0℃)4-(1-羟基-3-丁烯基)苄腈(14.6g，84.3mmol)和3，4-二甲氧基苯酚(19.5g，125.4mmol)在甲苯(500mL)中的混合物用三丁基膦(32.14mL，97％纯度，25.6g，126.4mmol)，然后用1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(31.8g，126.4mmol)处理。添加完毕后，该反应混合物变稠并使温度升至15℃。加入另外的甲苯(500mL)，并将该混合物在室温搅拌过夜。过滤除去该三丁基膦氧化物沉淀，真空浓缩滤液，得到65.8g粗产物。经硅胶色谱，用甲苯∶甲醇(98∶2)洗脱纯化，得到17.9g小标题化合物。
(b)4-[1-(3，4-二甲氧基苯氧基)-4-羟基丁基]苄腈 经过15分钟，将硼烷-二甲硫醚复合物(2M于乙醚中，11mL，22mmol)滴加到冷却的(-5℃)4-[1-(3，4-二甲氧基苯氧基)-3-丁烯基]苄腈(17.6g，56.8mmol，由上面步骤(a)获得)的无水THF(15mL)溶液中(期间使反应温度升至0℃)。所得混合物在0-10℃下搅拌1.5小时后，使其温热到室温。在该温度下继续搅拌3.5小时后，加入水(22mL)和四水合过硼酸钠(11g，66mmol)。该两相混合物在室温搅拌2小时后，分离水层并用乙醚萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。所得残余物经硅胶色谱，用异丙醇∶乙酸乙酯∶庚烷(5∶25∶70)洗脱纯化，得到14.5g(77％)小标题化合物。
(c)4-(4-氰基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基甲磺酸酯 将甲磺酰氯(3.4mL，5.0g，44mmol)的DCM(15mL)溶液缓慢地加到冷却的(-5℃)4-[1-(3，4-二甲氧基苯氧基)-4-羟基丁基]苄腈(11g，34mmol，由上面步骤(b)获得)和三乙胺(7mL，5.2g，50.6mmol)在DCM(50mL)中的混合物中，添加期间，温度不超过2℃。在0-5℃下继续搅拌2小时后，加入水。分离所得有机层，用水洗涤，再次分离后，干燥，得到100％产率的小标题化合物。
(d)7-[4-(4-氰基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁基酯 将4-(4-氰基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基甲磺酸酯(522mg，1.29mmol，由上面步骤(c)获得)、3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁基酯(307mg，1.356mmol，参见上面实施例F)和K
2CO
3(216mg，1.56mmol)在氯仿∶乙腈(10mL，1∶1)中的混合物在70℃搅拌23小时。过滤该反应混合物，真空浓缩滤液，得到708mg粗产物。该粗产物经闪式色谱，用甲苯∶甲醇(97∶3～10∶1)梯度洗脱纯化，得到607mg(88％)小标题化合物。
(e)4-[4-(3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1-(3，4-二甲氧基苯氧基)-丁基]苄腈 冷却的(0℃)7-[4-(4-氰基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁基酯(1.92g，3.6mmol，由上面步骤(d)获得)的乙酸乙酯(20mL)溶液用盐酸饱和的乙酸乙酯(30mL)处理。将所得混合物在0-5℃搅拌2小时后，真空浓缩。所得残余物溶于乙腈(50mL)并用K
2CO
3(3.5g，25.2mmol)和水(2.25mL)处理。该混合物在室温搅拌3小时后，过滤除去固体，然后真空除去溶剂(加入甲苯共沸以除去水)，得到1.5g小标题化合物。
(f)7-[4-(4-氰基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 4-[4-(3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]苄腈(109mg，0.25mmol，由上面步骤(e)获得)的氯仿(1.43mL)溶液用异氰酸乙酯(18.6μL，16.8mg，0.237mmol)的MeCN(0.5mL)溶液处理。将所得混合物在室温搅拌30小时。然后将该溶液加到离子交换固相萃取短柱(SiO
2，0.5g，购自ISOLUTE)上。该短柱用氯仿(2.5mL)洗涤，然后用MeCN洗脱(3×2.5mL)。由此得到纯度高于90％(通过HPLC测定：UV 254nm和ELS检测)的标题化合物(93mg，73％)。MS(ES)m/z＝507(M+1)
+，505(M-1)
实施例30 7-(3-{4-氰基-2-[(环丙基氨基)羰基]苯氧基}-2-羟基-丙基)-N-苯基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 (a)5-氰基-N-环丙基-2-[2-环氧乙烷基甲氧基]苯甲酰胺 按照上面实施例7(b)描述的方法，用2-环氧乙烷基甲基3-硝基苯磺酸酯(类似于上面实施例B的方法制备)制备该小标题化合物。
(b)7-苄基-N-苯基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 冷却的(0℃)3-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(10g，46mmol，参见上面实施例E)的DCM(100mL)溶液用异氰酸苯基酯(4.9mL，45mmol)处理。将该混合物在室温搅拌30分钟。形成白色结晶的产物，过滤得到10g(66％)小标题化合物。
(c)N-苯基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 将7-苄基-N-苯基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺(10g，29.8mmol，由上面步骤(b)获得)的乙醇(100mL)溶液用10％Pd/C在常压下氢化过夜。经硅藻土滤垫过滤除去催化剂，真空浓缩残余物，得到定量产率的小标题化合物。
(d)7-(3-{4-氰基-2-[(环丙基氨基)羰基]苯氧基}-2-羟基-丙基)-N-苯基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 将5-氰基-N-环丙基-2-[2-环氧乙烷基甲氧基]苯甲酰胺(0.8g，3.1mmol，由上面步骤(a)获得)和N-苯基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺(0.9g，3.6mmol，由上面步骤(c)获得)在异丙醇∶H
2O(10mL，9∶1)中的混合物回流180分钟，然后加入二氯甲烷，并真空除去溶剂。所得残余物经闪式色谱，用DCM∶MeOH(9∶1)洗脱纯化，得到1g(64％)标题化合物。
13C NMR(CDCl
3)：δ6.33，6.56，23.23，29.18，29.51，31.66，48.27，49.60，53.44，57.94，60.51，65.74，71.28，104.93，113.46，118.45，119.54，119.65，122.88，123.27，128.84，136.07，156.44，159.69，164.53
实施例31 N-(4-氰基苯基)-7-[3-(乙磺酰基)丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 (a)3-(乙磺酰基)丙基4-甲基苯甲酸酯 将三乙胺(13.36g，132mmol)滴加到3-(乙磺酰基)-1-丙醇(13.4g，88mmol，Martin-Smith等，J.Pharm.Pharmacol.，19，(1967)649)和对甲苯磺酰氯(16.78g，88mmol)在DCM(150mL)中的混合物中，产生轻微放热反应。添加完毕后，该反应混合物用氯化铵水溶液洗涤两次，然后分离有机层，干燥并真空浓缩。所得残余物在乙醚/DCM中重结晶，得到17.9g(65％)小标题化合物。
(b)7-[(4-氰基苯氨基)羰基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁基酯 3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁基酯(2.0g，8.8mmol，参见上面实施例F)在氯仿(15mL)中的悬浮液用4-异氰酸基苄腈(1.53g，10.6mmol)处理。该混合物在室温搅拌1.5小时，期间在该混合物中观察到一些固体颗粒。为溶解颗粒，再加入10mL氯仿。该混合物的质谱分析表明原料已被耗尽，于是真空除去溶剂。所得残余物经闪式色谱，用DCM∶MeCN(5∶1～2∶1)梯度洗脱纯化，得到2.31g(71％)小标题化合物。
(c)N-(4-氰基苯基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 冷却的(0℃)7-[(4-氰基苯氨基)羰基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁基酯(2.2g 5.94mmol，由上面步骤(b)获得)的乙酸乙酯(40mL)溶液用盐酸饱和的乙酸乙酯(65mL)处理30分钟。将所得混合物在室温再搅拌4小时后，真空浓缩，得到1.8g(99％)小标题化合物的盐酸盐。
(d)N-(4-氰基苯基)-7-[3-(乙磺酰基)丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 N-(4-氰基苯基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺(67.6mg，0.25mmol，由上面步骤(c)获得)和K
2CO
3(80mg，0.57mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物用3-(乙磺酰基)丙基4-甲基苯磺酸酯(153mg，0.50mmol，由上面步骤(a)获得)的MeCN(1.0mL)溶液处理。所得悬浮液在50℃搅拌5天后，冷却并过滤。然后将滤液加到离子交换固相萃取短柱(CBA，2g，购自ISOLUTE)。1小时后，短柱用氯仿洗涤(3×2.5mL)，用CHCl
3∶MeOH∶Et
3N(8∶1∶1)洗脱产物，得到纯度高于90％(通过HPLC测定：UV 254nm和ELS检测)的标题化合物(63.6mg，63％)。MS(ES)：m/z＝405(M+1)
+，m/z＝403(M-1)
- 实施例32 7-{3-[(2-氰基-1H-吲哚-4-基)氧基]-2-羟基丙基}-N-苯基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 将4-(2-环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚-2-腈(1.0g，4.7mmol，Pitha等，J.Med.Chem.，30(1987)612)和N-苯基-3，7二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺(1.4g，5.5mmol，参见上面实施例30(d))在异丙醇∶H
2O(10mL，9∶1)中的混合物在回流下搅拌3小时后，真空浓缩。所得残余物经硅胶柱色谱，用DCM∶MeOH(99∶1～97∶3)梯度洗脱纯化，得到0.8g(37％)标题化合物。
13C NMR(CDCl
3)：δ29.03，29.39，31.27，48.37，49.31，57.89，60.42，61.41，66.07，70.04，100.72，104.39，105.13，111.31，114.95，117.66，120.18，120.30，123.00，126.54，128.84，138.39，139.16，152.55，156.29
实施例33 7-[(7-氰基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基)甲基]-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 (a)5-溴-2-(3-氯-2-羟基丙氧基)苯甲醛 将5-溴-2-羟基苯甲醛(20.1g，0.1mol)、环氧氯丙烷(25mL，0.32mol)和6滴哌啶的混合物在回流下搅拌6小时后，真空浓缩。将所得残余物溶于二氯甲烷(25mL)并用浓盐酸HCl(10mL)处理。该所得混合物在室温搅拌3小时后，有机层用水洗涤，分离，干燥并真空浓缩，得到28.2g(96％)该小标题化合物。该化合物无需任何纯化即可直接用于下步反应。
(b)5-溴-2-(3-氯-2-羟基丙氧基)苯基甲酸酯 5-溴-2-(3-氯-2-羟基丙氧基)苯甲醛(28.2g，96mmol，由上面步骤(a)获得)的DCM(200mol)溶液用3-氯过苯甲酸(25g，70-75％纯度，约100mmol)处理。由此产生的放热反应使该混合物回流20分钟。继续搅拌3天后，过滤该混合物(以除去沉淀的3-氯苯甲酸)。滤液用碳酸钾溶液和水洗涤，干燥并真空浓缩，得到26.1g小标题化合物。该化合物无需任何纯化即可用于下步反应。
(c)(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基)甲醇 5-溴-2-(3-氯-2-羟基丙氧基)苯基甲酸酯(26.1g，84mmol，由上面步骤(b)获得)的乙醇(100mL)溶液用氢氧化钾(6.1g，85％纯度，约92mmol)的水(10mL)溶液处理。所得混合物回流1.5小时后，过滤并真空浓缩。将所得残余物溶于乙酸乙酯中并用盐水洗涤。分离有机层，干燥并真空浓缩，得到28.8g粗产物。该粗产物经硅胶柱色谱，用乙醚∶己烷(70∶30)洗脱纯化，得到10.0g(49.1％)小标题化合物。
(d)3-(羟基甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-腈 将(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英(dioxin)-2-基)甲醇(10.0g，41.2mmol，由上面步骤(c)获得)和CuCN(4.0g，45.3mmol)在DMF(10mL，经分子筛干燥)中的混合物在170℃搅拌4.5小时。将该反应混合物倒于温热的氰化钠水溶液(8.10g，165mmol NaCN溶于25mL H2O)中。所得混合物用甲苯和DCM萃取。合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。使所得残余物在甲苯和DCM中结晶，得到2.8g(35％)小标题化合物。
(e)(7-氰基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基)甲基甲磺酸酯 将甲磺酰氯(1.81g，15.8mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液滴加到冷却的(0℃)3-(羟基甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-腈(2.75g，14.4mmol，由上面步骤(d)获得)和吡啶(1.26g，16mmol)在DCM(25mL)中的混合物中。添加完毕后，将该混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌过夜。TLC分析表明此时反应未完全，于是加入另外的甲磺酰氯(0.4g，3.5mmol)和吡啶(0.5mL，0.49g，6.2mmol)。将该混合物回流3.5小时后，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，干燥并真空浓缩。如此获得的粗产物(4.5g)经闪式色谱，用DCM洗脱纯化，经放置结晶后得到3.5g小标题化合物。
(f)7-[(7-氰基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基]-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 将(7-氰基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基)甲基甲磺酸酯(150mg，0.9mmol，由上面步骤(e)获得)、N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺(186mg，0.94mmol，参见上面实施例6(b))、K
2CO
3(265mg，2.0mmol)和NaI(14mg，0.09mmol)在CH
3CN中的混合物回流20小时。真空除去溶剂，所得残余物用DCM和水处理。分离有机层，干燥(Na
2SO
4)并真空浓缩。所得残余物经闪式色谱，用DCM∶MeOH(95∶5)洗脱纯化，得到113.2mg(34％)标题化合物。
13C NMR(CDCl
3)：δ15.61，29.19，30.72，35.72，47.78，58.34，59.02，60.64，67.01，71.38，71.49，71.60，104.10，120.76，120.89，125.39，125.79，143.50，147.80，157.46
实施例34 7-{[(2S)-6-氰基-4-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]甲基}-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 (a)(2R)-2-(羟基甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-腈 将3-氨基-4-羟基苄腈(25g，0.186mol)和S-环氧氯丙烷(10.7g，0.22mol)在乙醇水溶液(500mL，99％)中的混合物于60℃搅拌24小时。该混合物真空浓缩后，加入乙醇(500mL)，然后加入K
2CO
3(27g，0.195mol)。所得混合物回流1小时后，过滤。将滤液真空浓缩后，得到61g黑色的油状物。该油状物用水(500mL)稀释，然后用DCM和乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取液经干燥并真空浓缩，得到20g(57％)黄色结晶的小标题化合物。
(b)(2R)-6-氰基-4-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]甲基甲磺酸酯 将甲磺酰氯(45g，0.395mol)滴加到冷却的(0℃)(2R)-2-(羟基甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-腈(30g，0.158mol，由上面步骤(a)获得)和吡啶(200mL，过量)的混合物中。该混合物在室温搅拌过夜后，真空浓缩。所得残余物用水处理，并过滤分离结晶产物。使该结晶产物在乙腈中重结晶，得到29g纯净物。将其母液真空浓缩，得到残余物，使其在氯仿中结晶，得到另一批(7.5g)产物。该小标题化合物的总收率为36.5g(67％)。
(c)7-{[(2S)-6-氰基-4-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]甲基}-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 (2R)-6-氰基-4-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]甲基甲磺酸酯(1g，2.89mmol，由上面步骤(b)获得)的MeCN(5mL)溶液用三乙胺(8mL，5.8g，57.4mmol)处理，然后用N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺(0.85g，4.33mmol，参见上面实施例6(b))处理。所得混合物在70℃搅拌5小时后，在室温搅拌过夜。该混合物真空浓缩后，用酸/碱萃取纯化，然后经闪式色谱，用DCM∶MeOH洗脱纯化，得到100mg(14％)标题化合物。
13C NMR(CDCl
3)：δ15.63，28.87，29.09，30.48，35.73，39.50，45.96，47.65，48.11，59.03，59.19，60.59，73.40，104.15，118.72，119.90，124.92，126.51，128.92，150.04，157.74
实施例35 7-[2-({2-[4，5-二(4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}氨基)乙基]-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 (a)4-[E)-1-(4-氰基苯甲酰基)-2-(二甲基氨基)乙烯基]苄腈 在惰性气氛下，将N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(135.2g，0.29mol)滴加到加热的(60℃)4-[2-(4-氰基苯基)乙酰基]苄腈(60.2g，0.24mol，Ashley等，J.Chem.Soc.(1942)103，110)的1，2-二甲氧基乙烷溶液中。然后过滤所得混合物并真空浓缩，得到残余物，使其在MeOH中结晶。得到27.9g(38％)小标题化合物。
(b)2-[4，5-二(4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯 4-[(E)-1-(4-氰基苯甲酰基)-2-(二甲基氨基)乙烯基]苄腈(6.2g，20mmol由上面步骤(a)获得)的乙醇水溶液(100mL，99％)用2-肼基乙酸乙酯盐酸盐(3.5g，22.6mmol)处理。该混合物在室温搅拌过夜后，真空浓缩。所得残余物用水稀释后，该水性混合物用DCM萃取。然后分离有机层，干燥并真空浓缩，得到残余物，使其在乙醚中重结晶，得到1.7g(23.5％)小标题化合物。
(c)2-[4，5-二(4-氰基苯基)-1-吡唑-1-基]-N-(2-羟基乙基)-乙酰胺 将2-[4，5-二(4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯(3.9g，10.9mmol，由上面步骤(b)获得)、2-氨基-1-乙醇(1.3g，21.8mmol)和三乙胺的混合物(0.8g，76mmol)在100℃搅拌过夜。加入水和DCM，过滤分离结晶的产物，得到3.53g小标题化合物。
(d)2-[4，5-二(4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-(2-溴乙基)-乙酰胺 将2-[4，5-二(4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-(2-羟基乙基)乙酰胺(0.7g，1.88mmol，由上面步骤(c)获得)、N-溴琥珀酰亚胺(0.75g，5.64mmol)和三苯基膦(2.22g，8.4mmol)在DCM(100mL)中的混合物在回流下搅拌3小时。使该反应混合物冷却后，用水洗涤。分离有机层，干燥并真空浓缩，得到残余物，将其通过闪式色谱，用乙醚∶甲醇(95∶5)洗脱纯化，得到0.7g混有三苯基膦氧化物的小标题化合物。该产物无需纯化即可直接用于下步反应。
(e)7-[2-({2-[-4，5-二(4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}氨基)乙基]-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 将2-[4，5-二(4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-(2-溴乙基)乙酰胺(0.7g，1.6mmol，由上面步骤(d)获得)、N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺(0.32g，1.6mmol，参见上面实施例6(b))和K
2CO
3(0.55g，4mmol)在乙腈(15mL)中的混合物在回流下搅拌过夜。用乙醚和水萃取，分离得到有机层，将其干燥并真空浓缩。所得残余物经硅胶色谱，用乙醚∶MeOH(95∶5)洗脱纯化，得到0.27g标题化合物。
13C NMR(CDCl
3)：δ15.77，29.18，32.37，36.13，48.72，52.27，56.32，109.83，113.13，118.27，118.93，120.10，127.80，131.39，132.46，132.73，134.62，138.75，159.14，167.09
实施例36 采用类似于本文描述的这些方法，还制备了下列化合物(所有这些化合物都是实施例36的标题化合物)：
7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[(2R)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-四氢-2H-吡喃-2-基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-(4-氰基苯乙基)-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N，N-二甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
2-(4-氰基苯氧基)-1-({7-[(乙基氨基)羰基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}甲基)乙基氨基甲酸叔丁基酯；
7-(3-(4-氰基苯氧基)-2-{[(乙基氨基)羰基]氨基}丙基)-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-(3-(4-氰基苯氧基)-2-{[(乙基氨基)羰基]氨基}丙基)-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-(3-(4-氰基苯氧基)-2-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}丙基)-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
2-(4-氰基苯氧基)-1-({7-[(乙基氨基)羰基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}甲基)乙基氨基甲酸甲酯；
7-[2-(乙酰基氨基)-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[3-(2，4-二氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
(1S)-2-(4-氰基苯氧基)-1-({7-[(乙基氨基)羰基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}甲基)乙基氨基甲酸叔丁基酯；
7-[(2S)-2-[(氨基羰基)氨基]-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
(1R)-2-(4-氰基苯氧基)-1-({7-[(乙基氨基)羰基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}甲基)乙基氨基甲酸叔丁基酯；
N-乙酰基-7-[(2R)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
N-乙酰基-7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[(2R)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[(2S)-3-(4-氰基-2-{[(2-氰基乙基)氨基]羰基}苯氧基)-2-羟基丙基]-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
(1R)-2-(4-氰基苯氧基)-1-({7-[(乙基氨基)羰基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}甲基)乙基氨基甲酸甲酯；
7-[(2R)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-((2S)-3-{4-氰基-2-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-羟基丙基)-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-丙酰基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[(2R)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-丙酰基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[2-(4-氰基苯基)-2-羟基乙基]-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-(2-丙炔基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-(4-氰基苯乙基)-N-异丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
N-乙基-7-[(2S)-2-羟基-3-(4-硝基苯氧基)丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
(1S)-2-(4-氰基苯氧基)-1-({7-[(乙基氨基)羰基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}甲基)乙基氨基甲酸甲酯；
7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-(环丙基甲基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
N-(4-硝基苯基)-7-(4-氧代庚基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[(2R)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-(2-丙炔基)-3，7-二氮杂 双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-(3-{4-氰基-2-[(环丙基氨基)羰基]苯氧基}-2-羟基丙基)-N-丙酰基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-苯基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[(2R)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-(环丙基甲基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
(1R)-2-(4-氰基苯氧基)-1-({7-[(丙酰基氨基)羰基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}甲基)乙基氨基甲酸叔丁基酯；
7-(3-{4-氰基-2-[(异丙基氨基)羰基]苯氧基}-2-羟基丙基)-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
2-(4-氰基苯氧基)-1-({7-[(丙酰基氨基)羰基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}甲基)乙基氨基甲酸叔丁基酯；
2-(4-氰基苯氧基)-1-({7-[(异丙基氨基)羰基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}甲基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯；
7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-(甲基氨基)丙基]-N-异丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-{3-(4-氰基苯氧基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]丙基}-N-异丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
N-(叔丁基)-7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[2-氨基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
2-[7-(氨基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]-1-[(4-氰基苯氧基)甲基]乙基氨基甲酸叔丁基酯；
2-(4-氰基苯氧基)-1-({7-[(四氢-2H-吡喃-2-基氨基)羰基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}甲基)乙基氨基甲酸叔丁基酯；
N-(4-氰基苯基)-7-(4-氧代庚基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-(2，2-二甲基丙酰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
N-(叔丁氧基)-7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
2-[7-(氨基羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]-1-[(4-氰基-2-甲基苯氧基)甲基]乙基叔丁基氨基甲酸酯；
7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-异丙基-N-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
N-(4-氰基苯乙基)-7-异丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
N-(叔丁氧基)-7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
N-(4-氰基苯乙基)-7-(3，4-二甲氧基苯乙基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-环丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[2-氨基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-N-(叔丁基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
N-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-7-[5-(乙基氨基)-5-氧代戊基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[3-(4-氰基苯氨基)丙基]-N-异丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[4-(4-氰基苯基)-4-羟基丁基]-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
{7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}羰基氨基甲酸乙酯；
7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-(2，6-二甲氧基苯基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-(4-氰基苯基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
N-苄基-7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-己基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
3-[({7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}羰基)氨基]丙酸乙酯；
N-(4-丁氧基苯基)-7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-(3-氰基苯基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-(3，4-二甲氧基苯基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
2-[({7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}羰基)氨基]乙酸丁酯；
7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-(4-甲氧基苯基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-(3，4-二甲氧基苄基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-(3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚三烯(benzodioxepin)-7-基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-(2，6-二甲基苯基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
{7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}羰基氨基甲酸异丙酯；
7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-(2-氟乙基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-{2-[(环丙基甲基)氨基]-2-氧代乙基}-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
N-(叔丁基)-7-{2-羟基-3-[(2-甲基-1-氧代-1，2-二氢-4-异喹啉基)氧基]丙基}-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
N-(1-氰基-1-甲基乙基)-7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[2-氨基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-异丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
4-(3-{7-[(2，6-二甲基-4-吗啉基)羰基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}-2-羟基丙氧基)苄腈；
N-[氰基(4-氟苯基)甲基]-7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
N-(氰基甲基)-7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[4-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丁基]-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-N-[2-氧代-2-(丙基氨基)乙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-N-丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[2-氨基-4-(4-氰基苯氧基)丁基]-N-丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-N-乙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
N-(4-氰基苯基)-7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
N-(4-氰基苯基)-7-(3，4-二甲氧基苯乙基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
N-(4-氰基苯基)-7-(环丙基甲基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
N-(4-氰基苯基)-7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
N-(4-氰基苯基)-7-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基)-2-氧代乙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
7-[3-(4-乙酰基-1-哌嗪基)丙基]-N-(4-氰基苯基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；和
7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-[2-氧代-2-(丙基氨基)乙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺。
实施例37 在试验A中测试上述实施例的标题化合物，测得它们的D
10值大于6.0。缩略语
AcOH＝乙酸
ADDP＝1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶
aq.＝含水的
atm.＝大气压
CBz＝苄基氧基羰基
CDI＝羰基二咪唑
Bu＝丁基
DCM＝二氯甲烷
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜
Et＝乙基
EtOAc＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
ESI＝电子喷雾界面
eq.＝当量
FAB＝快速原子轰击
h＝小时
IPA＝异丙醇
i-PrOH＝异丙醇
LC＝液相色谱
HPLC＝高效液相色谱
mCPBA＝间氯过苯甲酸
Me＝甲基
MeCN＝乙腈
MeOH＝甲醇
mesyl＝甲磺酰基
min.＝分钟
Ms＝甲磺酸酯(盐)
MS＝质谱
NADPH＝烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，还原形式
NMR＝核磁共振
OSu＝O-琥珀酰基
Pd/C＝钯/碳
pTSA＝对甲苯磺酸
rt.＝室温
satd.＝饱和的
TEA＝三乙胺
THF＝四氢呋喃
tlc＝薄层色谱
TMS＝四甲基硅烷
前缀n-，s-，i-，iso-，t-和tert-具有通常含义：正、异、仲和叔。