技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体是一种在工业上方便制备间溴苯甲醚的方 法。
背景技术
间溴苯甲醚是合成抗癌镇静止痛药曲马多的主要中间体，也是合成雷诺昔酚中间体甲氧 基苯硫酚的原料，并可用于其它医药、染料及有机合成中，是一种医药工业急需的化工产品。 间溴苯甲醚的合成路线有以下几种：
J.Org.Chem，1957，22：333-336.采用硝基苯经磺化、还原、碱熔、酸化、溴化及醚化等反 应制得，该路线步骤长、收率低只有21.5％、环境污染严重。
辽宁化工，1997，26(1)：47-48.用间氨基苯酚经乙酰化、醚化、重氮化和Sandmeyer反应 制得，该路线反应时间长，总收率27.3％。
EP0041440用对溴苯酚经歧化、重排和醚化等反应制得，该路线需高压操作，且催化剂 价格昂贵。从安全和成本角度而言，难于实现工业化。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备间溴苯甲醚的方法，该方法简单而有利于工业应用且所得 产品收率高、纯度好，其原料为硝基苯。
本发明的方法提供了一种用于制备间溴苯甲醚的方法，它包括：以硝基苯为原料在H2O2催化下溴化制备间溴硝基苯；然后间溴硝基苯在FeCl3、活性炭催化下，用水合肼还原制备间 溴苯胺；间溴苯胺再经重氮化、甲基化、精制得间溴苯甲醚。化学方程式如下：
在制备间溴硝基苯的方法中，Br2的用量为硝基苯摩尔数的0.5-0.6倍，催化剂H2O2为含 量为50％的H2O2，其用量为Br2质量的0.4-0.6倍，优选为0.5倍。反应温度为100-140℃， 优选为120℃。保温反应时间为1-3小时，优选为2小时。由于H2O2的存在，使反应过程中产 生的HBr重新生成Br2，又参与反应，这样就使Br2的消耗比传统工艺减少了一半，节省了资 源。
在制备间溴苯胺的方法中，催化剂FeCl3的用量为间溴硝基苯质量的0.01-0.03倍，优选 为0.02倍；催化剂活性炭的用量为间溴硝基苯质量的0.04-0.06倍，优选为0.05倍；还原 剂为含量80％的水合肼，用量为间溴硝基苯质量的0.5倍；滴加水合肼的时间为2-6小时， 优选为4小时。该方法中采用负载的FeCl3、活性炭催化剂与水合肼还原代替传统工艺的铁粉 还原，减少了铁泥的产生，因铁粉还原过程中，反应属于固液反应，反应不完全，且反应时 间长，后处理过程中产生的铁泥难于处理，而用水合肼还原，提供氢源的水合肼与间溴硝基 苯反应属于均相反应，反应速度快、收率高。
本发明的步骤如下：
在四口烧瓶中加入硝基苯，升温至100-140℃，同时滴加0.5-0.6倍硝基苯摩尔量的Br2和0.4-0.6倍Br2质量的50％的H2O2，约2小时滴加完毕。保温反应1-3小时至反应终点，降 温至60℃，加入4倍Br2质量的水，加入少量亚硫酸钠溶液破坏多余的Br2和H2O2，降温至35 ℃析出结晶，抽滤，干燥得淡黄色固体间溴硝基苯。
在四口烧瓶中加入间溴硝基苯，体积为2.5倍间溴硝基苯质量的甲醇，0.01-0.03倍间 溴硝基苯质量的FeCl3，0.04-0.06倍间溴硝基苯质量的活性炭，升温回流，待回流开始时， 慢慢滴加0.5倍间溴硝基苯质量的80％的水合肼，滴加时间2-6小时，滴加完毕后，反应、 检测终点，待间溴苯甲醚完全反应后，降温、抽滤除去催化剂和活性炭，滤液减压回收甲醇， 待甲醇蒸毕后，得淡黄色液体，冷却后固化，得间溴苯胺。
由间溴苯胺经重氮化、甲基化、精制得间溴苯甲醚可根据现有文献报道的方法进行反应。
本发明的特点是：
(1)在制备间溴硝基苯过程中，采用了H2O2催化下的溴化，代替了传统工艺中的铁粉和 Br2溴化，H2O2可使反应过程中产生的HBr重新生成Br2，又参与反应，使Br2的用量比传统工 艺减少了一半，节省了资源。
(2)在制备间溴苯胺的过程中，用负载的FeCl3和活性炭催化剂与水合肼还原代替传统 工艺的铁粉还原，减少了铁泥的产生，提供氢源的水合肼与间溴硝基苯属于均相反应，反应 速度快、收率高。
具体实施方式
下列实施例详细描述了本发明。但这些实施例决不是对本发明保护范围的限定。
间溴硝基苯的合成
在500mL四口烧瓶中加入73.8g(0.6mol)硝基苯，升温至120±3℃，同时滴加Br250g (0.3125mol)和50％的H2O225g，滴加时间在2小时左右。滴加完毕后保温反应2小时，然后 降温至60℃，加入水200mL，加入少量亚硫酸钠溶液破坏多余的Br2和H2O2，降温至35℃有固 体析出，抽滤、干燥得淡黄色固体产品109g，收率90％，mp：50.2-51.0℃。(文献51.5-52.0 ℃)
间溴苯胺的合成
在1000mL四口烧瓶中加入间溴硝基苯101g(0.5mol)，甲醇250mL，FeCl32g，活性炭5g， 升温回流，待回流开始时，慢慢滴加80％的水合肼50g，滴加时间4小时，滴加完毕后，反应、 检测，待间溴苯甲醚完全反应后，降温抽滤除去催化剂和活性炭，滤液减压回收甲醇，待甲 醇蒸毕后，得淡黄色液体，冷却后固化，得产品82g，收率95.3％，mp：18.1-18.7℃。(文献 17.5℃)