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抗感染药物及其制备和用途.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 101787063 B (45)授权公告日 2012.12.19 CN 101787063 B *CN101787063B* (21)申请号 200910060643.4 (22)申请日 2009.01.23 C07H 17/08(2006.01) C07H 1/00(2006.01) A61K 31/7048(2006.01) A61P 31/04(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61P 1/02(2006.01) A61P 1/00(2006.01) A61P 27/02(2006.01) A61P 13/00(2006.01) A61。

2、P 15/00(2006.01) (73)专利权人刘力地址 528500 广东省佛山市高明区荷城区松涛街 3 号 2 座 2 梯 302 室 (72)发明人刘力 (74)专利代理机构武汉金堂专利事务所 42212 代理人胡清堂 CN 1333783 A,2002.01.30, CN 11232037 A,1999.10.20, CN 1030422 A,1989.01.18, CN 1429233 A,2003.07.09, 朱月辉 . 依托红霉素颗粒水分的费休氏法测定研究 .安徽医药 .2005, 第 9 卷 ( 第 3 期 ), (54) 发明名称抗感染药物及其制备和用途。

3、(57) 摘要抗感染药物大环内酯类衍生物及其制备和用途。本发明的大环内酯类衍生物，即红霉素依托红霉素水合物，该水合物具有较少的吸湿性、较好的存储稳定性，适用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌，所致的人或动物的感染性疾病的治疗和预防中的药物中的应用。 (51)Int.Cl. (56)对比文件审查员李姮权利要求书 2 页说明书 9 页附图 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利权利要求书 2 页说明书 9 页附图 5 页 1/2 页 2 1. 依托红霉素水合物，其特征在于：分子式为 C40H71NO14C12H26O4SnH2O。

4、， n 0.75、 1、 1.5、 2、 2.5。 2. 根据权利要求 1 所述的依托红霉素水合物，其特征在于：依托红霉素水合物为依托红霉素 2.5 水合物。 3. 根据权利要求 1 所述的依托红霉素的水合物，其特征在于：依托红霉素的水合物为依托红霉素 2 水合物。 4. 根据权利要求 1 所述的依托红霉素的水合物，其特征在于：依托红霉素的水合物为依托红霉素 1.5 水合物。 5. 根据权利要求 1 所述的依托红霉素的水合物，其特征在于：依托红霉素的水合物为依托红霉素 1 水合物。 6. 根据权利要求 1 所述的依托红霉素的水合物，其特征在于：依托红霉素的。

5、水合物为依托红霉素 0.75 水合物。 7. 根据权利要求 1 所述的依托红霉素的水合物，其制备方法，其特征在于：制备方法包括：方法 A. 在反应容器中，以 C1-C6 的低级卤代烃和 C3-C6 的低级酮的一种或几种为溶剂，加红霉素，搅拌，溶解，加丙酸酐或丙酰氯的一种，搅拌，待反应完毕，缓慢加入十二烷基硫酸或十二烷基硫酸钠的 C3-C6 的低级酮、 C1-C6 的低分子醇、水的一种或几种的溶液，搅拌，加 1-10 体积的水，冷却，过滤，固体物用水润洗，过滤，干燥得依托红霉素的水合物；或将过滤后或过滤干燥后所得固体用 C1-C6 的低级。

6、卤代烃、 C3-C6 的低级酮、 C1-C6 的低分子醇中的一种或几种与水一起对其进行重结晶，过滤，干燥，得依托红霉素的水合物精制品；或者方法 B. 在反应容器中，以 C1-C6 的低级卤代烃、 C3-C6 的低级酮的一种或几种为溶剂，加红霉素盐或红霉素盐水合物，搅拌，溶解，通氨或加氨水，加丙酸酐或丙酰氯的一种，搅拌，待反应完毕，缓慢加入十二烷基硫酸或十二烷基硫酸钠的 C3-C6 的低级酮、 C1-C6 的低分子醇、水的一种或几种的溶液，加 C1-C6 的低级有机酸，搅拌，加 1-10 体积的水，冷却，过滤，固体物用水润洗，过滤，干燥得依托。

7、红霉素的水合物；或将过滤后或过滤干燥后所得固体用 C1-C6 的低级卤代烃、 C3-C6 的低级酮、 C1-C6 的低分子醇中的一种或几种与水一起对其进行重结晶，过滤，干燥，得依托红霉素的水合物精制品；或者方法 C. 在反应容器中，将 C1-C6 的低级卤代烃、 C3-C6 的低级酮、 C1-C6 的低分子醇、 C2-C6 的低级醚， C2-C6 的低级酯中的一种或几种为溶剂，加红霉素丙酸酯，搅拌使溶解，搅拌下加十二烷基硫酸的 C3-C6 的低级酮、 C1-C6 的低分子醇、水的一种或几种的溶液，加C1-C6的低级有机酸，搅拌，反应完毕后，加1-10体积。

8、的水，得固体，过滤，干燥，得依托红霉素的水合物；或将过滤后或过滤干燥后所得固体用 C1-C6 的低级卤代烃、 C3-C6 的低级酮、 C1-C6 的低分子醇中的一种或几种与水一起对其进行重结晶，过滤，干燥，得依托红霉素的水合物精制品。 8. 根据权利要求 1 所述的依托红霉素的水合物的用途，其特征在于：用于制备经肠道给药制剂以及经阴道或者直肠给药的栓剂。 9. 根据权利要求 8 所述用途，其特征在于：所述的经肠道给药制剂选自片剂、胶囊、颗粒剂。 10. 根据权利要求 1 所述的依托红霉素的水合物的用途，其特征在于：用于制备治疗或权利要求。

9、书 CN 101787063 B 2 2/2 页 3 预防人和动物的感染的药物，所述的感染选自：急性扁桃体炎，急性咽炎，鼻窦炎，猩红热，蜂窝组织炎，白喉，破伤风，放线菌病，梅毒，李斯特菌病，军团菌病，肺炎支原体肺炎，肺炎衣原体肺炎，其他衣原体属、支原体属所致泌尿生殖系感染，沙眼衣原体结膜炎，厌氧菌所致口腔感染，空肠弯曲菌肠炎，百日咳，风湿热复发，感染性心内膜炎。权利要求书 CN 101787063 B 3 1/9 页 4 抗感染药物及其制备和用途技术领域 0001 本发明涉及医药技术领域，具体来说是提供抗感染药物大环内酯类衍生物。

10、及其制备和用途。背景技术 0002 文献仅报道了依托红霉素 C40H71NO14C12H26O4S， CAS 号： 3521-62-8、及其用途，到目前为止，尚无公开文献报道大环内酯类衍生物依托红霉素水合物 C40H71NO14C12H26O4SnH2O， n 0.5 2.5，及其制备方法和用途。发明内容 0003 本发明所涉及的是抗感染药物大环内酯类衍生物依托红霉素 (Erythromycin Estolate， CAS号： 3521-62-8)的水合物及其用途及其制备和用途。本发明的依托红霉素结晶水合物，其分子式为 C40H71NO14C12H2。

11、6O4SnH2O， n 0.5 2.5， n 可以是 0.5、 0.75、 1、 1.25、 1.5、 2、 2.25、 2.5 以及之间的数字，本发明的依托红霉素结晶水合物可具有不同的晶型，但无论如何，特征性的，本发明的这些水合物在升温失水的同时，热分析图谱可见明显的吸热峰 (TG-DTA 或 TG-DSC)，这些结晶水合物未见国内外任何公开文献报道。 0004 令人惊奇的是，通过研究发现，本发明所获得的依托红霉素水合物 C40H71NO14C12H26O4S.nH2O， n 0.5 2.5 能更稳定的存在，含有结晶水的依。

12、托红霉素等不同于依托红霉素无水物更易吸潮的特性，含有结晶水的依托红霉素具有良好的室温储存稳定性，便于储存和运输，能够更方便用于药物制剂的制备。卡尔费休法测定水分结果与热分析图谱的结果相吻合，热分析图谱可见依托红霉素的 0.5、 0.75、 1、 1.25、 1.5、 2、 2.5 结晶水合物等 (C40H71NO14C12H26O4S2.5H2O， C40H71NO14C12H26O4S1.5H2O， C40H71NO14C12H26O4S1.25H2O， C40H71NO14C12H26O4SH2O)。 0005 本发明的依托红霉素水合物，能稳定存储。将上述样品密封。

13、于西林瓶中，在 30 下进行加速稳定性试验，用 HPLC 法 (C18反相柱， 4.6250mm， 5m)，流动相：含 0.1三乙胺的 10mmol/L 十二烷基硫酸钠溶液 ( 磷酸调 pH3.4)- 乙腈 (55 45)，检测波长为 205nm，流速为 1.0ml/min，检测含量和有关物质的变化情况。令人惊奇的是，本发明的依托红霉素水合物的含量和有关物质没有明显变化。按照 CP2005，将本发明样品各 5 克在 25下，置于相对湿度 95中进行引湿性试验，令人惊奇的是明依托红霉素水合物引湿增重的比例较少，本发明的依托红霉素水合物引湿性与依托红霉素无水物相比。

14、，引湿性更低，即引湿的稳定性更高，更有利于其包装储存，或者比无水物是更有利的稳定的存储的形式。此外，无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性。结果见下表。 0006 表 1. 依托红霉素 2.5 水合物加速稳定性试验结果 0007 取样时间 ( 月 ) 性状含量 ( ) 0008 0 类白色粉末 98.9 说明书 CN 101787063 B 4 2/9 页 5 0009 1 类白色粉末 98.8 0010 2 类白色粉末 98.4 0011 3 类白色粉末 98.2 0012 6 类白色粉末 98.1 0013 。

15、表 2. 依托红霉素 1.5 水合物加速稳定性试验结果 0014 取样时间 ( 月 ) 性状含量 ( ) 0015 0 类白色粉末 98.9 0016 1 类白色粉末 99.0 0017 2 类白色粉末 98.7 0018 3 类白色粉末 98.8 0019 6 类白色粉末 98.6 0020 表 3. 依托红霉素 1 水合物加速稳定性试验结果 ( 按实施例 4 制备 ) 0021 取样时间 ( 月 ) 性状含量 ( ) 0022 0 类白色粉末 99.1 0023 1 类白色粉末 99.2 0024 2 类白色粉末 98.8 0025 3 类白色粉末 98.3 0026 6 类白色粉末。

16、98.6 0027 表 4. 依托红霉素水合物的引湿性试验结果 (RH 75 25 ) 0028 取样时间 (48h) 与 0h 相比，引湿增重 0029 依托红霉素 2.5 水合物 0.2 0030 依托红霉素 2 水合物 0.52 0031 依托红霉素 1.5 水合物 1.46 0032 依托红霉素 1.25 水合物 1.93 0033 依托红霉素 1 水合物 2.37 0034 依托红霉素 0.75 水合物 2.89 0035 依托红霉素无水物 4.18 0036 依托红霉素水合物制备包括如下方法： 0037 方法 A. 在反应容器中，以 C1-C6 的低级卤代烃和 C3-C6 的。

17、低级酮一种或几种为溶剂，加红霉素， 0-50之间搅拌，使溶解，加丙酸酐或丙酰氯的一种，搅拌，待反应完毕，缓慢加入十二烷基硫酸或十二烷基硫酸钠的 C3-C6 的低级酮、 C1-C6 的低分子醇、水的一种或几种的溶液，加 1-10 体积的水，冷却，过滤，固体物用水润洗，过滤，干燥得依托红霉素的水合物；或再将过滤后或过滤干燥后所得固体用 C1-C6 的低级卤代烃、 C3-C6 的低级酮和 C1-C6 的低分子醇中的一种或几种与水一起对其进行重结晶，过滤，干燥，得依托红霉素的水合物精制品； 0038 所述的C1-C6的低级卤代烃包括氯仿、二氯甲烷等；。

18、所述的C3-C6的低级酮包括丙酮、丁酮、戊酮、 2- 甲基戊酮 -(3)、 4- 甲基戊酮 -(2)、己酮、异己酮等；所述的 C1-C6 的低分子醇包括甲醇、乙醇、异丙醇等； 0039 上述的一种或几种 C1-C6 的低级卤代烃、 C3-C6 的低级酮和 C1-C6 的低分子醇包说明书 CN 101787063 B 5 3/9 页 6 括物中也能取一种或几种； 0040 或者方法 B ： 0041 在反应容器中，以C1-C6的低级卤代烃和C3-C6的低级酮的一种或几种为溶剂，加红霉素盐或红霉素盐水合物，搅拌，溶解，通氨或加氨水，加丙酸酐或丙酰氯的一。

19、种，搅拌，待反应完毕，缓慢加入十二烷基硫酸或十二烷基硫酸钠的 C3-C6 的低级酮、 C1-C6 的低分子醇、水的一种或几种的溶液，搅拌，加C1-C6的低级有机酸，搅拌，加1-10体积的水，冷却，过滤，固体物用水润洗，过滤，干燥得依托红霉素的水合物；或再将过滤后或过滤干燥后所得固体用 C1-C6 的低级卤代烃、 C3-C6 的低级酮和 C1-C6 的低分子醇中的一种或几种与水一起对其进行重结晶，过滤，干燥，得依托红霉素的水合物精制品； 0042 所述的C1-C6的低级卤代烃包括氯仿、二氯甲烷等；所述的C3-C6的低级酮包括丙酮、丁酮、戊。

20、酮、 2- 甲基戊酮 -(3)、 4- 甲基戊酮 -(2)、己酮、异己酮等；所述的 C1-C6 的低分子醇包括甲醇、乙醇、异丙醇等； 0043 上述的一种或几种 C1-C6 的低级卤代烃、 C3-C6 的低级酮和 C1-C6 的低分子醇包括物中也能取一种或几种； 0044 所述的 C1-C6 的低级有机酸，包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸等； 0045 或者方法 C ： 0046 在反应容器中，将C1-C6的低级卤代烃、 C3-C6的低级酮、 C1-C6的低分子醇、 C2-C6 的低级醚和 C2-C6 的低级酯中的一种或几种为溶剂，加红霉素丙酸酯，搅拌使溶解，搅。

21、拌，加等摩尔的十二烷基硫酸的 C3-C6 的低级酮、 C1-C6 的低分子醇、水的一种或几种的溶液，搅拌，加C1-C6的低级有机酸，搅拌，加1-10体积的水，得固体沉淀物，过滤，干燥，得依托红霉素的水合物；或再将过滤后或过滤干燥后所得固体用 C1-C6 的低级卤代烃、 C3-C6 的低级酮和 C1-C6 的低分子醇中的一种或几种与水一起对其进行重结晶，过滤，干燥，得依托红霉素的水合物精制品； 0047 所述的C1-C6的低级卤代烃包括氯仿、二氯甲烷等；所述的C3-C6的低级酮包括丙酮、丁酮、戊酮、 2- 甲基戊酮 -(3)、 4- 甲基戊酮 -。

22、(2)、己酮、异己酮等；所述的 C1-C6 的低分子醇包括甲醇、乙醇、异丙醇等；所述的 C2-C6 的低级酯包括醋酸丁酯、乙酸乙脂、甲酸乙脂等； 0048 上述的一种或几种 C1-C6 的低级卤代烃、 C3-C6 的低级酮、 C1-C6 的低分子醇和 C2-C6 的低级酯包括物中也能取一种或几种； 0049 所述的 C1-C6 的低级有机酸，包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸等； 0050 或者方法 D ： 0051 在反应容器中，将C1-C6的低级卤代烃、 C3-C6的低级酮、 C1-C5的低分子醇、 C2-C6 的低级醚和 C2-C6 的低级酯中的一种或几种。

23、为溶剂，加红霉素丙酸酯，搅拌使溶解，搅拌下加等摩尔的十二烷基硫酸钠的 C3-C6 的低级酮、 C1-C6 的低分子醇和水的一种或几种的溶液，加 C1-C6 的低级有机酸，搅拌，反应完毕后，加水，得固体，过滤，将固体干燥，得依托红霉素水合物；或再将过滤后或过滤干燥后所得固体用 C1-C6 的低级卤代烃、 C3-C6 的低级酮和 C1-C6 的低分子醇的一种或几种与水一起对其进行重结晶，过滤，干燥，得依托红霉素的水合物精制品； 0052 上述的一种或几种 C1-C6 的低级卤代烃、 C3-C6 的低级酮、 C1-C6 的低分子醇和说明书 CN 10。

24、1787063 B 6 4/9 页 7 C2-C6 的低级酯包括物中也能取一种或几种； 0053 所述的 C1-C6 的低级有机酸，包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸等。 0054 以上制备方法中的重结晶的次数可以是多次进行，有助于得到纯度更高的本发明产物。依托红霉素结晶水合物可在不同制备条件下获得，特别是包括在不同干燥温度条件下等。 0055 本发明的水分测定采用卡尔费休法，用 10的咪唑无水甲醇为溶剂，在水分测定中并可用红霉素丙酯为参照物，防止其结构对水分测定的影响，并参照 CP2005 的干燥失重法。本发明的依托红霉素结晶水合物的熔点在不同时间用熔点仪进行测定，熔。

25、点测定仪未进行校正。 0056 本发明的依托红霉素水合物可具有不同的晶型，例如，从甲醇 - 水、乙醇 - 水或丙酮 - 水为结晶或重结晶体系而制备出来的依托红霉素 1 水合物的 X- 射线粉末衍射图谱可以有所不同，但其性质同样稳定。 0057 本发明依托红霉素结晶水合物可用于制备经肠道给药制剂，包括片剂、胶囊、粉剂、散剂、颗粒剂、经皮肤给药的软膏和凝胶，泡腾片、阴道凝胶、以及经阴道或者直肠给药的栓剂及其药物中的应用。 0058 用于制备经肠道给药制剂的片剂、胶囊、粉剂、散剂、颗粒剂，其中可含有药学上可接受的填充剂，如淀粉、变性淀粉、乳糖、。

26、微晶纤维素、环糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸钙、氨基酸等；药学上可接受的崩解剂，如淀粉、变性淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、表面活性剂；药学上可接受的润湿剂和粘合剂，如胶化淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其盐；药学上可接受的润滑剂和助流剂，如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇 4000-6000、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁等；药学上可接受的甜味剂和香精，如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、三氯蔗糖、食用香精等。 0059 依托红霉素结晶水合物的栓。

27、剂制备：依托红霉素结晶水合物 1-50、栓剂基质 50-99组成，基质可以是乙醇、甘油、甘油明胶、聚乙二醇 200-8000、泊洛沙姆、半合成硬脂肪酸脂、卡波姆系列 (931、 934、 940、 974、 AA-1、 1342 等 )、吐温 60-80 中的一种或几种。制备方法：将主药与基质混合，水浴加热、搅拌、待融化，搅拌至匀、迅速倾入已涂有润滑剂的栓剂的模具中，至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。 0060 依托红霉素结晶水合物的软膏和凝胶制备：依托红霉素结晶水合物 ( 以红霉素计，投料 ) 与 50-99基质混匀，基质可以是乙。

28、醇、甘油、三乙醇胺、甘油明胶、聚乙二醇 200-8000、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、半合成硬脂肪酸脂、水溶性单甘酯、卡波姆系列 (931、 934、 940、 974、 AA-1、 1342 等 )、吐温 60-80 中的一种或几种。栓剂中可含有药学上可接收的防腐剂和稳定剂，制备时可分别将卡波姆用水分散，加入甘油、聚乙二醇 200-8000、水浴加热，搅拌混合，加处方量的依托红霉素结晶水合物、搅拌、用药学上可接受的无机碱或者有机碱调节 pH 5.0-7.5 左右，加水至全量、搅拌至匀、分装，即得。 0061 本发明依托红霉素水合物的临床应用：。

29、 0062 本发明的抗感染药物大环内酯类衍生物依托红霉素水合物，具广谱抗菌作用，适用于制备对红霉素敏感的敏感菌、支原体、衣原体所引起的人和动物感染：包括： 1. 急性扁桃体炎、急性咽炎、鼻窦炎；猩红热、蜂窝织炎，白喉及白喉带菌者、气性坏疽、炭说明书 CN 101787063 B 7 5/9 页 8 疽、破伤风、放线菌病、梅毒、李斯特菌病等， 2. 军团菌病， 3. 肺炎支原体肺炎， 4. 肺炎衣原体肺炎， 5. 其他衣原体属、支原体属所致泌尿生殖系感染， 6. 沙眼衣原体结膜炎， 7. 厌氧菌所致口腔感染， 8. 空肠弯曲菌肠炎， 9. 百日。

30、咳， 10. 风湿热复发、感染性心内膜炎、口腔、上呼吸道医疗操作时等治疗或预防用药物中的应用。 0063 用法和用量：一般情况下，经胃肠道给药 ( 以红霉素计 )，成人一日 0.75 2g，分 3 4 次，儿童每日按体重 20 30mg/kg，分 3 4 次。治疗军团菌病，成人一次 0.5 1.0g，一日 4 次。用作风湿热复发的预防用药时，一次 0.25g，一日 2 次。用作感染性心内膜炎的预防用药时，术前 1 小时口服 1g，术后 6 小时再服用 0.5g。10 70kg 体重的动物，一般情况下 50 500mg/ 天，每 6-8 小时 1 次，。

31、经口给药。附图说明 0064 图 1 为依托红霉素 1.5 水合物的热分析图谱。 0065 图 2 为依托红霉素 2.5 水合物的热分析图谱。 0066 图 3 为依托红霉素 1 水合物的热分析图谱。 0067 图 4 为依托红霉素 1 水合物的热分析图谱。 0068 上述测试条件： Setaram 公司 Setsys16， NETZSCH STA449C，升温速度： 10K/min， N2 流速： 50ml/min，室温 400。 0069 图 5 为依托红霉素 1 水合物的 X- 射线粉末衍射图谱 ( 测试角度 2-50)。具体实施方式 0070 实施例1依托红霉素1.5水合。

32、物的制备：在三颈烧瓶中，加丙酮50ml和红霉素8g，搅拌，加丙酸酐(1.84克)， 2045搅拌2-4h，缓慢加入十二烷基硫酸钠2.86g的水溶液，搅拌，待白色结晶析出毕，过滤，固体物用水反复润洗、抽干多次， 40左右干燥，得类白色固体 9.1g， HPLC ：样品主峰与红霉素丙酸酯对照品主峰的保留时间一致，红霉素丙酸酯含量 72.46 (72.92 ) ；熔点： 118.1 121.8 ( 未校正 )，卡氏法测定水分为 2.88 ( 理论值 2.49 )， TG ：失重约为 2.68 ( 见附图 1)， MS(ESI， FAB)m/z ： 1055，。

33、 789， 265 ；元素分析实测值： C 57.76， H 9.47， N 1.20， S 2.81，理论值： C 57.65， H 9.30， N 1.29， S 2.96。 0071 实施例 2 依托红霉素 2.5 水合物的制备：在三颈烧瓶中，加丙酮 50ml，红霉素丙酸酯 10g， 20 45搅拌，加十二烷基硫酸 3.2g 的丙酮水溶液，搅拌反应 2 4 小时，反应完毕后，缓慢加入 1 6 倍量体积的水，冷却到 -15 10，放置 24-38h，过滤，固体物用水润洗，抽滤，室温下放干，得类白色结晶 10.6g， HPLC ：，红霉素丙酸。

34、酯含量 71.21 ( 理论 71.73 ) ；熔点： 123.5-125.7 ( 分解，未校正 ) ；水分 ( 卡氏法 ) ： 4.16， TG ：失重约 4.04 ( 理论值 4.09 )( 见附图 2)， MS(ESI， FAB)m/z ： 1055， 789， 265 ；元素分析实测值： C 56.86， H 9.41， N 1.21， S 2.99，理论值： C 56.70， H 9.33， N 1.27， S 2.91 0072 实施例 3. 依托红霉素 1 水合物的制备：在三颈烧瓶中，加丙酮 50ml，红霉素丙酸酯 10g， 20 40搅拌，加十二。

35、烷基硫酸钠 3.85g 的水溶液，加乙酸 1ml，搅拌反应 1 4 小时，反应完毕后，缓慢加入 1 4 倍量的水，冷却到 -10 15，过滤，固体物用水润洗，过滤，得类白色固体，再用丙酮和水重结晶，抽滤， 60-70左右干燥 4 6h 左右，得类白色结晶 9.3g， HPLC ：样品主峰与红霉素丙酸酯对照品主峰的保留时间一致，红霉素丙酸酯含说明书 CN 101787063 B 8 6/9 页 9 量 73.02 ( 理论 73.53 ) ；熔点： 127.2-128.7 ( 分解，未校正 ) ；卡氏法测定水分为 1.87 ( 理论值 1.68 )，。

36、TG ：失重约 1.62，与样品含有 1 个结晶水在误差范围内 ( 见附图 3)， X- 射线粉末衍射图谱见附图 5， MS(ESI， FAB)m/z ： 1055， 789， 265 ；元素分析实测值： C 58.02， H 9.41， N 1.18， S 2.86，理论值： C 58.13， H 9.29， N 1.30， S 2.98. 0073 实施例 4. 依托红霉素 1 水合物的制备：在三颈烧瓶中，加丙酮 50ml，红霉素丙酸酯12g， 2050搅拌，加十二烷基硫酸钠4.79g的50乙醇水溶液，加乙酸1.2ml，搅拌反应 2 4 小时，反应完毕后，。

37、缓慢加入 2 6 倍量的水，冷却到 -10 15，过滤，固体物用水润洗，过滤，得类白色固体，再用甲醇和水重结晶，抽滤， 60-70左右干燥46h左右，得类白色结晶 8.8g， HPLC ：样品主峰与红霉素丙酸酯对照品主峰的保留时间一致，红霉素丙酸酯含量 73.16 ( 理论 73.53 ) ；熔点： 121.4-123.5 ( 未校正 ) ；卡氏法测定水分为 1.92 ( 分解，理论值 1.68 )， TG ：失重约 1.82，与样品含有 1 个结晶水在误差范围内 ( 见附图 4)， MS(ESI， FAB)m/z ： 1055， 789， 265。 0。

38、074 实施例 5 依托红霉素 0.75 水合物的制备：在三颈烧瓶中，加丙酮 50ml，红霉素丙酸酯 10g， 30 50搅拌下加等摩尔十二烷基硫酸钠的水溶液，加丙酸 1ml，反应 0.2 4 小时，反应完毕后，缓慢加入15倍量的水，冷却到-1015，过滤，固体物用水润洗，抽滤，过滤，固体物用丙酮或氯仿润洗，抽干，再用乙醇和水重结晶， 80干燥 4-10h 左右，得类白色结晶性粉末， HPLC 分析：样品主峰与红霉素丙酸酯对照品主峰的保留时间一致，红霉素丙酸酯含量 73.08 ( 理论 73.84 ) ；熔点： 126.2-127.9 ( 分。

39、解，未校正 )，卡氏法测定水分为 1.4 ( 理论值 1.26 )， TG ：失重约 1.3，与样品含有 0.75 个结晶水在误差范围内， MS(ESI， FAB)m/z ： 1055， 789， 265。按上述操作，在 90干燥 6-10h 左右，可得依托红霉素 0.5 水合物。 0075 实施例6依托红霉素1水合物的制备：在三颈烧瓶中，加丙酮150ml和硫氰酸红霉素水合物或乳糖酸红霉素水合物 20g( 以干品计 )，搅拌，通干燥氨气至 pH 7.2，加丙酸酐 6.6g， 20 45搅拌 2-4h，然后缓慢加入十二烷基硫酸钠 7.8g 的水溶液，搅拌 0.。

40、5-4h，加去离子水 500ml，待结晶析出毕，过滤，固体物用水润洗，抽干，丙酮 - 水重结晶， 60-70干燥 4-10h 左右，得类白色结晶性粉末， HPLC ：样品主峰与红霉素丙酸酯对照品主峰的保留时间一致，红霉素丙酸酯含量 72.82 ( 分解，理论 73.53 ) ；熔点： 122.4 123.5 ( 未校正)，卡氏法测定水分为1.83(理论值1.68)， TG ：失重约为1.65， MS(ESI)m/z ： 1055， 789， 265 ；元素分析实测值： C 57.76， H 9.39， N 1.23， S 2.81 理论值： C 57.。

41、65， H 9.30， N 1.29， S 2.96。 0076 实施例 7 依托红霉素 2 水合物的制备：在反应容器中，加丙酮 80ml、加乳酸红霉素 8g，通干燥氨气至 pH 7.2，加丙酸酐 3g， 20 45搅拌 2-4h，然后缓慢加入十二烷基硫酸钠 3.5g 的水溶液，搅拌 0.5-4h，加去离子水 300ml，冷却到 -10 10，待白色结晶析出毕，过滤，固体物用水润洗，抽滤， 30左右干燥，得类白色粉末 9.1，熔点： 120.1 120.9 ( 分解，未校正 )，卡氏法测定水分为 2.73 ( 理论值 2.36 )， TG ：失重约。

42、为 2.6， MS(ESI)m/z ： 1055， 789， 265. 0077 实施例 8，依托红霉素结晶水合物片剂 (250mg/ 片，以红霉素计 ) 0078 处方：依托红霉素结晶水合物 250g( 以红霉素计 ) 0079 微晶纤维素 200g 说明书 CN 101787063 B 9 7/9 页 10 0080 羧甲基淀粉钠 20g 0081 阿斯巴甜 2g 0082 聚乙烯吡咯烷酮 5 适量 0083 硬脂酸镁 2g 0084 将依托红霉素 2.5 水合物或依托红霉素 1.5 水合物或依托红霉素 1 水合物、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、阿斯巴甜过 100 目筛，。

43、用 5的聚乙烯吡咯烷酮适量制软材，过 18-24 目筛制粒，干燥，过 14-20 目筛整粒后，加微粉硅胶、硬脂酸镁混合，压片。 0085 实施例 9 依托红霉素水合物胶囊 (125mg/ 粒，以红霉素计 ) 0086 处方：依托红霉素水合物 125g( 以红霉素计 ) 0087 微晶纤维素 100g 0088 乳糖 20g 0089 胶化淀粉 10 适量 0090 硬脂酸镁 2g 0091 将依托红霉素 1.5 水合物或依托红霉素 1.25 水合物或依托红霉素 1 水合物、微晶纤维素、乳糖过 100 目筛，用 10的胶化淀粉适量制软材，过 24-30 目筛制粒，干。

44、燥，过 24-30 目筛整粒后，加硬脂酸镁混合，灌装胶囊。或者依托红霉素水合物加适量的淀粉或微晶纤维素混匀后按剂量直接灌装胶囊。 0092 实施例 10 依托红霉素水合物颗粒包括依托红霉素 1.5 水合物或依托红霉素 2.5 水合物或依托红霉素 1 水合物颗粒 (125mg/ 包，以红霉素计 ) 0093 处方：依托红霉素水合物 125g( 以红霉素计 ) 0094 甘露醇 100g 0095 乳糖 20g 0096 甜蜜素 2g 0097 固体食用香精 1g 0098 聚乙烯吡咯烷酮 5 适量 0099 将依托红霉素水合物、甘露醇、乳糖、甜蜜素、食用香精过 100 目筛。

45、，用 5的聚乙烯吡咯烷酮适量制软材，过 18-24 目筛制粒， 60以下干燥，过 14-24 目筛整粒后，分包装。 0100 实施例 11 依托红霉素水合物的栓剂 (250mg/ 粒，以红霉素计 ) 0101 处方：依托红霉素水合物 25g( 以红霉素计， 100 粒投料 ) 0102 聚乙二醇 4000 200g 0103 甘油 5ml 0104 泊洛沙姆 70g 0105 吐温 80 1ml 0106 将依托红霉素水合物、甘油、聚乙二醇 4000、泊洛沙姆、吐温 80 混合，水浴加热、搅拌、待融化，搅拌至匀、迅速倾入已涂有润滑剂的栓剂的模具中，至稍微溢。

46、出栓模，待冷后削平，起模即得。 0107 实施例 12 依托红霉素水合物凝胶 0108 处方：依托红霉素水合物 25g( 以红霉素计，投料 ) 0109 丙二醇 10g 说明书 CN 101787063 B 10 8/9 页 11 0110 三乙醇胺 1g 0111 甘油 10ml 0112 卡波姆 934 20g 0113 卡波姆 1342 5g 0114 乳酸 1M 或氢氧化钠 1M 适量 0115 水至 1000g 0116 将分别将卡波姆 934 和卡波姆 1342 用水分散，加入甘油、丙二醇、三乙醇胺、搅拌混合，加依托红霉素水合物、水浴加热、搅拌、。

47、盐酸 1M 或氢氧化钠 1M 调节 PH 值 5-7 之间，搅拌至匀，真空脱气，即得。 0117 实施例 13 0118 依托红霉素水合物抗菌活性按照药理学实验方法进行细菌培养和测定 ( 试管二倍稀释法 )，其结果如表 5 8、所示： 0119 表 5 依托红霉素 1 水合物抗菌活性 MIC(mg/L) 0120 感染细菌菌株 MIC 0121 金葡球菌 6 2-8 0122 表皮葡球菌 7 2-16 0123 肺炎链球菌 5 0.12-0.5 0124 草绿色链球菌 7 1-8 0125 溶血性链球菌 7 0.12-4 0126 淋球菌 5 0.5-8 0127 流感杆菌。

48、6 1-16 0128 表 6 依托红霉素 1.5 水合物抗菌活性 MIC(mg/L) 0129 感染细菌菌株 MIC 0130 金葡球菌 6 2-16 0131 表皮葡球菌 7 2-16 0132 肺炎链球菌 5 0.12-0.5 0133 草绿色链球菌 7 1-8 0134 溶血性链球菌 7 0.12-4 0135 表 7 依托红霉素 2 水合物抗菌活性 MIC(mg/L) 0136 感染细菌菌株 MIC 0137 金葡球菌 6 2-16 0138 表皮葡球菌 7 2-16 0139 肺炎链球菌 5 0.12-1 0140 溶血性链球菌 7 0.12-4 0141 表 8 依托红霉素 2.5 水合物抗菌活性 MIC(mg/L) 0142 感染细菌菌株 MIC 0143 金葡球菌 6 2-32 0144 肺炎链球菌 5 0.12-1 0145 溶血性链球菌 7 0.5-8 说明书。

摘要
申请专利号：	CN200910060643.4	申请日：	20090123
公开号：	CN101787063B	公开日：	20121219
当前法律状态：		有效性：	有效
法律详情：
IPC分类号：	C07H17/08,C07H1/00,A61K31/7048,A61P31/04,A61P11/00,A61P1/02,A61P1/00,A61P27/02,A61P13/00,A61P15/00	主分类号：	C07H17/08,C07H1/00,A61K31/7048,A61P31/04,A61P11/00,A61P1/02,A61P1/00,A61P27/02,A61P13/00,A61P15/00
申请人：	刘力
发明人：	刘力
地址：	528500 广东省佛山市高明区荷城区松涛街3号2座2梯302室
优先权：	CN200910060643A
专利代理机构：	武汉金堂专利事务所	代理人：	胡清堂
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内容摘要

抗感染药物——大环内酯类衍生物及其制备和用途。本发明的大环内酯类衍生物，即红霉素依托红霉素水合物，该水合物具有较少的吸湿性、较好的存储稳定性，适用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌，所致的人或动物的感染性疾病的治疗和预防中的药物中的应用。

权利要求书

1.依托红霉素水合物，其特征在于：分子式为CHNO·CHOS·nHO，n＝0.75、1、1.5、2、2.5。 2.根据权利要求1所述的依托红霉素水合物，其特征在于：依托红霉素水合物为依托红霉素2.5水合物。 3.根据权利要求1所述的依托红霉素的水合物，其特征在于：依托红霉素的水合物为依托红霉素2水合物。 4.根据权利要求1所述的依托红霉素的水合物，其特征在于：依托红霉素的水合物为依托红霉素1.5水合物。 5.根据权利要求1所述的依托红霉素的水合物，其特征在于：依托红霉素的水合物为依托红霉素1水合物。 6.根据权利要求1所述的依托红霉素的水合物，其特征在于：依托红霉素的水合物为依托红霉素0.75水合物。 7.根据权利要求1所述的依托红霉素的水合物，其制备方法，其特征在于：制备方法包括：方法A.在反应容器中，以C1-C6的低级卤代烃和C3-C6的低级酮的一种或几种为溶剂，加红霉素，搅拌，溶解，加丙酸酐或丙酰氯的一种，搅拌，待反应完毕，缓慢加入十二烷基硫酸或十二烷基硫酸钠的C3-C6的低级酮、C1-C6的低分子醇、水的一种或几种的溶液，搅拌，加1-10体积的水，冷却，过滤，固体物用水润洗，过滤，干燥得依托红霉素的水合物；或将过滤后或过滤干燥后所得固体用C1-C6的低级卤代烃、C3-C6的低级酮、C1-C6的低分子醇中的一种或几种与水一起对其进行重结晶，过滤，干燥，得依托红霉素的水合物精制品；或者方法B.在反应容器中，以C1-C6的低级卤代烃、C3-C6的低级酮的一种或几种为溶剂，加红霉素盐或红霉素盐水合物，搅拌，溶解，通氨或加氨水，加丙酸酐或丙酰氯的一种，搅拌，待反应完毕，缓慢加入十二烷基硫酸或十二烷基硫酸钠的C3-C6的低级酮、C1-C6的低分子醇、水的一种或几种的溶液，加C1-C6的低级有机酸，搅拌，加1-10体积的水，冷却，过滤，固体物用水润洗，过滤，干燥得依托红霉素的水合物；或将过滤后或过滤干燥后所得固体用C1-C6的低级卤代烃、C3-C6的低级酮、C1-C6的低分子醇中的一种或几种与水一起对其进行重结晶，过滤，干燥，得依托红霉素的水合物精制品；或者方法C.在反应容器中，将C1-C6的低级卤代烃、C3-C6的低级酮、C1-C6的低分子醇、C2-C6的低级醚，C2-C6的低级酯中的一种或几种为溶剂，加红霉素丙酸酯，搅拌使溶解，搅拌下加十二烷基硫酸的C3-C6的低级酮、C1-C6的低分子醇、水的一种或几种的溶液，加C1-C6的低级有机酸，搅拌，反应完毕后，加1-10体积的水，得固体，过滤，干燥，得依托红霉素的水合物；或将过滤后或过滤干燥后所得固体用C1-C6的低级卤代烃、C3-C6的低级酮、C1-C6的低分子醇中的一种或几种与水一起对其进行重结晶，过滤，干燥，得依托红霉素的水合物精制品。 8.根据权利要求1所述的依托红霉素的水合物的用途，其特征在于：用于制备经肠道给药制剂以及经阴道或者直肠给药的栓剂。 9.根据权利要求8所述用途，其特征在于：所述的经肠道给药制剂选自片剂、胶囊、颗粒剂。 10.根据权利要求1所述的依托红霉素的水合物的用途，其特征在于：用于制备治疗或预防人和动物的感染的药物，所述的感染选自：急性扁桃体炎，急性咽炎，鼻窦炎，猩红热，蜂窝组织炎，白喉，破伤风，放线菌病，梅毒，李斯特菌病，军团菌病，肺炎支原体肺炎，肺炎衣原体肺炎，其他衣原体属、支原体属所致泌尿生殖系感染，沙眼衣原体结膜炎，厌氧菌所致口腔感染，空肠弯曲菌肠炎，百日咳，风湿热复发，感染性心内膜炎。

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体来说是提供抗感染药物——大环内酯类衍生物及其制备和用途。

背景技术

文献仅报道了依托红霉素[C40H71NO14·C12H26O4S，CAS号：3521-62-8]、及其用途，到目前为止，尚无公开文献报道大环内酯类衍生物——依托红霉素水合物[C40H71NO14·C12H26O4S·nH2O，n＝0.5～2.5，及其制备方法和用途。

发明内容

本发明所涉及的是抗感染药物——大环内酯类衍生物——依托红霉素 (Erythromycin Estolate，CAS号：3521-62-8)的水合物及其用途及其制备和用途。本发明的依托红霉素结晶水合物，其分子式为C40H71NO14·C12H26O4S·nH2O， n＝0.5～2.5，n可以是0.5、0.75、1、1.25、1.5、2、2.25、2.5以及之间的数字，本发明的依托红霉素结晶水合物可具有不同的晶型，但无论如何，特征性的，本发明的这些水合物在升温失水的同时，热分析图谱可见明显的吸热峰(TG-DTA 或TG-DSC)，这些结晶水合物未见国内外任何公开文献报道。

令人惊奇的是，通过研究发现，本发明所获得的依托红霉素水合物[C40H 71NO14·C12H26O4S.nH2O，n＝0.5～2.5]能更稳定的存在，含有结晶水的依托红霉素等不同于依托红霉素无水物更易吸潮的特性，含有结晶水的依托红霉素具有良好的室温储存稳定性，便于储存和运输，能够更方便用于药物制剂的制备。卡尔费休法测定水分结果与热分析图谱的结果相吻合，热分析图谱可见依托红霉素的 0.5、0.75、1、1.25、1.5、2、2.5结晶水合物等(C40H71NO14·C12H26O4S·2.5H2O，C40H71NO 14·C12H26O4S·1.5H2O，C40H71NO14·C12H26O4S·1.25H2O，C40H71NO14·C12H26O4S·H2O)。

本发明的依托红霉素水合物，能稳定存储。将上述样品密封于西林瓶中，在 30℃下进行加速稳定性试验，用HPLC法(C18反相柱，4.6×250mm，5μm)，流动相：含0.1％三乙胺的10mmol/L十二烷基硫酸钠溶液(磷酸调pH3.4)-乙腈 (55∶45)，检测波长为205nm，流速为1.0ml/min，检测含量和有关物质的变化情况。令人惊奇的是，本发明的依托红霉素水合物的含量和有关物质没有明显变化。按照CP2005，将本发明样品各5克在25℃下，置于相对湿度95％中进行引湿性试验，令人惊奇的是明依托红霉素水合物引湿增重的比例较少，本发明的依托红霉素水合物引湿性与依托红霉素无水物相比，引湿性更低，即引湿的稳定性更高，更有利于其包装储存，或者比无水物是更有利的稳定的存储的形式。此外，无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性。结果见下表。

表1.依托红霉素2.5水合物加速稳定性试验结果

取样时间(月) 性状含量(％)

0 类白色粉末 98.9

1 类白色粉末 98.8

2 类白色粉末 98.4

3 类白色粉末 98.2

6 类白色粉末 98.1

表2.依托红霉素1.5水合物加速稳定性试验结果

取样时间(月) 性状含量(％)

0 类白色粉末 98.9

1 类白色粉末 99.0

2 类白色粉末 98.7

3 类白色粉末 98.8

6 类白色粉末 98.6

表3.依托红霉素1水合物加速稳定性试验结果(按实施例4制备)

取样时间(月) 性状含量(％)

0 类白色粉末 99.1

1 类白色粉末 99.2

2 类白色粉末 98.8

3 类白色粉末 98.3

6 类白色粉末 98.6

表4.依托红霉素水合物的引湿性试验结果(RH 75％25℃)

取样时间(48h) 与0h相比，引湿增重％

依托红霉素2.5水合物 0.2％

依托红霉素2水合物 0.52％

依托红霉素1.5水合物 1.46％

依托红霉素1.25水合物 1.93％

依托红霉素1水合物 2.37％

依托红霉素0.75水合物 2.89％

依托红霉素无水物 4.18％

依托红霉素水合物制备包括如下方法：

方法A.在反应容器中，以C1-C6的低级卤代烃和C3-C6的低级酮一种或几种为溶剂，加红霉素，0-50℃之间搅拌，使溶解，加丙酸酐或丙酰氯的一种，搅拌，待反应完毕，缓慢加入十二烷基硫酸或十二烷基硫酸钠的C3-C6的低级酮、C1-C6的低分子醇、水的一种或几种的溶液，加1-10体积的水，冷却，过滤，固体物用水润洗，过滤，干燥得依托红霉素的水合物；或再将过滤后或过滤干燥后所得固体用C1-C6的低级卤代烃、C3-C6的低级酮和C1-C6的低分子醇中的一种或几种与水一起对其进行重结晶，过滤，干燥，得依托红霉素的水合物精制品；

所述的C1-C6的低级卤代烃包括氯仿、二氯甲烷等；所述的C3-C6的低级酮包括丙酮、丁酮、戊酮、2-甲基戊酮-(3)、4-甲基戊酮-(2)、己酮、异己酮等；所述的C1-C6的低分子醇包括甲醇、乙醇、异丙醇等；

上述的一种或几种C1-C6的低级卤代烃、C3-C6的低级酮和C1-C6的低分子醇包括物中也能取一种或几种；

或者方法B：

在反应容器中，以C1-C6的低级卤代烃和C3-C6的低级酮的一种或几种为溶剂，加红霉素盐或红霉素盐水合物，搅拌，溶解，通氨或加氨水，加丙酸酐或丙酰氯的一种，搅拌，待反应完毕，缓慢加入十二烷基硫酸或十二烷基硫酸钠的 C3-C6的低级酮、C1-C6的低分子醇、水的一种或几种的溶液，搅拌，加C1-C6 的低级有机酸，搅拌，加1-10体积的水，冷却，过滤，固体物用水润洗，过滤，干燥得依托红霉素的水合物；或再将过滤后或过滤干燥后所得固体用C1-C6的低级卤代烃、C3-C6的低级酮和C1-C6的低分子醇中的一种或几种与水一起对其进行重结晶，过滤，干燥，得依托红霉素的水合物精制品；

所述的C1-C6的低级卤代烃包括氯仿、二氯甲烷等；所述的C3-C6的低级酮包括丙酮、丁酮、戊酮、2-甲基戊酮-(3)、4-甲基戊酮-(2)、己酮、异己酮等；所述的C1-C6的低分子醇包括甲醇、乙醇、异丙醇等；

上述的一种或几种C1-C6的低级卤代烃、C3-C6的低级酮和C1-C6的低分子醇包括物中也能取一种或几种；

所述的C1-C6的低级有机酸，包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸等；

或者方法C：

在反应容器中，将C1-C6的低级卤代烃、C3-C6的低级酮、C1-C6的低分子醇、C2-C6的低级醚和C2-C6的低级酯中的一种或几种为溶剂，加红霉素丙酸酯，搅拌使溶解，搅拌，加等摩尔的十二烷基硫酸的C3-C6的低级酮、C1-C6 的低分子醇、水的一种或几种的溶液，搅拌，加C1-C6的低级有机酸，搅拌，加1-10体积的水，得固体沉淀物，过滤，干燥，得依托红霉素的水合物；或再将过滤后或过滤干燥后所得固体用C1-C6的低级卤代烃、C3-C6的低级酮和 C1-C6的低分子醇中的一种或几种与水一起对其进行重结晶，过滤，干燥，得依托红霉素的水合物精制品；

所述的C1-C6的低级卤代烃包括氯仿、二氯甲烷等；所述的C3-C6的低级酮包括丙酮、丁酮、戊酮、2-甲基戊酮-(3)、4-甲基戊酮-(2)、己酮、异己酮等；所述的C1-C6的低分子醇包括甲醇、乙醇、异丙醇等；所述的C2-C6的低级酯包括醋酸丁酯、乙酸乙脂、甲酸乙脂等；

上述的一种或几种C1-C6的低级卤代烃、C3-C6的低级酮、C1-C6的低分子醇和C2-C6的低级酯包括物中也能取一种或几种；

所述的C1-C6的低级有机酸，包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸等；

或者方法D：

在反应容器中，将C1-C6的低级卤代烃、C3-C6的低级酮、C1-C5的低分子醇、C2-C6的低级醚和C2-C6的低级酯中的一种或几种为溶剂，加红霉素丙酸酯，搅拌使溶解，搅拌下加等摩尔的十二烷基硫酸钠的C3-C6的低级酮、C1-C6 的低分子醇和水的一种或几种的溶液，加C1-C6的低级有机酸，搅拌，反应完毕后，加水，得固体，过滤，将固体干燥，得依托红霉素水合物；或再将过滤后或过滤干燥后所得固体用C1-C6的低级卤代烃、C3-C6的低级酮和C1-C6的低分子醇的一种或几种与水一起对其进行重结晶，过滤，干燥，得依托红霉素的水合物精制品；

上述的一种或几种C1-C6的低级卤代烃、C3-C6的低级酮、C1-C6的低分子醇和C2-C6的低级酯包括物中也能取一种或几种；

所述的C1-C6的低级有机酸，包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸等。

以上制备方法中的重结晶的次数可以是多次进行，有助于得到纯度更高的本发明产物。依托红霉素结晶水合物可在不同制备条件下获得，特别是包括在不同干燥温度条件下等。

本发明的水分测定采用卡尔费休法，用10％的咪唑无水甲醇为溶剂，在水分测定中并可用红霉素丙酯为参照物，防止其结构对水分测定的影响，并参照 CP2005的干燥失重法。本发明的依托红霉素结晶水合物的熔点在不同时间用熔点仪进行测定，熔点测定仪未进行校正。

本发明的依托红霉素水合物可具有不同的晶型，例如，从甲醇-水、乙醇- 水或丙酮-水为结晶或重结晶体系而制备出来的依托红霉素1水合物的X-射线粉末衍射图谱可以有所不同，但其性质同样稳定。

本发明依托红霉素结晶水合物可用于制备经肠道给药制剂，包括片剂、胶囊、粉剂、散剂、颗粒剂、经皮肤给药的软膏和凝胶，泡腾片、阴道凝胶、以及经阴道或者直肠给药的栓剂及其药物中的应用。

用于制备经肠道给药制剂的片剂、胶囊、粉剂、散剂、颗粒剂，其中可含有药学上可接受的填充剂，如淀粉、变性淀粉、乳糖、微晶纤维素、环糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸钙、氨基酸等；药学上可接受的崩解剂，如淀粉、变性淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、表面活性剂；药学上可接受的润湿剂和粘合剂，如胶化淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其盐；药学上可接受的润滑剂和助流剂，如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇4000-6000、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁等；药学上可接受的甜味剂和香精，如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、三氯蔗糖、食用香精等。

依托红霉素结晶水合物的栓剂制备：依托红霉素结晶水合物1-50％、栓剂基质50-99％组成，基质可以是乙醇、甘油、甘油明胶、聚乙二醇200-8000、泊洛沙姆、半合成硬脂肪酸脂、卡波姆系列(931、934、940、974、AA-1、1342 等)、吐温60-80中的一种或几种。制备方法：将主药与基质混合，水浴加热、搅拌、待融化，搅拌至匀、迅速倾入已涂有润滑剂的栓剂的模具中，至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。

依托红霉素结晶水合物的软膏和凝胶制备：依托红霉素结晶水合物(以红霉素计，投料)与50-99％基质混匀，基质可以是乙醇、甘油、三乙醇胺、甘油明胶、聚乙二醇200-8000、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、半合成硬脂肪酸脂、水溶性单甘酯、卡波姆系列(931、934、940、974、AA-1、1342等)、吐温60 -80中的一种或几种。栓剂中可含有药学上可接收的防腐剂和稳定剂，制备时可分别将卡波姆用水分散，加入甘油、聚乙二醇200-8000、水浴加热，搅拌混合，加处方量的依托红霉素结晶水合物、搅拌、用药学上可接受的无机碱或者有机碱调节pH＝5.0-7.5左右，加水至全量、搅拌至匀、分装，即得。

本发明依托红霉素水合物的临床应用：

本发明的抗感染药物——大环内酯类衍生物——依托红霉素水合物，具广谱抗菌作用，适用于制备对红霉素敏感的敏感菌、支原体、衣原体所引起的人和动物感染：包括：1.急性扁桃体炎、急性咽炎、鼻窦炎；猩红热、蜂窝织炎，白喉及白喉带菌者、气性坏疽、炭疽、破伤风、放线菌病、梅毒、李斯特菌病等， 2.军团菌病，3.肺炎支原体肺炎，4.肺炎衣原体肺炎，5.其他衣原体属、支原体属所致泌尿生殖系感染，6.沙眼衣原体结膜炎，7.厌氧菌所致口腔感染， 8.空肠弯曲菌肠炎，9.百日咳，10.风湿热复发、感染性心内膜炎、口腔、上呼吸道医疗操作时等治疗或预防用药物中的应用。

用法和用量：一般情况下，经胃肠道给药(以红霉素计)，成人一日0.75～ 2g，分3～4次，儿童每日按体重20～30mg/kg，分3～4次。治疗军团菌病，成人一次0.5～1.0g，一日4次。用作风湿热复发的预防用药时，一次0.25g，一日 2次。用作感染性心内膜炎的预防用药时，术前1小时口服1g，术后6小时再服用0.5g。10～70kg体重的动物，一般情况下50～500mg/天，每6-8小时1次，经口给药。

附图说明

图1为依托红霉素1.5水合物的热分析图谱。

图2为依托红霉素2.5水合物的热分析图谱。

图3为依托红霉素1水合物的热分析图谱。

图4为依托红霉素1水合物的热分析图谱。

上述测试条件：Setaram公司Setsys16，NETZSCH STA449C，升温速度： 10K/min，N2流速：50ml/min，室温～400℃。

图5为依托红霉素1水合物的X-射线粉末衍射图谱(测试角度2-50θ)。

具体实施方式

实施例1依托红霉素1.5水合物的制备：在三颈烧瓶中，加丙酮50ml和红霉素8g，搅拌，加丙酸酐(1.84克)，20～45℃搅拌2-4h，缓慢加入十二烷基硫酸钠2.86g的水溶液，搅拌，待白色结晶析出毕，过滤，固体物用水反复润洗、抽干多次，40℃左右干燥，得类白色固体9.1g，HPLC：样品主峰与红霉素丙酸酯对照品主峰的保留时间一致，红霉素丙酸酯含量72.46％(72.92％)；熔点： 118.1～121.8℃(未校正)，卡氏法测定水分为2.88％(理论值2.49％)，TG：失重约为2.68％(见附图1)，MS(ESI，FAB)m/z：1055，789，265；元素分析实测值：C 57.76，H 9.47，N 1.20，S 2.81，理论值：C 57.65，H 9.30，N 1.29， S 2.96。

实施例2依托红霉素2.5水合物的制备：在三颈烧瓶中，加丙酮50ml，红霉素丙酸酯10g，20～45℃搅拌，加十二烷基硫酸3.2g的丙酮水溶液，搅拌反应2～ 4小时，反应完毕后，缓慢加入1～6倍量体积的水，冷却到-15～10℃，放置24-38h，过滤，固体物用水润洗，抽滤，室温下放干，得类白色结晶10.6g，HPLC：，红霉素丙酸酯含量71.21％(理论71.73％)；熔点：123.5-125.7℃(分解，未校正)；水分(卡氏法)：4.16％，TG：失重约4.04％(理论值4.09％)(见附图2)，MS(ESI， FAB)m/z：1055，789，265；元素分析实测值：C 56.86，H 9.41，N 1.21，S 2.99，理论值：C 56.70，H 9.33，N 1.27，S 2.91

实施例3.依托红霉素1水合物的制备：在三颈烧瓶中，加丙酮50ml，红霉素丙酸酯10g，20～40℃搅拌，加十二烷基硫酸钠3.85g的水溶液，加乙酸1ml，搅拌反应1～4小时，反应完毕后，缓慢加入1～4倍量的水，冷却到-10～15℃，过滤，固体物用水润洗，过滤，得类白色固体，再用丙酮和水重结晶，抽滤，60-70 ℃左右干燥4～6h左右，得类白色结晶9.3g，HPLC：样品主峰与红霉素丙酸酯对照品主峰的保留时间一致，红霉素丙酸酯含量73.02％(理论73.53％)；熔点： 127.2-128.7℃(分解，未校正)；卡氏法测定水分为1.87％(理论值1.68％)， TG：失重约1.62％，与样品含有1个结晶水在误差范围内(见附图3)，X-射线粉末衍射图谱见附图5，MS(ESI，FAB)m/z：1055，789，265；元素分析实测值： C 58.02，H 9.41，N 1.18，S 2.86，理论值：C 58.13，H 9.29，N 1.30，S 2.98.

实施例4.依托红霉素1水合物的制备：在三颈烧瓶中，加丙酮50ml，红霉素丙酸酯12g，20～50℃搅拌，加十二烷基硫酸钠4.79g的50％乙醇水溶液，加乙酸1.2ml，搅拌反应2～4小时，反应完毕后，缓慢加入2～6倍量的水，冷却到-10～15℃，过滤，固体物用水润洗，过滤，得类白色固体，再用甲醇和水重结晶，抽滤，60-70℃左右干燥4～6h左右，得类白色结晶8.8g，HPLC：样品主峰与红霉素丙酸酯对照品主峰的保留时间一致，红霉素丙酸酯含量73.16％(理论73.53％)；熔点：121.4-123.5℃(未校正)；卡氏法测定水分为1.92％(分解，理论值1.68％)，TG：失重约1.82％，与样品含有1个结晶水在误差范围内(见附图4)，MS(ESI，FAB)m/z：1055，789，265。

实施例5依托红霉素0.75水合物的制备：在三颈烧瓶中，加丙酮50ml，红霉素丙酸酯10g，30～50℃搅拌下加等摩尔十二烷基硫酸钠的水溶液，加丙酸1ml，反应0.2～4小时，反应完毕后，缓慢加入1～5倍量的水，冷却到-10～15℃，过滤，固体物用水润洗，抽滤，过滤，固体物用丙酮或氯仿润洗，抽干，再用乙醇和水重结晶，80℃干燥4-10h左右，得类白色结晶性粉末，HPLC分析：样品主峰与红霉素丙酸酯对照品主峰的保留时间一致，红霉素丙酸酯含量73.08％(理论 73.84％)；熔点：126.2-127.9℃(分解，未校正)，卡氏法测定水分为1.4％(理论值1.26％)，TG：失重约1.3％，与样品含有0.75个结晶水在误差范围内，MS(ESI， FAB)m/z：1055，789，265。按上述操作，在90℃干燥6-10h左右，可得依托红霉素0.5水合物。

实施例6依托红霉素1水合物的制备：在三颈烧瓶中，加丙酮150ml和硫氰酸红霉素水合物或乳糖酸红霉素水合物20g(以干品计)，搅拌，通干燥氨气至 pH＞7.2，加丙酸酐6.6g，20～45℃搅拌2-4h，然后缓慢加入十二烷基硫酸钠7.8g 的水溶液，搅拌0.5-4h，加去离子水500ml，待结晶析出毕，过滤，固体物用水润洗，抽干，丙酮-水重结晶，60-70℃干燥4-10h左右，得类白色结晶性粉末， HPLC：样品主峰与红霉素丙酸酯对照品主峰的保留时间一致，红霉素丙酸酯含量72.82％(分解，理论73.53％)；熔点：122.4～123.5℃(未校正)，卡氏法测定水分为1.83％(理论值1.68％)，TG：失重约为1.65％，MS(ESI)m/z：1055，789， 265；元素分析实测值：C 57.76，H 9.39，N 1.23，S 2.81理论值：C 57.65， H 9.30，N 1.29，S 2.96。

实施例7依托红霉素2水合物的制备：在反应容器中，加丙酮80ml、加乳酸红霉素8g，通干燥氨气至pH＞7.2，加丙酸酐3g，20～45℃搅拌2-4h，然后缓慢加入十二烷基硫酸钠3.5g的水溶液，搅拌0.5-4h，加去离子水300ml，冷却到-10～ 10℃，待白色结晶析出毕，过滤，固体物用水润洗，抽滤，30℃左右干燥，得类白色粉末9.1，熔点：120.1～120.9℃(分解，未校正)，卡氏法测定水分为2.73 ％(理论值2.36％)，TG：失重约为2.6％，MS(ESI)m/z：1055，789，265.

实施例8，依托红霉素结晶水合物片剂(250mg/片，以红霉素计)

处方：依托红霉素结晶水合物 250g(以红霉素计)

微晶纤维素 200g

羧甲基淀粉钠 20g

阿斯巴甜 2g

聚乙烯吡咯烷酮5％适量

硬脂酸镁 2g

将依托红霉素2.5水合物或依托红霉素1.5水合物或依托红霉素1水合物、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、阿斯巴甜过100目筛，用5％的聚乙烯吡咯烷酮适量制软材，过18-24目筛制粒，干燥，过14-20目筛整粒后，加微粉硅胶、硬脂酸镁混合，压片。

实施例9依托红霉素水合物胶囊(125mg/粒，以红霉素计)

处方：依托红霉素水合物 125g(以红霉素计)

微晶纤维素 100g

乳糖 20g