相关申请的交叉引用
本申请是国际申请日为2011年7月15日的发明名称为“用于制备抗病毒化合物的方法” 的PCT/US2011/044283号发明专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家 申请号为201180044545.7并且其要求2011年2月18日提交的第61/444,475号美国临时申请 和2010年7月16日提交的第61/365,293号美国临时申请的优先权，其整体内容通过引用并 入本文。
技术领域
本公开涉及：(a)用于制备特别用于抑制丙型肝炎病毒(HCV)的化合物及其盐的 方法；(b)用于制备所述化合物和盐的中间体；(c)包含所述化合物或盐的药物组合物；以 及(d)使用这类组合物的方法。
背景
丙型肝炎是由称为HCV的亲肝病毒引起的血液传播性、传染性、病毒性疾病。迄今为止 知道至少六种不同的HCV基因型(在各个基因型内具有几种亚型)。在北美洲，HCV基因型1a 占主导地位，随后是HCV基因型1b、2a、2b和3a。在美国，HCV基因型1、2和3最常见，约80%的丙 型肝炎患者具有HCV基因型1。在欧洲，HCV基因型1b占主导地位，随后是HCV基因型2a、2b、2c 和3a。发现HCV基因型4和5几乎完全在非洲。如下文讨论的，患者的HCV基因型在决定患者对 治疗的可能反应以及需要这种治疗的时间中是临床重要的。
HCV感染能导致通常无症状的肝脏炎症(肝炎)，但随后的慢性肝炎能导致肝硬化 (肝脏的纤维化疤痕)、肝癌和/或肝功能衰竭。世界卫生组织估计全世界约1.7亿人患有慢 性HCV，并且全球每年约三百万至约四百万新增感染者。根据美国疾病控制与预防中心，美 国约有四百万人感染HCV。与人类免疫缺陷病毒(HIV)的协同感染是常见的，并且在HIV阳 性群体中HCV感染的比例更高。
存在很小的自发清除病毒的机会，但大多数患有慢性丙型肝炎的患者在没有治疗 的情况下不会清除它。治疗的适应症通常包括证实HCV感染和持续性异常肝功能测试。有主 要用于治疗丙型肝炎的两种治疗方案：单一治疗(使用干扰素药剂–“常规”或长效聚乙二 醇化干扰素)和联合治疗(使用干扰素药剂和利巴韦林)。注入血流的干扰素通过支持对HCV 的免疫反应起作用；并且认为口服使用的利巴韦林通过防止HCV复制起作用。单独服用利巴 韦林不能有效抑制HCV水平，但干扰素/利巴韦林组合比单独的干扰素更有效。通常，根据 HCV基因型，使用聚乙二醇化干扰素α和利巴韦林的组合治疗丙型肝炎24周或48周。
治疗的目标是持续病毒反应–意思是在完成治疗后在血液中的HCV是不可测量 的。下列使用聚乙二醇化干扰素α和利巴韦林的组合的治疗，在24周的治疗期间在患有HCV 基因型2和3的人中出现约75%或更好的持续治愈率(持续病毒反应)，在48周的治疗下在患 有HCV基因型1的那些中出现约50%的持续治愈率(持续病毒反应)，并且在48周的治疗期间 在患有HCV基因型4的那些中出现约65%的持续治愈率(持续病毒反应)。
治疗可能是身体上需要的，特别对于具有药物或酒精滥用先前历史的那些，因为 干扰素和利巴韦林具有许多副作用。常见的干扰素相关的副作用包括流感样症状、极度疲 劳、恶心、食欲不振、甲状腺病症、高血糖、脱发和注射部位的皮肤反应。可能的严重干扰素 相关的副作用包括精神病(例如，自杀行为)、心脏问题(例如，心脏病发作、低血压)、其它 内部器官损伤、血液问题(例如，血球计数下降严重不足)和新的或恶化的自身免疫疾病 (例如，类风湿性关节炎)。利巴韦林相关的副作用包括贫血、疲劳、易怒、皮疹、鼻塞、鼻窦炎 和咳嗽。利巴韦林还能导致出生缺陷，因此女性患者和男性患者的女性伴侣在治疗期间和 此后六个月必须避免怀孕。
一些患者因为上述严重副作用而不完成治疗；其它患者(无反应者)尽管治疗但继 续具有可测量的HCV水平；并且还有其它患者(复发者)显示在治疗期间清除病毒，但在完成 治疗方案后的某一时间病毒恢复。因此，仍亟需替代组合物和治疗方法(以与干扰素药剂 和/或利巴韦林组合使用或代替干扰素药剂和/或利巴韦林使用)以预防源自丙型肝炎的肝 损伤的发展。本公开提供了用于制备一种这类化合物—N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代- 3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物(A))—及其盐的方 法。
概述
本公开涉及用于制备N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2- 甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物(A))或其盐的方法，其中所述方法包括磺酸盐 (化合物(5))的磺酰胺化。
本公开还涉及通过上述方法制备的化合物(A)及其盐。
本公开还涉及通过上述方法制备的化合物(A)及其钾盐或钠盐。
本公开还涉及用于制备化合物(5)的方法。
本公开还涉及化合物(4)。
本公开还涉及用于制备化合物(4)的多种中间体以及用于制备那些中间体的方 法。
本公开还涉及包含通过上述方法制备的化合物(A)或其盐的组合物(包括药物组 合物)。任选地，组合物能包含一种或多种另外的治疗剂。
本公开还涉及使用上述化合物和组合物来例如抑制核糖核酸(RNA)病毒(包括 HCV)的复制或治疗通过抑制HCVRNA聚合酶(包括丙型肝炎)可治疗的疾病的方法。
本公开的另外益处对于本领域技术人员而言是明显的。
详述
该详细描述仅意图使本领域其它技术人员了解本公开、其原理及其实际应用使得本领 域其它技术人员可以其多种形式改编和应用本公开，因为它们可能最适合于特殊用途的要 求。该描述及其具体实施例仅意图用于说明的目的。因此，本公开不局限于该专利申请中描 述的实施方案并可进行多种修改。
A.用于制备N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧 基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物I)和相应的盐的方法。
如上所述，本公开部分涉及用于制备N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢 嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物(A))或其盐的方法。化合物 (A)的盐可为钾盐、钠盐或任何其它合适的盐。在实施方案中，化合物(A)的盐为钾盐。在实 施方案中，化合物(A)的盐为钠盐。所述方法包括化合物(5)的磺酰胺化，其中R1a为芳基，例 如对甲苯基或苯基、甲基、乙基、三氟甲基、全氟丁基或全氟丁基的异构体以及其它高级和 低级同系物，例如但不限于全氟戊基、全氟己基和全氟辛基：
。
在一个实施方案中，所述方法包括6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1 (2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯(化合物 (5a))的磺酰胺化：
。
可使用过渡金属催化剂前体和配体将化合物(5)磺酰胺化。
在实施方案中，配体具有相应于式(I)的结构的结构，
其中X为含磷的杂环。
Ar1和Ar2各自独立地为芳基或杂芳基。Ar1-Ar2基团的实例在式(I-1)-(I-42)中给 出
其中X为膦；
V1、V2、V3和V4独立地选自CR1或N；
V5、V6、V7、V8和V9独立地选自CR2或N；
W1、W2、W3独立地选自CR1、NR1、N和O；
W4为C或N；
W5为C或N；
W6、W7、W8和W9独立地选自CR2、NR2、N和O；并且
环C，在每次出现时独立地为稠合的芳基或稠合的杂芳基，其为未取代的或分别被R1和 R2取代任意次数，所述次数依赖于例如稳定性和化合价规则。
表示5-或6-元环是芳香族的。
Ar1和Ar2各自独立地分别被诸如一个或多个R1和R2的基团任选取代。Ar1和Ar2可分 别独立地被R1和R2取代任何次数，所述次数依赖于例如稳定性和化合价规则。在任何通式 (I-1)-(I-42)中缺少R基团以常规方式表示所述位置被氢原子占据。
在实施方案中，当基团R1和R2用于与过渡金属化合物结合的催化剂组合物时，它们 可为不干扰配体的催化作用的任选取代基。在实施方案中，R1和R2在每次出现时独立地选自 氢；氨基；羟基；氰基；卤素；烷基；烯基；炔基；卤代烷基；卤代烷氧基；氧代烷基；烷氧基；烷 基氨基；二烷基氨基；被基团任选取代的环烷基，所述基团例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰 基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；被基团任选取代的环烷氧基，所述基团例如烷基、烯基、 炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；被基团任选取代的5-或6-元杂芳基，所 述基团例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；被基团任选取代 的苯基，所述基团例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；羟基 烷基；羟基烷氧基；烷氧基烷基；氨基烷基；N-烷基氨基烷基；N,N-二烷基氨基烷基；N,N,N- 三烷基铵烷基；L1–C(O)–OR1’、L1–P(O)-(OR1’)2或L1–S(O)2–OR1’，其中L1为键或亚烷基，并且 R1’选自氢、烷基和羟基烷基；L2–O–C(O)–R2’，其中L2为键或亚烷基，并且R2’为烷基或羟基烷 基；L3–C(O)–NR3’R4’，其中L3为键或亚烷基，并且R3’和R4’各自独立地选自氢、烷基和羟基烷 基；L4–NR5’–C(O)–R6’，其中L4为键或亚烷基，R5’为氢或烷基，并且R6’为烷基或羟基烷基；氨 磺酰基；N-(烷基)氨磺酰基；N,N-(二烷基)氨磺酰基；磺酰胺基；硫酸基；烷基硫基和硫代烷 基；或者R1和R2连接在一起以形成亚烷基或–O–(CH2)m–O–，其中m为1、2、3或4。
在实施方案中，如在各式(I-1)-(I-42)中所示的各个取代的R1和R2独立地为烷基、 烷氧基、二烷基氨基、卤代烷基、氟烷基或苯基。在实施方案中，烷基为C1-C3烷基，烷氧基为 C1-C3烷氧基并且卤代烷基和氟烷基的烷基为C1-C3烷基。烷基的实例包括甲基、乙基和异丙 基。烷氧基的实例包括甲氧基和异丙氧基。卤代烷基的实例包括三氟甲基。二烷基氨基的实 例包括二甲基氨基。
在实施方案中，X为含磷的式(Ia)的杂环。
在这些配体中，上述标记为环A(“磷杂环(phosphacycle)”)的磷杂环 (phosphorusheterocycle)通过磷原子与取代的芳香族环连接，所述芳香族环反过来在与 磷杂环邻近的或邻位碳原子处被另一芳香族环取代。磷杂环包含三个或多个环原子包括磷 原子和两个直接与磷原子连接的环碳。环A可为磷单环杂环、二环杂环或三环杂环。环A包含 除了式(Ia)的磷和2个碳环原子之外的0至9个环原子。各个环原子可独立地选自碳、氧、氮 和硫。与磷原子连接的两个环碳可通过碳原子与取代基R10、R11、R12和R13连接，即取代基R10、 R11、R12和R13可通过各个取代基的碳原子与磷杂环连接。磷杂环可任选包含一个或多个环取 代基，所述环取代基选自烯基；烷氧基；烷氧基烷基；烷基；烷基氨基；烷基硫基；炔基；氨基 烷基；N-烷基氨基烷基；N,N-二烷基氨基烷基；N,N,N-三烷基铵烷基；被基团任选取代的芳 基烷基，所述基团例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；被基 团任选取代的环烷基，所述基团例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基或卤代 烷氧基；二烷基氨基；卤素；卤代烷基；氟烷基；被基团任选取代的C5-6杂芳基，所述基团例如 烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；被基团任选取代的杂环烷 基，所述基团例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；羟基；羟基 烷基；氧代；被基团任选取代的环外双键，所述基团例如烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂 环基或杂芳基；包含零、一个或两个杂原子的3-至7-元螺环；被基团任选取代的苯基，所述 基团例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；L1-C(O)–OR1’、L1-P (O)-(OR1’)2或L1–S(O)2–OR1’，其中L1为键或亚烷基，并且R1’选自氢、烷基和羟基烷基；L2–O–C (O)–R2’，其中L2为键或亚烷基，并且R2’为烷基或羟基烷基；L3–C(O)–NR3’R4’，其中L3为键或亚 烷基，并且R3’和R4’各自独立地选自氢、烷基和羟基烷基；L4–NR5’–C(O)–R6’，其中L4为键或亚 烷基，R5’为氢或烷基，并且R6’为烷基或羟基烷基；和L7–NR8’–S(O)2–R9’，其中L7为键或亚烷 基，R8’为氢或烷基，并且R9’为烷基或羟基烷基。
在各个实施方案中，除了式(Ia)所示的P-原子之外环A为不含杂环原子的4-、5-、 6-、7-或8-元环。环A可为不含桥原子的单环，或者环A可为包含桥原子的多环，例如二环或 三环。
在实施方案中，R10、R11、R12和R13可各自独立地选自氢；烷基；烯基；卤代烷基；炔基； 氧代烷基；被烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基任选取代的环烷 基；被基团任选取代的杂环基，所述基团例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷 基或卤代烷氧基；被基团任选取代的C5-6杂芳基，所述基团例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰 基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；被基团任选取代的苯基，所述基团例如烷基、烯基、炔基、 烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；羟基烷基；烷氧基烷基；氨基烷基；N-烷基氨基 烷基；N,N-二烷基氨基烷基；N,N,N-三烷基铵烷基；硫代烷基；L13–C(O)–OR14’、L13–P(O)– (OR14’)2或L13-S(O)2–OR14’，其中L13为键或亚烷基，并且R14’选自氢、烷基和羟基烷基；L15–O–C (O)–R16’，其中L15为亚烷基并且R16’为烷基或羟基烷基；L17–C(O)–NR18’R19’，其中L17为键或亚 烷基，并且R18’和R19’各自独立地选自氢，烷基和羟基烷基；并且L20–NR21’–C(O)–R22’，其中L20为亚烷基，R21’为氢或烷基，并且R22’为烷基或羟基烷基。
除了上面对R10、R11、R12和R13定义的取代基之外，或者替代地，R10、R11、R12和R13的每 一个可独立地与形成环有关。例如，R10或R11连同R12或R13可形成环。R10和R11连同与它们连接 的碳原子可形成螺环和/或R12和R13连同与它们连接的碳原子可形成螺环。R10、R11、R12和R13的一个或多个连同环A的环取代基可形成环。
在实施方案中，X为含磷的式(Ib)的杂环。
式Ib的磷杂环通过磷原子与任选取代的芳香族环连接，所述芳香族环反过来在与 磷原子邻近的或邻位碳原子处被另一芳香族环取代。除了磷原子和两个直接与磷原子连接 的环碳之外磷杂环包含二茂铁基部分。与磷原子连接的两个环碳反过来通过碳原子与取代 基R10、R11、R12和R13连接，即，取代基R10、R11、R12和R13通过各个取代基的碳原子与磷杂环连 接。R10、R11、R12和R13如上述描述的。
在实施方案中，X与Ar1稠合以产生式(Ic)化合物：
。
环B为具有除了通式(Ic)的磷和碳环原子之外的0至5个环原子的磷杂环 (phosphorusheterocyclicring或phosphacycle)。各个环原子可独立地选自碳、氧、氮和 硫。磷杂环还可任选包含一个或多个环取代基，所述环取代基选自烯基；烷氧基；烷氧基烷 基；烷基；烷基氨基；烷基硫基；炔基；氨基烷基；N-烷基氨基烷基；N,N-二烷基氨基烷基；N, N,N-三烷基铵烷基；被基团任选取代的芳基烷基，所述基团例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、 氰基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；被基团任选取代的环烷基，所述基团例如烷基、烯基、 炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；二烷基氨基；卤素；卤代烷基；氟烷基；被 基团任选取代的C5-6杂芳基，所述基团例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基 或卤代烷氧基；被基团任选取代的杂环烷基，所述基团例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、 卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；羟基；羟基烷基；氧代；被基团任选取代的环外双键，所述基 团例如烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基；包含零、一个或两个杂原子的3-至 7-元螺环；被基团任选取代的苯基，所述基团例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤 代烷基或卤代烷氧基；L1-C(O)–OR1’、L1-P(O)-(OR1’)2或L1–S(O)2–OR1’，其中L1为键或亚烷基 并且R1’选自氢、烷基或羟基烷基；L2–O–C(O)–R2’，其中L2为键或亚烷基并且R2’为烷基或羟基 烷基；L3–C(O)–NR3’R4’，其中L3为键或亚烷基并且R3’和R4’各自独立地选自氢、烷基和羟基烷 基；L4–NR5’–C(O)–R6’，其中L4为键或亚烷基，R5’为氢或烷基并且R6’为烷基或羟基烷基；并且 L7–NR8’–S(O)2–R9’，其中L7为键或亚烷基，R8’为氢或烷基并且R9’为烷基或羟基烷基。
R14和R15连同它们连接的碳原子可形成螺环。R14和R15的一个或多个连同环B的环取 代基可形成环。R14和R15的每一个可独立地选自氢；烷基；烯基；卤代烷基；炔基；氧代烷基； 被基团任选取代的环烷基，所述基团例如烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基； 被基团任选取代的杂环基，所述基团例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基或 卤代烷氧基；被基团任选取代的C5-6杂芳基，所述基团例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、 卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；被基团任选取代的苯基，所述基团例如烷基、烯基、炔基、烷 氧基、氰基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；羟基烷基；烷氧基烷基；氨基烷基；N-烷基氨基烷 基；N,N-二烷基氨基烷基；N,N,N-三烷基铵烷基；硫代烷基；L13–C(O)–OR14’、L13–P(O)– (OR14’)2或L13–S(O)2–OR14’，其中L13为键或亚烷基并且R14’选自氢、烷基和羟基烷基；L15–O–C (O)–R16’，其中L15为亚烷基并且R16’为烷基或羟基烷基；L17–C(O)–NR18’R19’，其中L17为键或亚 烷基并且R18’和R19’各自独立地选自氢、烷基和羟基烷基；并且L20–NR21’–C(O)–R22’，其中L20为亚烷基，R21’为氢或烷基并且R22’为烷基或羟基烷基。
RP可选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基。RP可选自亚烷基、亚烯 基、亚炔基或–(CR41R42–O)q–，其中一端与磷杂环的磷原子连接并且另一端与B环原子连接， 其中R41和R42各自独立地为氢或烷基，并且其中q为1或2。换言之，当RP为亚烷基、亚烯基、亚 炔基或–(CR41R42–O)q–时，RP可为磷杂环的磷原子和环B的另一环原子之间的桥基团。
在实施方案中，磷杂环X具有相应于式(Id)结构的结构：
其中基团R10、R11、R12、R13如上述描述的。式(Id)的磷杂环为六-元环，其中键a和b为单键或双键，条件是a和b不同时为双键。表示为单键或双键的键。
在式(Id)的磷杂环中，一个或多个取代基R16、R17、R18和R19与取代基R10、R11、R12或 R13可任选形成环。此外或替代地，R16和R19可独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、氟烷基、 烯基和烷氧基。在实施方案中，R16和R19各自为氢。
R17和R18一起可形成羰基；被基团任选取代的环外双键，例如烷基、烯基、炔基、芳 基、环烷基、杂环基或杂芳基；或包含零、一个或两个杂原子的3-至7-元螺环。在实施方案 中，被烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基取代的环外双键以及任选由R17和R18形成的环外螺环被例如当与过渡金属化合物组合使用时，并非不可接受地干扰各个配体的 催化作用的取代基的基团任选取代。在实施方案中，这些任选的取代基选自对R1和R2描述的 那些基团。
此外或替代地，各个R17和R18可独立地选自当与过渡金属化合物组合使用时，并非 不可接受地干扰各个配体的催化作用的部分。各个R17和R18可独立地选自氢、卤素、氟、烷 基、烯基、炔基、卤代烷基、氟烷基、烷氧基、烷基硫基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、取代的 或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的C5-6杂芳基、取代的或 未取代的苯基；取代的或未取代的芳基烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；氨基烷基；N-烷基氨基 烷基；N,N-二烷基氨基烷基；N,N,N-三烷基铵烷基；L1-C(O)–OR1’、L1-P(O)-(OR1’)2或L1-S (O)2-OR1’，其中R1’为氢、烷基或羟基烷基并且L1为键或亚烷基；L2–O–C(O)–R2’，其中R2’为烷 基或羟基烷基并且L2为键或亚烷基；L3–C(O)–NR3’R4’，其中R3’和R4’为氢、烷基或羟基烷基并 且其中L3为键或亚烷基；L4–NR5’–C(O)–R6’，其中R5’为氢或烷基、R6’为烷基或羟基烷基并且L4为键或亚烷基。
磷杂环可包括具有桥原子的多环。
具有相应于式(Id)的结构的磷杂环的实例如下：
。
磷杂环可具有手性中心，例如，磷杂环1-15、1-16、1-17、1-18、1-19、1-20、1-21、1- 22、1-32、1-33、1-34、1-35、1-42、1-43和1-44。
在实施方案中，磷杂环X为基于除了6-元环之外的环。这类磷杂环具有相应于式 (Ie)结构的结构：
。
式(Ie)的磷杂环X可为4-元、5-元、7-元或8-元环，任选包含桥以形成多环。
Q1可为键、-O-、-S-、-N(R21)-、=C(R22)-或-C(R23)(R24)-；Q2可为键、-O-、-S-、-N (R25)-、=C(R26)-或-C(R27)(R28)-；Q3可为键、-O-、-S-、-N(R29)-、=C(R30)-或-C(R32)(R30)-；Q4可为键、-O-、-S-、-N(R33)-、=C(R34)-或-C(R35)(R36)-；并且Q5可为键、-O-、-S-、-N(R37)-、=C (R38)-或-C(R39)(R40)-；其中R10、R11、R12、R13和R21至R40为环取代基。在实施方案中，Q1、Q2、 Q3、Q4和Q5的至少一个不是键，使得磷杂环具有至少四个环成员。
一个或多个的环取代基R21至R40与另一环取代基可形成环。此外或者替代地，各个 环取代基R21至R40独立地选自氢、卤素、氟、烷基、卤代烷基、氟烷基、烯基、炔基、烷氧基、N- 烷基氨基、N,N-二烷基氨基、N,N,N-三烷基铵烷基；取代的或未取代的环烷基、取代的或未 取代的杂环烷基、取代的或未取代的C5-6杂芳基、取代的或未取代的苯基；羟基烷基；烷氧基 烷基；氨基烷基；N-烷基氨基烷基；N,N-二烷基氨基烷基；N,N,N-三烷基铵烷基；L1-C(O)– OR1’、L1-P(O)-(OR1’)2或L1-S(O)2-OR1’，其中R1’为氢、烷基或羟基烷基并且L1为键或亚烷基； L2–O–C(O)–R2’，其中R2’为烷基或羟基烷基并且L2为键或亚烷基；L3–C(O)–NR3’R4’，其中R3’和 R4’各自独立地为氢、烷基或羟基烷基并且L3为键或亚烷基；L4–NR5’–C(O)–R6’，其中R5’为氢 或烷基，R6’为烷基或羟基烷基并且L4为键或亚烷基；和烷基硫基。
此外或者替代地，相同环原子Q1、Q2、Q3、Q4或Q5上的两个环取代基一起可形成羰 基；被基团任选取代的环外双键，所述基团例如烷基、烯基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基； 或包含零、一个或两个杂环原子的3-至7-元螺环。在实施方案中，环外双键或螺环上的任选 取代基选自上面对基团R1和R2描述的取代基。
在其中以式(I)的Ar1-Ar2基团上的基团X的形式取代式(Ie)的磷杂环的实施方案 中，R1和R2各自独立地选自氢、烷基、氨基烷基和烷氧基；并且R10、R11、R12和R13各自独立地选 自烷基、芳基和杂芳基，和/或R10或R11连同R12或R13形成环。
式(Ie)的磷杂环的非限制性实例如下：
和。
在实施方案中，以式(I)的Ar1-Ar2基团上的基团X的形式取代式(Ia)、(Id)和(Ie) 的磷杂环，其中所述基团R1和R2为氢或非氢取代基。
膦配体可包括例如，7,7,9,9-四甲基-8-(2’,4’,6’-三异丙基联苯-2-基)-1,4-二 氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷；2,2,6,6-四甲基-1-(2’,4’,6’-三异丙基联苯-2-基)磷杂环己 烷(phosphinane)；8,8,10,10-四甲基-9-(2’,4’,6’-三异丙基联苯-2-基)-1,5-二氧杂-9- 磷杂螺[5.5]十一烷；2,2,6,6-四甲基-1-(2’,4’,6’-三异丙基联苯-2-基)磷杂环己烷-4- 醇；8-(2’,6’-二异丙氧基联苯-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷； 1,3,5,7-四甲基-8-(2’,4’,6’-三异丙基联苯-2-基)-2,4,6-三氧杂-8-磷杂三环 [3.3.1.13,7]癸烷；二-叔丁基(2’,4’,6’-三异丙基-3,4,5,6-四甲基联苯-2-基)膦；二-叔 丁基(2’,4’,6’-三异丙基联苯-2-基)膦；二-叔丁基(2’-异丙氧基-1,1’-联萘-2-基)膦；2, 2,5,5-四甲基-1-(2’,4’,6’-三异丙基-3,4,5,6-四甲基联苯-2-基)磷杂环戊烷；2,2,6,6- 四甲基-1-(2’,4’,6’-三异丙基-3,4,5,6-四甲基联苯-2-基)磷杂环己烷；2,2,7,7-四甲 基-1-(2’,4’,6’-三异丙基-3,4,5,6-四甲基联苯-2-基)磷杂环庚烷；2,2,8,8-四甲基-1- (2’,4’,6’-三异丙基-3,4,5,6-四甲基联苯-2-基)磷杂环辛烷；1,3,5,7-四甲基-8-苯基- 2,4,6-三氧杂-8-磷杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；8-(2’,6’-二甲氧基联苯-2-基)-7,7,9,9-四 甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷；6-甲氧基-N,N-二甲基-2’-(7,7,9,9-四甲基-1,4- 二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷-8-基)联苯-2-胺；8-(2’-甲氧基-1,1’-联萘-2-基)-7,7,9,9- 四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷；8-(1,1’-联萘-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二 氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷；7,7,9,9-四甲基-8-(2-(萘-1-基)苯基)-1,4-二氧杂-8-磷杂螺 [4.5]癸烷；7,7,9,9-四甲基-8-(2-(萘-2-基)苯基)-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷；2, 2,6,6-四甲基-1-(2’,4’,6’-三异丙基联苯-2-基)磷杂环己烷-4-酮；3,3,8,8,10,10-六甲 基-9-(2’,4’,6’-三异丙基联苯-2-基)-1,5-二氧杂-9-磷杂螺[5.5]十一烷；1-(2’-(二甲 基氨基)-6’-甲氧基联苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮；1-(2’,6’-双(二甲基 氨基)联苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮；1-(2’,6’-二甲氧基联苯-2-基)-2, 2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮；1-(2’,6’-二异丙氧基联苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂 环己烷-4-酮；1-(2’-(二甲基氨基)联苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮；1-(联 苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮；1-(1,1’-联萘-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂 环己烷-4-酮；1-(2’-甲氧基-1,1’-联萘-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮；1-(3, 6-二甲氧基联苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮；1-(3,6-二甲氧基-2’,4’,6’- 三甲基联苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮；2,2,6,6-四甲基-1-(2’,4’,6’-三 异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)磷杂环己烷-4-酮；2,2,6,6-四甲基-1-(2’,4’,6’-三异 丙基-4,5-二甲氧基联苯-2-基)磷杂环己烷-4-酮；1-(3’,5’-二甲氧基联苯-2-基)-2,2,6, 6-四甲基磷杂环己烷-4-酮；1-(4’-叔丁基联苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮； N2,N2,N6,N6-四甲基-2’-(7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷-8-基)联苯- 2,6-二胺；N,N-二甲基-2’-(7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷-8-基)联 苯-2-胺；8-(联苯-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷；8-(3,6-二甲 氧基联苯-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷；8-(3,6-二甲氧基- 2’,4’,6’-三甲基联苯-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷；或任何 其它合适的膦。在实施方案中，膦配体为7,7,9,9-四甲基-8-(2’,4’,6’-三异丙基联苯-2- 基)-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷。在实施方案中，膦配体为2,2,6,6-四甲基-1-(2’, 4’,6’-三异丙基联苯-2-基)磷杂环己烷。在实施方案中，膦配体为8,8,10,10-四甲基-9- (2’,4’,6’-三异丙基联苯-2-基)-1,5-二氧杂-9-磷杂螺[5.5]十一烷。在实施方案中，膦配 体为2,2,6,6-四甲基-1-(2’,4’,6’-三异丙基联苯-2-基)磷杂环己烷-4-醇。在实施方案 中，膦配体为8-(2’,6’-二异丙氧基联苯-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺 [4.5]癸烷。在实施方案中，膦配体为1,3,5,7-四甲基-8-(2’,4’,6’-三异丙基联苯-2-基)- 2,4,6-三氧杂-8-磷杂三环[3.3.1.13,7]癸烷。在实施方案中，膦配体为二-叔丁基(2’,4’, 6’-三异丙基-3,4,5,6-四甲基联苯-2-基)膦。在实施方案中，膦配体为二-叔丁基(2’,4’, 6’-三异丙基联苯-2-基)膦。在实施方案中，膦配体为二-叔丁基(2’-异丙氧基-1,1’-联萘- 2-基)膦。在实施方案中，膦配体为2,2,5,5-四甲基-1-(2’,4’,6’-三异丙基-3,4,5,6-四甲 基联苯-2-基)磷杂环戊烷。在实施方案中，膦配体为2,2,6,6-四甲基-1-(2’,4’,6’-三异丙 基-3,4,5,6-四甲基联苯-2-基)磷杂环己烷。在实施方案中，膦配体为2,2,7,7-四甲基-1- (2’,4’,6’-三异丙基-3,4,5,6-四甲基联苯-2-基)磷杂环庚烷。在实施方案中，膦配体为2, 2,8,8-四甲基-1-(2’,4’,6’-三异丙基-3,4,5,6-四甲基联苯-2-基)磷杂环辛烷。在实施方 案中，膦配体为1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂三环[3.3.1.13,7]癸烷。在 实施方案中，膦配体为8-(2’,6’-二甲氧基联苯-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷 杂螺[4.5]癸烷。在实施方案中，膦配体为6-甲氧基-N,N-二甲基-2’-(7,7,9,9-四甲基-1, 4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷-8-基)联苯-2-胺。在实施方案中，膦配体为8-(2’-甲氧基- 1,1’-联萘-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷。在实施方案中，膦配 体为8-(1,1’-联萘-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷。在实施方案 中，膦配体为7,7,9,9-四甲基-8-(2-(萘-1-基)苯基)-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷。在 实施方案中，膦配体为7,7,9,9-四甲基-8-(2-(萘-2-基)苯基)-1,4-二氧杂-8-磷杂螺 [4.5]癸烷。在实施方案中，膦配体为2,2,6,6-四甲基-1-(2’,4’,6’-三异丙基联苯-2-基) 磷杂环己烷-4-酮。在实施方案中，膦配体为3,3,8,8,10,10-六甲基-9-(2’,4’,6’-三异丙 基联苯-2-基)-1,5-二氧杂-9-磷杂螺[5.5]十一烷。在实施方案中，膦配体为1-(2’-(二甲 基氨基)-6’-甲氧基联苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮。在实施方案中，膦配体 为1-(2’,6’-双(二甲基氨基)联苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮。在实施方案 中，膦配体为1-(2’,6’-二甲氧基联苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮。在实施方 案中，膦配体为1-(2’,6’-二异丙氧基联苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮。在实 施方案中，膦配体为1-(2’-(二甲基氨基)联苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮。 在实施方案中，膦配体为1-(联苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮。在实施方案 中，膦配体为1-(1,1’-联萘-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮。在实施方案中，膦配 体为1-(2’-甲氧基-1,1’-联萘-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮。在实施方案中， 膦配体为1-(3,6-二甲氧基联苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮。在实施方案中， 膦配体为1-(3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三甲基联苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4- 酮；2,2,6,6-四甲基-1-(2’,4’,6’-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)磷杂环己烷-4-酮。 在实施方案中，膦配体为2,2,6,6-四甲基-1-(2’,4’,6’-三异丙基-4,5-二甲氧基联苯-2- 基)磷杂环己烷-4-酮；1-(3’,5’-二甲氧基联苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮。 在实施方案中，膦配体为1-(4’-叔丁基联苯-2-基)-2,2,6,6-四甲基磷杂环己烷-4-酮。在 实施方案中，膦配体为N2,N2,N6,N6-四甲基-2’-(7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺 [4.5]癸烷-8-基)联苯-2,6-二胺。在实施方案中，膦配体为N,N-二甲基-2’-(7,7,9,9-四甲 基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷-8-基)联苯-2-胺。在实施方案中，膦配体为8-(联苯- 2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷。在实施方案中，膦配体为8-(3, 6-二甲氧基联苯-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷。在实施方案 中，膦配体为8-(3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三甲基联苯-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧 杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷。
可在过渡金属催化剂前体存在下将化合物(5)磺酰胺化。在实施方案中，过渡金属 催化剂前体为过渡金属化合物。在实施方案中，过渡金属催化剂前体为钯催化剂前体。钯催 化剂前体可包括例如，四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三磷甲基苯基膦)钯(II)、醋酸钯(II)、 [1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、二氯(二亚苄基 丙酮)二钯(II)、二氯三(环己基膦)钯(II)、二氯双(三苯基-膦)钯(II)、氯(η3-烯丙基)钯 (II)二聚体-三苯基膦、氯化钯(II)、溴化钯(II)、双(乙腈)二氯化钯(II)和任何其它合适 的钯催化剂前体。在实施方案中，钯催化剂前体为四(三苯基膦)钯(0)。在实施方案中，钯催 化剂前体为二氯双(三邻甲苯基膦)钯(II)。在实施方案中，钯催化剂前体为醋酸钯(II)。在 实施方案中，钯催化剂前体为[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)。在实施方案 中，钯催化剂前体为三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。在实施方案中，钯催化剂前体为溴化钯 (II)。在实施方案中，钯催化剂前体为氯化钯(II)。在实施方案中，钯催化剂前体为双(乙 腈)二氯化钯(II)。在实施方案中，钯催化剂前体为二氯(二亚苄基丙酮)二钯(II)。在实施 方案中，钯催化剂前体为二氯三(环己基膦)钯(II)。在实施方案中，钯催化剂前体为二氯双 (三苯基膦)钯(II)。在实施方案中，钯催化剂前体为氯(η3-烯丙基)钯(II)二聚体-三苯基 膦。
在实施方案中，在溶剂存在下将化合物(5)磺酰胺化。溶剂可包括例如，四氢呋喃、 N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、二甲基亚砜、1,2-二甲氧基乙 烷、1,4-二氧杂环己烷、乙腈、环戊基甲基醚、甲苯、苯、叔戊醇和叔丁醇、2-甲基四氢呋喃、 醋酸乙酯、醋酸异丙酯、苯甲醚、三氟甲苯和任何其它合适的溶剂及其组合。在实施方案中， 溶剂为四氢呋喃。在实施方案中，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。在实施方案中，溶剂为N,N-二 甲基乙酰胺。在实施方案中，溶剂为N-甲基吡咯烷酮。在实施方案中，溶剂为二甲基亚砜。在 实施方案中，溶剂为1,2-二甲氧基乙烷。在实施方案中，溶剂为1,4-二氧杂环己烷。在实施 方案中，溶剂为乙腈。在实施方案中，溶剂为环戊基甲基醚。在实施方案中，溶剂为甲苯。在 实施方案中，溶剂为苯。在实施方案中，溶剂为叔戊醇。在实施方案中，溶剂为叔丁醇。在实 施方案中，溶剂为2-甲基四氢呋喃。在实施方案中，溶剂为醋酸乙酯。在实施方案中，溶剂为 醋酸异丙酯。在实施方案中，溶剂为苯甲醚。在实施方案中，溶剂为三氟甲苯。
可在碱存在下将化合物(5)磺酰胺化。碱可包括例如，磷酸三钾、碳酸铯、碳酸钾、 碳酸钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、苯氧化钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、二异丙基氨基锂和任 何其它合适的碱及其组合。在实施方案中，碱为磷酸三钾。在实施方案中，碱为碳酸铯。在实 施方案中，碱为碳酸钾。在实施方案中，碱为碳酸钠。在实施方案中，碱为叔丁醇钠。在实施 方案中，碱为叔丁醇钾。在实施方案中，碱为苯氧化钠。在实施方案中，碱为双(三甲基甲硅 烷基)氨基锂。在实施方案中，碱为二异丙基氨基锂。
可在约20℃至约130℃或约60℃至约100℃的温度下将化合物(5)磺酰胺化。在实 施方案中，在约60℃，然后约85℃并且最终约95℃的温度下将化合物(5)磺酰胺化。
可在惰性环境中将化合物(5)磺酰胺化。在实施方案中，通过氮气提供惰性气氛。 在实施方案中，通过氩气提供惰性气氛。
在一个实施方案中，在磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和二-叔丁基(2’,4’, 6’-三异丙基-3,4,5,6-四甲基联苯-2-基)膦存在下，在叔戊醇中在氩气气氛下使化合物 (5)与甲磺酰胺反应以产生化合物(A)。
在一个实施方案中，在磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和7,7,9,9-四甲基- 8-(2’,4’,6’-三异丙基联苯-2-基)-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷存在下在叔戊醇中在 氩气气氛下使化合物(5)与甲磺酰胺反应以产生化合物(A)。
在一个实施方案中，在磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和2,2,6,6-四甲基- 1-(2’,4’,6’-三异丙基联苯-2-基)磷杂环己烷存在下在叔戊醇中使化合物(5)与甲磺酰胺 反应以产生化合物(A)。
在一个实施方案中，在磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和8,8,10,10-四甲 基-9-(2’,4’,6’-三异丙基联苯-2-基)-1,5-二氧杂-9-磷杂螺[5.5]十一烷存在下在叔戊 醇中使化合物(5)与甲磺酰胺反应以产生化合物(A)。
在一个实施方案中，在磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和2,2,6,6-四甲基- 1-(2’,4’,6’-三异丙基联苯-2-基)磷杂环己烷-4-醇存在下在叔戊醇中使化合物(5)与甲 磺酰胺反应以产生化合物(A)。
在一个实施方案中，在磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和8-(2’,6’-二异丙 氧基联苯-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷存在下在叔戊醇中使 化合物(5)与甲磺酰胺反应以产生化合物(A)。
在一个实施方案中，在磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和1,3,5,7-四甲基- 8-(2’,4’,6’-三异丙基联苯-2-基)-2,4,6-三氧杂-8-磷杂三环[3.3.1.13,7]癸烷存在下在 叔戊醇中使化合物(5)与甲磺酰胺反应以产生化合物(A)。
在一个实施方案中，在磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和8-(2’,6’-二甲氧 基联苯-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷的存在下在叔戊醇中使 化合物(5)与甲磺酰胺反应以产生化合物(A)。
在一个实施方案中，在磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和6-甲氧基-N,N-二 甲基-2’-(7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷-8-基)联苯-2-胺存在下在叔 戊醇中使化合物(5)与甲磺酰胺反应以产生化合物(A)。
在一个实施方案中，在磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和8-(2’-甲氧基-1, 1’-联萘-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷存在下在叔戊醇中使化 合物(5)与甲磺酰胺反应以产生化合物(A)。
在一个实施方案中，在磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和8-(1,1’-联萘-2- 基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷存在下在叔戊醇中使化合物(5)与 甲磺酰胺反应以产生化合物(A)。
在一个实施方案中，在磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和7,7,9,9-四甲基- 8-(2-(萘-1-基)苯基)-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷存在下在叔戊醇中使化合物(5)与 甲磺酰胺反应以产生化合物(A)。
在一个实施方案中，在磷酸三钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和7,7,9,9-四甲基- 8-(2-(萘-2-基)苯基)-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷存在下在叔戊醇中使化合物(5)与 甲磺酰胺反应以产生化合物(A)。
可将式(A)化合物转化为相应的盐。化合物(A)的盐由于一种或多种盐的性质可为 有利的，所述盐的性质例如，在不同温度和湿度中增强的药物稳定性或在水或其它溶剂中 的期望的溶解度。其中意图将盐给予患者(例如，与用于体外背景相对)，认为盐是药物可 接受的和/或生理学相容的。因此，在本公开中作为形容词使用的术语“药物可接受的”是指 修饰的名词适合用作药物产品或用作药物产品的一部分。药物可接受的盐包括通常用于形 成碱金属盐和用于形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。通常，典型地，可通过使例如合适的 酸或碱与本公开的化合物反应的常规方法制备这些盐。式(A)化合物的药物可接受的碱加 成盐包括例如，金属盐和有机盐。金属盐可包括碱金属(第Ia族)盐、碱土金属(第IIa族) 盐和其它生理学可接受的金属盐。这类盐可由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备。
在一个实施方案中，通过使用碱、溶剂或在溶剂中的碱处理可将式(A)化合物转化 为相应的盐，化合物(As)。
碱可包括例如，氢氧化钾、氢氧化钠和任何其它合适的碱。在实施方案中，碱为氢 氧化钾。在实施方案中，碱为氢氧化钠。溶剂可包括例如，二甲基亚砜、2-丙醇、水和任何其 它合适的溶剂或其混合物。在一个实施方案中，在二甲基亚砜、2-丙醇和水的混合物中使化 合物(A)与氢氧化钠反应以产生钠盐形式的化合物(As)。在一个实施方案中在约68℃的温 度下进行转化为相应的盐。
可由胺制备化合物(A)的有机盐，所述胺例如氨丁三醇、二乙胺、N,N’-二苄基乙二 胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。能使用试剂 如低级烷基(C1-C6)卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸 二烷基酯(例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(例 如，癸基、十二烷基、十四烷基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物)、芳基烷基卤化物(例 如，苄基和苯乙基溴化物)等将碱性含氮基团季铵化。
本公开还涉及一些公开化合物的特殊盐和多晶型，包括公开方法的中间体以及包 含这类化合物、盐和多晶型的组合物以及用于制备这类化合物、盐和多晶型的方法。例如， 本公开部分涉及N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯 基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物(A))的晶形以及相应的钠盐和钾盐，即在通过引用并入本 文的国际专利公开WO2009/039134和WO2009/039127中描述的溶剂化物、水合物和不含溶 剂的晶形。
B.用于制备6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基 苯基)萘-2-基1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯(化合物5)的方法。
可通过使1-(3-叔丁基-5-(6-羟基萘-2-基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二 酮(化合物(4))与磺酰氟、磺酰氯或磺酸酐反应制备化合物(5)，其中X1为氯或氟并且R1a为 对甲苯基、苯基、甲基、乙基、三氟甲基、全氟丁基或全氟丁基的异构体以及其它高级和低级 同系物例如但不限于全氟戊基、全氟己基和全氟辛基：
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可在碱存在下将化合物(4)磺酰化。碱可包括例如，氢化钠、氢氧化钠、甲醇钠、乙 醇钠、叔丁醇钠、氢化钾、氢氧化钾、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳 酸氢钠、三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉、吡啶、2,6-二甲基吡啶或任何其它合适的碱。 在实施方案中，碱为氢化钠。在实施方案中，碱为氢氧化钠。在实施方案中，碱为甲醇钠。在 实施方案中，碱为乙醇钠。在实施方案中，碱为叔丁醇钠。在实施方案中，碱为氢化钾。在实 施方案中，碱为氢氧化钾。在实施方案中，碱为甲醇钾。在实施方案中，碱为乙醇钾。在实施 方案中，碱为叔丁醇钾。在实施方案中，碱为碳酸钾。在实施方案中，碱为碳酸铯。在实施方 案中，碱为碳酸钠。在实施方案中，碱为碳酸氢钠。在实施方案中，碱为三乙胺。在实施方案 中，碱为二异丙基乙胺。在实施方案中，碱为4-甲基吗啉。在实施方案中，碱为吡啶。在实施 方案中，碱为2,6-二甲基吡啶。
可在溶剂存在下将化合物(4)磺酰化。溶剂可包括例如，四氢呋喃、2-甲基四氢呋 喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,2-二甲氧基乙 烷、1,4-二氧杂环己烷、乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙醚或任何其它合适的溶剂或其混合物。在 实施方案中，溶剂为四氢呋喃。在实施方案中，溶剂为2-甲基四氢呋喃。在实施方案中，溶剂 为二甲基亚砜。在实施方案中，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。在实施方案中，溶剂为N,N-二甲 基乙酰胺。在实施方案中，溶剂为N-甲基吡咯烷酮。在实施方案中，溶剂为1,2-二甲氧基乙 烷。在实施方案中，溶剂为1,4-二氧杂环己烷。在实施方案中，溶剂为乙腈。在实施方案中， 溶剂为二氯甲烷。在实施方案中，溶剂为氯仿。在实施方案中，溶剂为乙醚。
可在约-15℃至约50℃或约-5℃至约30℃的温度下将化合物(4)磺酰化。在一个实 施方案中，在环境温度下将化合物(4)磺酰化。
可在惰性气氛中将化合物(4)磺酰化。在实施方案中，通过氮气提供惰性气氛。在 实施方案中，通过氩气提供惰性气氛。
在一个实施方案中，在碳酸钾存在下在环境温度下在N,N-二甲基甲酰胺中在惰性 氮气气氛下使化合物(4)与全氟丁烷磺酰氟反应以提供化合物(5a)。
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C.用于制备1-(3-叔丁基-5-(6-羟基萘-2-基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮(化合物(4))的方法
本公开部分涉及1-(3-叔丁基-5-(6-羟基萘-2-基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)- 二酮(化合物(4))或其盐。可在过渡金属催化剂前体、碱和配体存在下，在Suzuki反应条件 下通过使化合物(1)与化合物(3)反应制备化合物(4)。
化合物(1)的X2可为氯、溴或碘。在实施方案中，X2为氯。在实施方案中，X2为溴。在 其它实施方案中，X2为碘。化合物(1)可包括例如，1-(3-叔丁基-5-氯-4-甲氧基苯基)嘧啶- 2,4(1H,3H)-二酮(化合物(1a))、1-(3-溴-5-叔丁基-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二 酮(化合物(1b))或1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物 (1c))。化合物(1)的制备在下文实施例1中以及在通过引用并入本文的国际专利公开WO 2009/039127中进行描述。
化合物(3)的Y1可为硼酸、硼酸酯或硼酸盐。在实施方案中，Y1为硼酸。在实施方案 中，Y1为硼酸酯。在实施方案中，Y1为硼酸盐。化合物(3)可包括例如各自可商购的6-羟基萘- 2-基硼酸(化合物(3a))、三氟(6-羟基萘-2-基)硼酸钾(化合物(3b))和6-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-醇(化合物(3c))。
可在催化剂前体存在下进行交叉偶联反应。催化剂可为例如，硅、硼、锡、锌或任何 其它合适的催化剂。在实施方案中，催化剂为过渡金属催化剂前体。在实施方案中，过渡金 属催化剂前体为钯催化剂前体。钯催化剂前体可包括例如，四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三 苯基膦)钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、二醋酸钯(II)、二氯双(三苯基膦)钯、与二氯 甲烷的络合的[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)或任何其它合适的钯催化剂前 体。在实施方案中，钯催化剂前体为四(三苯基膦)钯(0)。在实施方案中，钯催化剂前体为二 氯双(三苯基膦)钯(II)。在实施方案中，钯催化剂前体为三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。在实 施方案中，钯催化剂前体为二醋酸钯(II)。在实施方案中，钯催化剂前体为二氯双(三苯基 膦)钯。在实施方案中，钯催化剂前体为与二氯甲烷络合的[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁] 二氯化钯(II)。
可在配体存在下进行交叉偶联反应。在实施方案中，配体为膦。配体可包括例如， 三叔丁基膦、三环己基膦、三(2-呋喃基)膦、2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘、1,3,5,7-四 甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂三环[3.3.1.13,7]癸烷、联苯-2-基二环己基膦、二环己 基(2’,6’-二甲氧基联苯-2-基)膦、二环己基(2’,4’,6’-三异丙基联苯-2-基)膦或任何其 它合适的配体。在实施方案中，配体为三叔丁基膦。在实施方案中，配体为三环己基膦。在实 施方案中，配体为三(2-呋喃基)膦。在实施方案中，配体为2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联 萘。在实施方案中，配体为1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂三环[3.3.1.13,7]癸烷。在实施方案中，配体为联苯-2-基二环己基膦。在实施方案中，配体为二环己基(2’, 6’-二甲氧基联苯-2-基)膦。在实施方案中，配体为二环己基(2’,4’,6’-三异丙基联苯-2- 基)膦。
可在碱存在下使化合物(1)与化合物(3)反应。碱可包括例如，磷酸三钾、碳酸铯、 碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、氟化铯或任何其它合适的碱。在实施方案中，碱为磷酸三钾。在 实施方案中，碱为碳酸铯。在实施方案中，碱为碳酸钾。在实施方案中，碱为碳酸钠。在实施 方案中，碱为叔丁醇钾。在实施方案中，碱为氟化铯。
可在溶剂存在下使化合物(1)与化合物(3)反应。溶剂可包括例如，四氢呋喃、2-甲 基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧杂环己烷、乙醇、甲苯、水或 任何其它合适的溶剂或其混合物。在实施方案中，溶剂为四氢呋喃。在实施方案中，溶剂为 2-甲基四氢呋喃。在实施方案中，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。在实施方案中，溶剂为1,2-二 甲氧基乙烷。在实施方案中，溶剂为1,4-二氧杂环己烷。在实施方案中，溶剂为乙醇。在实施 方案中，溶剂为甲苯。在实施方案中，溶剂为水。
可在约20℃至约130℃或约40℃至约80℃的温度下使化合物(1)与化合物(3)反 应。在一个实施方案中，在环境温度或高温下进行反应。在一个实施方案中，在约65℃下进 行反应。可通过常规加热或微波加热控制温度。
可在惰性气氛中使化合物(1)与化合物(3)反应。在实施方案中，通过氮气提供惰 性气氛。在实施方案中，通过氩气提供惰性气氛。
在一个实施方案中，在磷酸三钾、1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂 三环[3.3.1.13,7]癸烷和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)存在下在四氢呋喃中使1-(3-叔丁基- 5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物(1c)与6-羟基萘-2-基硼酸(化合物 (3a)反应以提供1-(3-叔丁基-5-(6-羟基萘-2-基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 (化合物(4))。
D.定义
如在说明书和附加的权利要求中使用的，除非另外规定，下列术语具有规定含义：
如本文使用的术语“烯基”是指包含2至10个碳并且包含至少一个通过去除两个氢形成 的碳-碳双键的直链或支链烃链。烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲 基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
如本文使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的如本文定义 的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔 丁氧基、戊氧基和己氧基。
如本文使用的术语“烷氧基烷基”是指通过如本文定义的烷基附加至母体分子部 分的如本文定义的烷氧基。烷氧基烷基的代表性实例包括但不限于叔丁氧基甲基、2-乙氧 基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
如本文使用的术语“烷基”是指包含1至10个碳原子的直链或支链饱和烃链。术语 “低级烷基”或“C1-6烷基”是指包含1至6个碳原子的直链或支链烃。术语“C1-3烷基”是指包含 1至3个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙 基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二 甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
如本文使用的术语“烷基氨基”是指通过如本文定义的氨基附加至母体分子部分 的如本文定义的烷基。烷基氨基的代表性实例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基和仲丁基 氨基。
如本文使用的术语“N-烷基氨基烷基”是指通过如本文定义的氨基烷基附加至母 体分子部分的如本文定义的烷基。N-烷基氨基烷基的代表性实例包括但不限于甲基氨基乙 基和甲基氨基-2-丙基。
术语“烷基羰基”是指通过如本文定义的羰基附加至母体分子部分的烷基。烷基羰 基的代表性实例包括但不限于乙酰基、1-氧代丙基、2,2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基 和1-氧代戊基。
术语“亚烷基”表示衍生自直链或支链烃含1至10个碳原子的二价基团。亚烷基的 代表性实例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
如本文使用的术语“N-(烷基)氨磺酰基”是指通过如本文定义的氨磺酰基附加至 母体分子部分的如本文定义的烷基。N-(烷基)氨磺酰基的代表性实例包括但不限于N-甲基 氨磺酰基和N-乙基氨磺酰基。
如本文使用的术语“烷基硫基”是指通过硫原子附加至母体分子部分的如本文定 义的烷基。烷基硫基的代表性实例包括但不限于甲基硫基、乙基硫基、叔丁基硫基和己基硫 基。
如本文使用的术语“炔基”是指包含2至10个碳原子并且包含至少一个碳-碳三键 的直链或支链烃基。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔 基、2-戊炔基和1-丁炔基。
如本文使用的术语“氨基”是指-NH2基团。
如本文使用的术语“氨基烷基”是指通过如本文定义的烷基附加至母体分子部分 的至少一个如本文定义的氨基。氨基烷基的代表性实例包括但不限于氨基甲基、2-氨基乙 基、2-甲基-2-羟基乙基和2-氨基丙基。
如本文使用的术语“芳基”是指苯基或二环芳基。二环芳基为萘基或与单环烷基稠 合的苯基或与单环烯基稠合的苯基。芳基的代表性实例包括但不限于二氢茚基、茚基、萘 基、二氢萘基和四氢萘基。二环芳基通过二环环体系中包含的任何碳原子与母体分子部分 连接。本公开的芳基能为未取代的或取代的。
如本文使用的术语“氰基”是指-CN基团。
如本文使用的术语“环烷氧基”是指通过氧原子附加至母体分子部分的如本文定 义的环烷基。环烷氧基的代表性实例包括但不限于环己氧基和环丙氧基。
如本文使用的术语“环烷基”或“环链烷”是指单环、二环或三环环烷基。单环环烷 基是包含三至八个碳原子、零个杂原子和零个双键的碳环环体系。单环环体系的实例包括 但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。二环环烷基是与单环环烷基环 稠合的单环环烷基或其中单环的两个非邻近碳原子通过包含一个、两个、三个或四个碳原 子的亚烷基桥连接的桥单环环体系。二环环体系的代表性实例包括但不限于二环[3.1.1] 庚烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.2]壬烷、二环[3.3.1]壬烷和二环 [4.2.1]壬烷。三环环烷基由与单环环烷基稠合的二环环烷基或其中环体系的两个非邻近 碳原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接的二环环烷基例示。三环-环体系的代表性 实例包括但不限于三环[3.3.1.03,7]壬烷(八氢-2,5-甲桥并环戊二烯或降金刚烷 (noradamantane))和三环[3.3.1.13,7]癸烷(金刚烷)。单环、二环和三环环烷基能为未取 代的或取代的，并通过环体系内包含的任何可取代的原子与母体分子部分连接。
如本文使用的术语“二烷基氨基”是指通过如本文定义的氨基附加至母体分子部 分的如本文定义的两个独立选择的烷基。二烷基氨基的代表性实例包括但不限于N,N-二甲 基氨基、N-乙基-N-甲基氨基和N-异丙基-N-甲基氨基。
如本文使用的术语“N,N-二烷基氨基烷基”是指通过如本文定义的氨基烷基附加 至母体分子部分的如本文定义的两个独立选择的烷基。N,N-二烷基氨基烷基的代表性实例 包括但不限于N,N-二甲基氨基乙基和N,N-甲基(2-丙基)氨基乙基。
如本文使用的术语“N,N-(二烷基)氨磺酰基”是指通过如本文定义的氨磺酰基附 加至母体分子部分的如本文定义的两个独立选择的烷基。N,N-(二烷基)氨磺酰基的代表性 实例包括但不限于N,N-二甲基氨磺酰基和N-甲基-N-乙基-氨磺酰基。
如本文使用的术语“卤代”或“卤素”是指Cl、Br、I或F。
如本文使用的术语“卤代烷氧基”是指通过如本文定义的烷氧基附加至母体分子 部分的至少一个如本文定义的卤素。卤代烷氧基的代表性实例包括但不限于氯甲氧基、2- 氟乙氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。
如本文使用的术语“卤代烷基”是指其中一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原 子被卤素代替的如本文定义的烷基。卤代烷基的代表性实例包括但不限于氯甲基、2-氟乙 基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基和三氟丙基如3,3,3- 三氟丙基。
如本文使用的术语“杂芳基”是指单环杂芳基或二环杂芳基。单环杂芳基是五-或 六-元环。五-元环包含两个双键。五-元环可包含一个选自O或S的杂原子；或一个、两个、三 个或四个氮原子以及任选一个氧原子或硫原子。六-元环包含三个双键和一个、两个、三个 或四个氮原子。单环杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑 基、噁二唑基、1,3-噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二 唑基、1,3-噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。二环杂芳基包括与苯基稠合的单环杂芳基或 与单环环烷基稠合的单环杂芳基或与单环环烯基稠合的单环杂芳基或与单环杂芳基稠合 的单环杂芳基或与单环杂环稠合的单环杂芳基。二环杂芳基的代表性实例包括但不限于苯 并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、6,7-二氢-1,3-苯并噻唑 基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、吡啶并咪唑基、喹 唑啉基、喹啉基、噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基和5,6,7,8-四氢喹 啉-5-基。本公开的单环和二环杂芳基能为取代的或未取代的并通过环体系内包含的任何 碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接。
如本文使用的术语“杂环”或“杂环的”是指单环杂环、二环杂环或三环杂环。单环 杂环是包含至少一个独立地选自氧、氮、磷和硫的杂原子的三-、四-、五-、六-、七-或八-元 环。三-或四-元环包含零个或一个双键和一个选自氧、氮、磷和硫的杂原子。五-元环包含零 个或一个双键和一个、两个或三个选自氧、氮、磷和硫的杂原子。六-元环包含零个、一个或 两个双键和一个、两个或三个选自氧、氮、磷和硫的杂原子。七-和八-元环包含零个、一个、 两个或三个双键和一个、两个或三个选自氧、氮、磷和硫的杂原子。单环杂环的代表性实例 包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、二氮杂环庚烷基、1,3-二氧杂 环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二硫杂环戊烷基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷 基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、 噁唑啉基、噁唑烷基、磷杂环己烷、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、 吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻 二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、硫代 吡喃基和三噻烷基。二环杂环为与苯基稠合的单环杂环，或与单环环烷基稠合的单环杂环， 或与单环环烯基稠合的单环杂环，或与单环杂环稠合的单环杂环，或其中环的两个非邻近 原子通过1个、2个、3个或4个碳原子的亚烷基桥或两个、三个或四个碳原子的亚烯基桥连接 的桥单环杂环环体系。二环杂环的代表性实例包括但不限于苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、 苯并二氢吡喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、氮杂二环[2.2.1]庚基(包 括2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)、2,3-二氢-1H-吲哚基、异吲哚啉基、八氢环戊二烯并[c]吡 咯基、八氢吡咯并吡啶基、9-磷杂二环[3.3.1]壬烷、8-磷杂二环[3.2.1]辛烷和四氢异喹啉 基。三环杂环通过与苯基稠合的二环杂环，或与单环环烷基稠合的二环杂环，或与单环环烯 基稠合的二环杂环，或与单环杂环稠合的二环杂环，或其中二环的两个非邻近原子通过1 个、2个、3个或4个碳原子的亚烷基桥或两个、三个或四个碳原子的亚烯基桥连接的二环杂 环例示。三环杂环的实例包括但不限于八氢-2,5-环氧基并环戊二烯（octahydro-2,5- epoxypentalene）、六氢-2H-2,5-甲桥环戊二烯并[b]呋喃、六氢-1H-1,4-甲桥环戊二烯并 [c]呋喃、氮杂-金刚烷(1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)、氧杂-金刚烷(2-氧杂三环 [3.3.1.13,7]癸烷)和2,4,6-三氧杂-8-磷杂三环[3.3.1.13,7]癸烷。单环、二环和三环杂环 通过环内包含的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接并能为未取代的或取代的。
如本文使用的术语“羟基(hydroxyl)”或“羟基(hydroxy)”是指-OH基团。
如本文使用的术语“羟基烷氧基”是指通过如本文定义的烷氧基附加至母体分子 部分的如本文定义的羟基。羟基烷氧基的代表性实例包括但不限于羟基乙氧基和2-羟基丙 氧基。
如本文使用的术语“羟基烷基”是指通过如本文定义的烷基附加至母体分子部分 的至少一个如本文定义的羟基。羟基烷基的代表性实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙 基、2-甲基-2-羟基乙基、3-羟基丙基、2,3-二羟基戊基和2-乙基-4-羟基庚基。
如本文使用的术语“氧代”是指=O基团。
如本文使用的术语“氨磺酰基”是指–S(O)2NH2基团。
如本文使用的术语“硫酸基”是指Z1OS(O)2O-，其中Z1是如本文定义的任选取代的 烷基、芳基、卤代烷基或杂芳基。磺酸酯基的代表性实例包括但不限于硫酸甲酯、硫酸三氟 甲酯和硫酸苯酯。
如本文使用的术语“磺酰胺基”是指如本文定义的Z1S(O)2NZ2-基团，其中Z1为如本 文定义的任选取代的烷基、芳基、卤代烷基或杂芳基且Z2为氢或烷基。磺酰胺基的代表性实 例包括但不限于甲磺酰胺、三氟甲磺酰胺和苯磺酰胺。
如本文使用的术语“磺酸酯基”是指如本文定义的Z1S(O)2O-基团，其中Z1为如本文 定义的任选取代的烷基、芳基、卤代烷基或杂芳基。磺酰胺基的代表性实例包括但不限于甲 磺酸酯、三氟甲磺酸酯、1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯和对甲苯磺酸酯。
术语“硫代”或“巯基”是指-SH基团。
如本文使用的术语“硫代烷基”是指通过如本文定义的烷基附加至母体分子部分 的至少一个如本文定义的硫代基团。硫代烷基的代表性实例包括但不限于硫代甲基或巯基 甲基和2-硫代乙基或2-巯基乙基。
如果取代基包含与一个或多个氢原子连接的至少一个碳原子或氮原子，则该取代 基为“可取代的”。因此，例如，氢、卤素和氰基不属于该定义范围。此外，包含这类原子的杂 环基中的硫原子可被一个或两个氧代取代基取代。
如果将取代基描述为被“取代的”，则非氢基团代替取代基的碳或氮上的氢基团。 因此，例如，取代的烷基取代基是其中至少一个非氢基团代替烷基取代基上的氢基团的烷 基取代基。为了说明，单氟烷基是被氟基团取代的烷基并且二氟烷基是被两个氟基团取代 的烷基。应该认识到如果取代基上存在多于一个取代基，则各个非氢基团可相同或不同 (除非另外规定)。
如果将取代基描述为被“任选取代的”，则取代基可为(1)未取代的或(2)取代 的。如果将取代基描述为被多达特定数量的非氢基团任选取代的，则所述取代基可为(1)未 取代的；或(2)被多达非氢基团的所述特定数量或被多达取代基上的可取代的位置的最大 数取较小值取代的。因此，例如，如果将取代基描述为被多达3个非氢基团任选取代的杂芳 基，则具有小于3个可取代位置的任何杂芳基将被多达仅与杂芳基具有的可取代位置一样 多的非氢基团任选取代。为了说明，四唑基(其仅具有一个可取代位置)被多达一个非氢基 团任选取代。为了进一步说明，如果将氨基氮描述为被多达2个非氢基团任选取代，则伯氨 基氮将被多达2个非氢基团任选取代，而仲氨基氮将被最多仅1个非氢基团任选取代。
术语“取代基”和“基团”在本文可交换地使用。
前缀“卤素”表示前缀连接的取代基被一个或多个独立选择的卤素基团代替。例 如，卤代烷基是指其中至少一个氢基团被卤素基团代替的烷基取代基。卤代烷基的实例包 括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1,1,1-三氟乙基。应当认识到如果取代 基被多于一个卤素基团取代，则那些卤素基团可相同或不同(除非另外规定)。
前缀“全卤素”表示前缀连接的取代基上的每个氢基团被独立选择的卤素基团代 替，即，取代基上的各个氢基团被卤素基团代替。如果所有卤素基团为相同的，则前缀通常 与卤素基团相同。因此，例如，术语“全氟”是指前缀连接的取代基上的每个氢基团被氟基团 取代。为了说明，术语“全氟烷基”是指其中氟基团代替各个氢基团的烷基取代基。
与多组分取代基连接的前缀仅适用于第一组分。为了说明，术语“烷基环烷基”包 含两个组分：烷基和环烷基。因此，C1-C6-烷基环烷基上的C1-C6-前缀是指烷基环烷基的烷 基组分包含1至6个碳原子；C1-C6-前缀不描述环烷基组分。为了进一步说明，卤代烷氧基烷 基上的前缀“卤代”表示仅烷氧基烷基取代基的烷氧基组分被一个或多个卤素基团取代。如 果卤素取代可替代地或另外地发生在烷基组分上，则替代地将取代基描述为“卤素-取代的 烷氧基烷基”而非“卤代烷氧基烷基”。如果卤素取代仅可能发生在烷基组分上，则替代地将 取代基描述为“烷氧基卤代烷基”。
如果将取代基描述为从基团中“独立选择的”，则各个取代基独立于其它而被选 择。因此，各个取代基可能与其它取代基相同或不同。
当词语用于描述取代基时，取代基最右边描述的组分为具有自由化合价的组分。
E.组合物
本公开还部分地涉及包含公开的化合物或其盐或其多晶型的组合物以及包含通过公 开的方法制备的化合物或其盐或其多晶型的组合物。在实施方案中，通过上述方法制备的 N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺 酰胺(化合物(A))及其盐或多晶型可用于制备组合物。这些组合物还可包含一种或多种常 规药物可接受的载体、佐剂和/或溶媒(一起称为“赋形剂”)。
组合物可包括固体剂型。固体剂型可包括例如，胶囊剂、片剂、丸剂、粉末剂、颗粒 剂或任何其它合适的固体剂型。在这样的固体剂型中，所述化合物或盐与一种或多种赋形 剂组合。如果口服给药，则可将化合物或盐与例如，乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸的纤维素 酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉 伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或任何其它合适的赋形剂混合，然后为了方便 给药而进行制片或胶囊化。这种胶囊剂或片剂可包含缓释制剂，能以例如化合物或盐在羟 丙基甲基纤维素中的分散体形式提供。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲 剂，例如柠檬酸钠或碳酸镁或碳酸钙、碳酸氢镁或碳酸氢钙或任何其它合适的缓冲剂。此 外，可使用肠溶包衣制备片剂和丸剂。
可以游离酸或以盐的形式给予本文公开的化合物。可以约0.001至约100mg/kg、 约0.001至约30mg/kg或约0.01至约10mg/kg(即，每kg体重化合物或盐的mg)的总每日剂 量(单一剂量或分开剂量)给予化合物或其盐。可以约4mg/kg至约30mg/kg或约10mg/kg 至约25mg/kg的总每日剂量(单一剂量或分开剂量)给予化合物(A)或其盐。可以约600mg 至约1800mg或约800mg至约1600mg的总每日剂量给予化合物(A)或其盐。在一个实施方 案中，以约400mg的剂量单位组合物形式给予化合物(A)或其盐。在一个实施方案中，以约 800mg的剂量单位组合物形式给予化合物(A)或其盐。在一个实施方案中，以约1200mg的 剂量单位组合物形式给予化合物(A)或其盐。
剂量单位组合物可包含这样的量或其因数以形成总每日剂量。化合物或盐的给药 可重复多次。多剂量每天可用于完成总每日剂量。
影响剂量方案的因素包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和疾病状态；病理学 疾病状态的严重程度；病理学疾病状态的严重程度；药理学注意事项，例如使用的特殊化合 物或盐的活性、功效、药代动力学和毒理学性质；是否使用药物递送系统；和特殊的药物组 合。因此，实际使用的剂量方案可能变化很大，但因此可源自上述剂量方案。
F.使用方法
本公开还部分地涉及使用公开的化合物或其盐或其多晶型的方法，通过公开的方法制 备的化合物或其盐或其多晶型，包含公开的化合物或其盐或其多晶型的组合物以及包含通 过公开的方法制备的化合物或其盐或其多晶型的组合物。
例如，本公开部分地涉及使用公开的化合物、盐和组合物来抑制RNA病毒的复制的 方法。所述方法包括将所述病毒暴露于公开的化合物、盐或组合物。在实施方案中，在体外 抑制RNA病毒的复制。在实施方案中，在体内抑制RNA病毒的复制。在实施方案中，其复制被 抑制的RNA病毒是单链的、正义RNA病毒。在实施方案中，其复制被抑制的RNA病毒是来自黄 病毒（Flaviviridae）科的病毒。在实施方案中，其复制被抑制的RNA病毒是HCV。
本公开部分地涉及使用公开的化合物、盐和组合物来抑制HCVRNA聚合酶的方法。 所述方法包括将聚合酶暴露于公开的化合物、盐或组合物。在一些实施方案中，在体外抑制 HCVRNA聚合酶活性。在一些实施方案中，在体内抑制HCVRNA聚合酶活性。
术语“抑制”是指在体外或体内降低RNA病毒复制/HCV聚合酶活性的水平。例如，如 果与RNA病毒复制水平相比在将病毒暴露于组合物之前本公开的组合物降低RNA病毒复制 水平至少约10%，则组合物抑制RNA病毒复制。在一些实施方案中，化合物、盐或组合物能抑 制RNA病毒复制至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少 约80%、至少约90%或至少约95%。
本公开部分地涉及使用公开的化合物、盐和组合物来治疗能通过抑制HCVRNA聚 合酶治疗的疾病的方法。因此，本公开还部分地涉及用于治疗需要这种治疗的动物中的丙 型肝炎的方法。这些方法包括给予动物一种或多种公开的化合物、盐和组合物。在一些实施 方案中，将治疗有效量的化合物(或其盐)给予动物。“治疗”是指减轻、抑制、根除、预防、降 低受治疗的疾病发病的风险和/或延迟受治疗的疾病的发病。申请人特别意指术语“治疗” 包括向为器官移植候选者的HCV-阴性患者给予本公开的组合物。治疗方法特别适用于人， 但可用于其它动物，特别是哺乳动物。“治疗有效量”或“有效量”是实现治疗目标疾病状态 的目的的量。
在一些实施方案中，所述方法包括联合治疗，其中与一种或多种另外的治疗剂共 同给予本公开的化合物、盐和/或组合物，所述另外的治疗剂例如用于治疗丙型肝炎的另一 治疗剂(例如，干扰素或干扰素/利巴韦林组合或HCV抑制剂，例如HCV聚合酶抑制剂或HCV蛋 白酶抑制剂)。还能与除了用于治疗丙型肝炎的治疗剂(例如，抗HIV剂)之外的治疗剂共同 给予本公开的化合物、盐和/或组合物。在这些共同给药实施方案中，可以基本上同时的方 式(例如，或互相在约5分钟内)、相继的方式或二者给予本公开的化合物、盐和/或组合物 和另外的治疗剂。预期这样的联合治疗可包括在给予其它治疗剂之间多次给予一种治疗 剂。给予各个药剂之间的时间间隔可为几秒钟(或更少)至几小时或几天并且依赖例如，各 个组合物和活性成分的性质(例如，效能、溶解度、生物利用度、半衰期和动力学性质)以及 患者的疾病状态。
本公开还部分地涉及公开的化合物、盐和/或组合物以及任选一种或多种另外的 治疗剂在制备药物中的用途。例如，通过公开的方法制备的N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧 代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物(A))能用于制备 药物。
在实施方案中，药物用于与一种或多种另外的治疗剂共同给药。
在实施方案中，药物用于抑制RNA病毒如HCV的复制。
在实施方案中，药物用于抑制HCVRNA聚合酶。
在实施方案中，药物用于治疗丙型肝炎。
本公开还部分涉及公开的化合物、盐和/或组合物和任选一种或多种另外的治疗 剂，其用于抑制RNA病毒的复制，用于抑制HCVRNA聚合酶或用于治疗丙型肝炎。
实施例
下列实施例仅为例示性的并且不以任何方式限制本公开。
用于描述下列方案和实施例的缩写为：DMF为N,N-二甲基甲酰胺；DMSO为二甲基亚 砜；HPLC为高效液相色谱；Me为甲基；pa%为峰面积%；Pd2dba3为三(二亚苄基丙酮)二钯(0)； v/v为体积/体积；wt为重量；w/w为重量/重量。
实施例1.1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物 (1c))的制备。
部分A.2-叔丁基-4,6-二碘苯酚的制备。
将2-叔丁基苯酚(99.95g,665.36mmol)溶于1250mL的甲醇并使用31.96g (799.0mmol,1.2当量)的氢氧化钠通过在室温下搅拌氢氧化钠颗粒而转化为相应的苯氧 化物，然后在冰/盐浴中冷却反应混合物。以四等份将碘化钠(299.34g,1997.07mmol, 3.0当量)和8.3%漂白剂(1265.83g,1411.39mmol,2.1当量)添加至冷的反应溶液，添 加漂白剂同时保持反应混合物处于<0℃。添加500mL的20%(w/w)硫代硫酸钠溶液达18 分钟，同时温度从-0.6℃升高至2.5℃。通过添加197.5mL的浓HCl达97分钟将反应混合 物的pH调整至约3，同时反应温度从1.2℃升至4.1℃。将产生的浆液过滤，并用约2L的水 洗涤湿滤饼。将湿滤饼放置在真空下的布氏漏斗上过夜(约15小时)以产生289.33g(效 能调整产率=254.61g)的标题产物。
部分B.1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯的制备。
将来自部分A的产物(93%检验,21.6g,50mmol)溶于140mL的丙酮。添加碘甲 烷(4.2mL,67.5mmol,1.35当量)，随后是50%氢氧化钠水溶液(5.0g,62.5mmol, 1.25当量)。将反应搅拌过夜，然后浓缩至约50-60mL。添加80mL的庚烷，随后是50mL的 水，并将层摇动和分离，并用20mL的庚烷反萃水层。将有机层合并并每次用50mL10%的 NaCl水溶液洗涤两次以产生91.1g的庚烷溶液，其检验为19.1g的标题化合物。
部分C.1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备。
将尿嘧啶(33.3g,297mmol,1.2当量)、K3PO4(106g,500mmol,2.1当量)、 CuI(4.6g,24.2mmol,0.1当量)和N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(6.4g,28.7mmol, 0.12当量)装入烧瓶，并使用氩气喷淋混合物。将1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯的溶剂转 变为乙腈，溶于1L的二甲基亚砜并用氩气喷淋并添加至固体。将反应加热至60℃时间为16 小时。在冷却后，用2L的乙酸乙酯稀释反应并用2.6L的水(使用3×1L乙酸乙酯反 萃)洗涤。使用2×1L的0.25M醋酸铜(II)然后2×830mL的15%NH4Cl然后800mL 的盐水洗涤合并的有机层。然后将有机层浓缩并用1L的庚烷溶解，然后使用回流的85:15 (v/v)庚烷:乙酸异丙酯研磨4小时。在冷却后，通过过滤收集产物并使用另外的330mL的 85:15v/v庚烷:乙酸乙酯洗涤以在干燥后产生66.9g(70%产率)的白色固体形式的标题 化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.66(s,1H),7.65(d,J=2.6Hz,1H), 7.25(dd,J=4.8,3.2Hz,2H),5.81(dd,J=7.9,2.0Hz,1H),3.93(s,3H), 1.39(s,9H)。
实施例2.1-(3-叔丁基-5-(6-羟基萘-2-基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)- 二酮(化合物(4))的制备。
该反应对氧气敏感，因此所有容器使用橡胶隔膜密封。通过使用氮气作为惰性气 体的套管技术完成所有溶液转移。在使用之前使用氮气将无水四氢呋喃喷淋2小时以使其 无氧。此后将其称为脱气四氢呋喃。
将100-mL圆底烧瓶中中装入12.9g的磷酸三钾(60.8mmol,2.0当量)、磁力搅 拌棒和60mL的水。将混合物搅拌以溶解固体，并在使用之前使用氮气将水溶液喷淋2小时。 此后将其称为磷酸盐溶液。
使用氮气吹扫100-mL圆底烧瓶并装入282mg的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.31 mmol,0.02当量Pd)、413mg的膦配体、1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂三 环[3.3.1.13,7]癸烷(1.4mmol,相对于Pd为2.3当量)和磁力搅拌棒。使用隔膜将烧瓶密 封并使用氮气吹扫固体上面的空气。将60mL的脱气四氢呋喃添加至烧瓶并在氮气气氛下 搅拌混合物。在使用之前将该溶液喷淋15分钟并在此后将其称为催化剂溶液。
将500-mL的夹套反应器装备有顶置式搅拌器和回流冷凝器并使用氮气吹扫空气。 将反应器中装入12.1g的1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 (30.3mmol,1.0当量)和5.98g的6-羟基萘-2-基硼酸(31.8mmol,1.05当量)。在搅拌 固体试剂的同时使用氮气将空气吹扫20分钟。将反应器中装入120mL的脱气四氢呋喃并搅 拌混合物以溶解固体。使用氮气将溶液喷淋10分钟。通过套管将磷酸盐溶液添加至反应器， 随后添加催化剂溶液。将产生的两相混合物剧烈搅拌以确保充分的相混合，并将夹套升温 至65℃。在淬灭前将反应夹套冷却至室温。
在2.5小时后，在淬灭前将反应夹套冷却至室温。
还在无氧条件下进行反应的处理。将57g的氯化钠和4.2g的半胱氨酸(相对于 钯催化剂15重量当量)溶于300mL的水，并在使用前将产生的溶液喷淋2小时。为淬灭反 应，在氮气下通过套管将约1/3的该溶液转移至反应混合物并将产生的两相混合物剧烈搅 拌2小时。将机械搅拌停止，使两种溶液分离，并通过底阀将水溶液排出反应器。在氮气下通 过套管将约1/3的淬灭溶液转移至反应混合物并将产生的两相混合物剧烈搅拌45分钟。将 机械搅拌停止，使两种溶液分离，并通过底阀将水溶液排出反应器。通过套管将最后部分的 淬灭溶液转移至反应混合物，将产生的两相混合物剧烈搅拌45分钟并通过底阀将水溶液排 出反应器。
不在无氧条件下进行剩余物的处理。通过底阀将淡黄色有机溶液排出反应器并在 4级Filtrol?(深1cm，直径4.5cm)垫上过滤。使用70mL的四氢呋喃冲洗反应器和过滤 饼。在来自顶置式搅拌器的良好搅拌下在约40℃下真空(约90-130托)蒸馏大部分溶剂。 将溶液浓缩至约50mL体积，在该期间产物开始沉淀出。将乙酸乙酯(100mL,相对于产物 8体积/重量)添加至混合物，并将产生的浆液在室温下搅拌过夜。通过过滤分离结晶物质并 用20mL份的乙酸乙酯将过滤饼洗涤两次。将湿滤饼在过滤器上空气干燥并在约250托下在 50℃下在真空炉中干燥同时温和的氮气吹扫过夜。
分离白色固体形式的目标产物(11.6g,96.4%效能对标准，88%效能调整的产 率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppmδ11.39(d,J=2.1Hz,1H),9.82(s,1H), 7.91(d,J=0.8Hz,1H),7.80(d,J=8.9Hz,1H),7.77–7.74(m,2H),7.58 (dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.32(d,J=2.7Hz,1H),7.27(d,J=2.7Hz, 1H),7.16(d,J=2.3Hz,1H),7.10(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),5.64(dd,J= 7.9,2.2Hz,1H),3.23(s,3H),1.41(s,9H)。
实施例3.6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯 基)萘-2-基1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯(化合物(5a))的制备。
将反应器在中央颈部装备顶置式搅拌器并装入45.0g的1-(3-叔丁基-5-(6-羟基 萘-2-基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(97.8重量%,106mmol,1.0当量)和 21.9g的325目碳酸钾(159mmol,1.5当量)。使用氮气吹扫空气同时搅拌固体。将烧瓶中 装入445mL的N,N-二甲基甲酰胺并将浆液搅拌以溶解1-(3-叔丁基-5-(6-羟基萘-2-基)- 4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。将吹扫停止并在稍微正压的氮气下进行反应。以一 份形式添加全氟丁烷磺酰氟(35.2g,117mmol,1.1当量)，并将混合物剧烈搅拌以混合 不相混液体过夜。
通过过滤分离无机固体，并使用约30mL的N,N-二甲基甲酰胺将烧瓶和过滤饼冲 洗。使用顶置式搅拌器将N,N-二甲基甲酰胺溶液直接过滤进入第二烧瓶中。在搅拌下，将 112g的水(使用25重量%的总N,N-二甲基甲酰胺)添加至产物的N,N-二甲基甲酰胺溶液时 间为约0.5小时以诱导目标产物的沉淀，并使混合物搅拌5小时。通过过滤分离湿滤饼同时 再循环液体以回收所有固体。使用60mL的25%(v/v)水/N,N-二甲基甲酰胺然后85mL的水 洗涤湿滤饼。
将固体溶于760mL的乙酸异丙酯。将产生的有机溶液使用200mL的水洗涤一次， 使用270mL份的水洗涤两次并使用200mL的水洗涤一次以去除剩余的N,N-二甲基甲酰胺。 在约130托下通过蒸馏去除溶剂同时加热至55℃直至总体积为约200mL。在有效的搅拌 下，将庚烷(450mL)添加至温暖的(55℃)浆液。在搅拌下使浆液冷却至室温过夜。通过过 滤分离目标产物，同时回收液体以分离所有固体物质。使用100mL份的20%(v/v)乙酸异 丙酯/庚烷将湿滤饼洗涤两次。在过滤器上将湿滤饼空气干燥并在约250托下在50℃下在真 空炉中干燥同时温和的氮气吹扫过夜。分离白色固体形式的标题化合物(64.0g,100%效 能对标准,87%产率)。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm11.42(s,1H),8.21–8.15 (m,4H),7.84(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),7.77(d,J=7.9Hz,1H),7.60(dd, J=9.0,2.5Hz,1H),7.39(d,J=2.7Hz,1H),7.35(d,J=2.7Hz,1H), 5.66(d,J=7.9Hz,1H),3.21(s,3H),1.41(s,9H)。
实施例3-1.6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基 苯基)萘-2-基1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯(化合物(5a))的替代制备。
将装备有顶置式搅拌器的250-L、3-颈圆底烧瓶中装入10g的1-(3-叔丁基-5-(6- 羟基萘-2-基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(98wt%,23.5mmol,1.0当量)和 6.5g的磨碎的碳酸钾(325目,47.1mmol,2.0当量)。将乙腈(MeCN,60mL,相对于萘 酚6体积)和二甲基甲酰胺(二甲基甲酰胺,40mL,相对于萘酚4体积)装入反应器并搅拌 浆液。通过注射器泵将全氟丁烷磺酰氟(96wt%,8.3g,26mmol,1.1当量)装入充分搅 拌的混合物时间为60分钟。在20分钟反应时间时通过等分试样的HPLC分析检测痕量(<0.1 面积%)的起始材料。在粗糙砂芯漏斗上过滤乙腈/二甲基甲酰胺溶液以分离无机固体，并使 用15mL的3:2(v/v)乙腈/二甲基甲酰胺冲洗烧瓶和过滤器。使用的溶剂的总量为约92 g。
第一次结晶：将乙腈/二甲基甲酰胺溶液转移至装备有顶置式搅拌器的3-颈烧瓶 中。将水(50g,相对于填充的总溶液54wt%)添加至充分搅拌的溶液时间为100分钟。这 调整溶剂组成为35wt%的水。在添加水的过程中混合物自生晶种(self-seeded)，并在完成 添加水后将溶液静置约1小时。通过过滤分离固体，并使用两个30mL份的40wt%水/27wt% 二甲基甲酰胺/33wt%乙腈的冲洗溶液洗涤湿滤饼然后使用40mL的水洗涤一次。
水洗涤：将装备有顶置式搅拌器和Teflon挡板以帮助垂直混合的500-L夹套圆柱 形反应器装填湿滤饼和133g的乙酸乙酯(8×产物的理论量，150mL)。将混合物搅拌以溶 解底物并用40mL份的水将溶液洗涤两次。
浓缩和结晶：真空(约100mmHg,夹套温度为50℃)下使用庚烷进行恒定-体积 蒸馏以调整溶剂组成为约12wt%乙酸乙酯/88wt%庚烷。在蒸馏过程中，固体开始从溶液 中结晶出来。一旦完成蒸馏，就将溶液冷却至环境温度(23℃)。通过过滤分离固体并使用 50-mL份的庚烷洗涤湿滤饼。将湿滤饼干燥以产生最终产物(14.0g)。通过HPLC分析固体 为98.1%纯度并且100%有效对参考标准，分离产率为85%。
实施例4.N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基 苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物(A))的制备。
将3-L、3-颈圆底烧瓶装备顶置式搅拌器、热电偶、Claisen冷凝器和回流冷凝器。 将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.330g,0.360mmol)、二-叔丁基(2’,4’,6’-三异丙基- 3,4,5,6-四甲基联苯-2-基)膦(0.416g,0.864mmol)和磨碎的磷酸三钾(21.0g,99.0 mmol)装入3-L烧瓶。在持续搅拌固体下使用氩气吹扫烧瓶时间不小于90分钟。使用氩气吹 扫叔戊醇(250ml)时间不小于30分钟并在氩气气氛下使用套管转移至3-L烧瓶。将3-L烧 瓶的内含物加热至80℃并在该温度下搅拌30分钟。将装备磁力搅拌棒的1-L圆底烧瓶中装 入6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基1,1, 2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯(62.9g,90mmol)、甲磺酰胺(12.85g,135 mmol)和叔戊醇(505mL)，使用氩气吹扫并加热至60℃。在氩气下将反应混合物搅拌不小于 30分钟。观察到透明黄色溶液。在氩气气氛下使用套管将该溶液转移至3-L烧瓶。将3-L烧瓶 的温度升高至85℃并在正压的氩气下将内含物搅拌14小时。然后将温度升高至95℃并在正 压的氩气下将内含物搅拌另外4小时。使反应混合物冷却至室温，用四氢呋喃(2200mL)和 水(800mL)稀释并转移至6-L分液漏斗。使用包含L-半胱氨酸(17.3g)和NaCl(235g) 的水(2000mL)将有机层洗涤三次。收集有机层、通过硅藻土垫过滤并真空浓缩至约250 mL。伴随搅拌添加乙酸乙酯(775mL)时间为7小时，并使混合物搅拌另外14小时。通过过滤 分离白色固体，并使用乙酸乙酯(1000mL)洗涤固体。将固体溶于四氢呋喃(1500mL)并 通过硅藻土垫过滤以获得透明溶液。使用四氢呋喃(300mL)洗涤硅藻土。将合并的四氢呋 喃溶液真空浓缩至约250mL，然后在搅拌下添加乙酸乙酯(775mL)时间为7小时。使产物 溶液搅拌另外14小时。通过过滤分离白色固体。使用乙酸乙酯(1000mL)洗涤固体并在60 ℃下的真空炉中干燥24小时。在308mL的无水乙醇中将固体制浆1.5小时，然后通过过滤分 离。使用132mL的无水乙醇洗涤固体并在50℃下的真空炉中干燥18小时。分离白色固体形 式的标题化合物(32.6g,100%效能对标准,73%产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm11.41(d,J=2.1Hz,1H),10.04(s,1H),8.02(d,J=0.9Hz,1H),7.98 –7.91(m,2H),7.79(d,J=7.9Hz,1H),7.72(d,J=2.0Hz,1H),7.69(dd, J=8.5,1.7Hz,1H),7.41(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.36(d,J=2.7Hz, 1H),7.31(d,J=2.7Hz,1H),5.65(dd,J=7.9,2.2Hz,1H),3.24(s,3H), 3.08(s,3H),1.42(s,9H)。
在上述条件下测试其它配体如2,2,7,7-四甲基-1-(2’,4’,6’-三异丙基联苯-2- 基)磷杂环庚烷；7,7,9,9-四甲基-8-(2’,4’,6’-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)-1,4- 二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷；和8-(2-(2-甲氧基萘-1-基)苯基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二 氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷并产生大于50%的良好产率的磺酰胺化产物。
表1.用于磺酰胺化的替代配体
Pd (mol%) 配体 (mol%) 34 --> 1 7,7,9,9-四甲基-8-(2’,4’,6’-三异丙基联苯-2-基)-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷 (1.2) 1 2,2,6,6-四甲基-1-(2’,4’,6’-三异丙基联苯-2-基)磷杂环己烷 (1.2) 1 8,8,10,10-四甲基-9-(2’,4’,6’-三异丙基联苯-2-基)-1,5-二氧杂-9-磷杂螺[5.5]十一烷 (1.2) 1 2,2,6,6-四甲基-1-(2’,4’,6’-三异丙基联苯-2-基)磷杂环己烷-4-醇 (1.2) 1 8-(2’,6’-二异丙氧基联苯-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷 (1.2) 1 1,3,5,7-四甲基-8-(2’,4’,6’-三异丙基联苯-2-基)-2,4,6-三氧杂-8-磷杂三环[3.3.1.13,7]癸烷 (1.2) 1 8-(2’,6’-二甲氧基联苯-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷 1 6-甲氧基-N,N-二甲基-2’-(7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷-8-基)联苯-2-胺 1 8-(2’-甲氧基-1,1’-联萘-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷 1 8-(1,1’-联萘-2-基)-7,7,9,9-四甲基-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷 1 7,7,9,9-四甲基-8-(2-(萘-1-基)苯基)-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷 1 7,7,9,9-四甲基-8-(2-(萘-2-基)苯基)-1,4-二氧杂-8-磷杂螺[4.5]癸烷
实施例4-1.N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧 基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物(A))的替代制备。
将装备有顶置式搅拌器的450-mL不锈钢Parr压力反应器中装入三(二亚苄基丙 酮)二钯(0)(0.131g,0.143mmol)、二-叔丁基(2’,4’,6’-三异丙基-3,6-二甲氧基联 苯-2-基)膦(0.167g,0.344mmol)和磨碎的磷酸三钾(6.69g,31.5mmol)。使用氩气 将烧瓶吹扫不小于90分钟。将四氢呋喃(90mL)放入100-mL圆底烧瓶，使用氩气吹扫不小 于30分钟并在氩气气氛下使用套管转移至450-mL反应器。将450-mL反应器的内含物加热至 80℃并在该温度下搅拌30分钟。将装备有磁力搅拌棒的250-mL圆底烧瓶中装入6-(3-叔丁 基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基1,1,2,2,3,3,4,4, 4-九氟丁烷-1-磺酸酯(20.0g,28.6mmol)、甲磺酰胺(3.27g,34.4mmol)和四氢呋 喃(160mL)，使用氩气吹扫不小于45分钟。观察到透明黄色溶液。在氩气气氛下使用套管 将该溶液转移至已经冷却至室温的450-mL反应器。将450-mL烧瓶的温度升温至90℃并将内 含物搅拌20小时。使反应混合物冷却至50℃，使用包含L-半胱氨酸(0.875g)和氯化钠 (7.7g)的四氢呋喃(70mL)和水(70mL)稀释。将内含物在50℃下搅拌2小时。将水层丢 弃并通过约2英寸的硅藻土垫过滤有机层并用四氢呋喃(45mL)冲洗以获得透明、浅黄色 溶液。反应混合物的总重量为363.43g。反应混合物的HPLC分析显示在反应混合物中存在 13.71g(97%)的标题化合物。在真空下将一部分反应混合物(50g)浓缩至12-14mL的最 终体积。缓慢添加乙酸乙酯(45mL)并在室温下将反应混合物搅拌过夜以获得白色浆液。 通过过滤收集产物，使用乙酸乙酯(7mL)洗涤并在50-60℃下的真空炉中干燥过夜以获 得2.02g的白色固体。将乙醇(14mL)添加至固体并在室温下搅拌过夜。通过过滤收集产 物，使用乙醇(4mL)洗涤并在50-60℃下的真空炉中干燥过夜以获得标题化合物的乙醇 溶剂化物(1.79g,95.4%,通过HPLC对标准99.53%纯度)。
实施例4-2.N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧 基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物(A))的替代制备。
将装备有顶置式搅拌器的450-mL不锈钢Parr压力反应器中装入三(二亚苄基丙 酮)二钯(0)(0.105g,0.115mmol)、二-叔丁基(2’,4’,6’-三异丙基-3,6-二甲氧基联 苯-2-基)膦(0.133g,0.275mmol)和磨碎的磷酸三钾(5.35g,25.2mmol)。使用氩气 吹扫烧瓶不小于90分钟。将2-甲基-四氢呋喃(70mL)装入100-mL圆底烧瓶中，使用氩气吹 扫不小于30分钟并在氩气气氛下使用套管转移至450-mL的反应器。将450-mL反应器的内含 物加热至80℃并在该温度下搅拌30分钟。将装备有磁力搅拌棒的250-mL圆底烧瓶中装入6- (3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基1,1,2,2, 3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯(16.0g,22.9mmol)、甲磺酰胺(2.61g,27.5mmol) 和2-甲基-四氢呋喃(155mL)，使用氩气吹扫不小于60分钟。在氩气气氛下使用套管将该 溶液转移至已经冷却至室温的450-mL反应器。将450-mL烧瓶的温度升温至90℃并将内含 物搅拌14小时。使反应混合物冷却至70℃，使用乙酸乙酯(190mL)稀释并在70℃下搅拌 3小时，冷却至室温，搅拌另外4小时，通过细砂芯过滤漏斗过滤并使用乙酸乙酯(90mL)冲 洗以获得29.4g的浅棕色固体。将一部分该固体(13.04g)转移至装备有顶置式搅拌器和 热电偶的500-mL的3-颈圆底烧瓶。添加四氢呋喃(175mL)，随后添加包含L-半胱氨酸 (0.63g)和氯化钠(5.5g)的水50mL。在稍微正压的氩气下将反应混合物在50℃下搅拌 2小时。将反应混合物转移至500-mL分液漏斗并丢弃水层。通过约2英寸硅藻土垫过滤有机 层并使用四氢呋喃(45mL)冲洗以获得透明、淡黄色溶液。将有机层浓缩至总重量为45.59 g。将一部分该有机溶液(41.58g)装填至装备有顶置式搅拌器和慢添加泵的250-mL的3- 颈圆底烧瓶。在室温下伴随持续搅拌添加乙酸乙酯(80mL)时间为6小时。通过过滤收集产 物，使用乙酸乙酯(20mL)冲洗并在真空炉中干燥2小时以获得3.17的标题化合物(>99.8 纯度和94.6%功效对标准)。
实施例4-3.N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧 基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物(A))的替代制备。
将装备有顶置式搅拌器的450-mL不锈钢Parr压力反应器中装入三(二亚苄基丙 酮)二钯(0)(0.131g,0.143mmol)、二-叔丁基(2’,4’,6’-三异丙基-3,6-二甲氧基联 苯-2-基)膦(0.167g,0.344mmol)和磨碎的磷酸三钾(6.69g,31.5mmol)。使用氩气 吹扫烧瓶不小于90分钟。将乙酸乙酯(80mL)装入100-mL圆底烧瓶中，使用氩气吹扫不小 于30分钟并在氩气气氛下使用套管转移至450-mL的反应器。将450-mL反应器的内含物加热 至80℃并在该温度下搅拌30分钟。将装备有磁力搅拌棒的250-mL圆底烧瓶中装入6-(3-叔 丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基1,1,2,2,3,3,4, 4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯(20.0g,22.9mmol)、甲磺酰胺(3.27g,34.4mmol)和乙酸 乙酯(160mL)，使用氩气吹扫不小于60分钟同时在50℃下搅拌。在氩气气氛下使用套管 将该溶液转移至已经冷却至室温的450-mL反应器。将450-mL烧瓶的温度升温至90℃并将 内含物搅拌15小时。使反应混合物冷却至室温，过滤并使用乙酸乙酯(120mL)冲洗。在高 真空上将固体干燥2小时后获得固体(26.76g)。
实施例5.N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基 苯基)萘-2-基)甲磺酰胺钠盐(化合物(As))的制备。
通过混合18.5g的水和512g的2-丙醇制备2-丙醇和水的溶液。此后，将该溶液称 为“反溶剂溶液”。
通过混合23.94g的水和564g的2-丙醇制备2-丙醇和水的溶液。在使用前将该溶 液在冰箱中冷却。此后，将该溶液称为“冷冻的洗涤溶液”。
将夹套反应器装备顶置式搅拌器并装入32.0g(64.8mmol)的N-(6-(3-叔丁基- 5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺和105.9g的 二甲基亚砜。在搅拌下将混合物加热至内部温度为68℃。将2.66g的氢氧化钠(66.5 mmol,1.026当量)的16g的水溶液添加至反应器时间为几分钟，随后添加12.4g的2-丙醇 同时保持内部温度处于68℃。将反溶剂溶液(24.5g)添加至反应器同时保持内部温度处 于68℃。将0.32g的最终产物的晶种在22.8g的反溶剂溶液中的浆液添加至反应器，随后 使用反溶剂溶液2.6g冲洗烧瓶。将反应混合物搅拌1.5小时同时保持内部温度处于68℃。 将反溶剂溶液(354g)添加至反应器时间为7小时同时保持内部温度处于68℃。将反应器 的内含物冷却至内部温度为0℃时间为7小时然后在0℃下混合7小时。通过过滤分离固体并 使用252g的冷冻洗涤溶液洗涤。在50℃下的真空炉中将分离的固体干燥19小时。分离白色 固体形式的标题化合物(30.7g,92%功效对游离酸标准,57.2mmol游离酸当量,88%产 率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.75(s,1H),7.72(d,J=7.8Hz,1H), 7.59(dd,J=8.8,2.2Hz,2H),7.45(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.27(d,J= 2.6Hz,2H),7.21(d,J=2.7Hz,1H),7.06(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),5.62 (d,J=7.8Hz,1H),3.24(s,3H),2.68(s,3H),1.40(s,9H)。
大体上，与前面公开的方法(国际专利公开WO2009/039127)相比，在对于它们的 遗传毒性潜力考虑的总杂质和痕量杂质方面本申请中证实的方法提供了具有更干净的杂 质性质的目标产物。
上面引用的所有参考文献(专利和非专利)均通过引用并入本专利申请。那些参 考文献的讨论仅意图概述由它们的作者做出的判断。没有承认任何参考文献(或一部分参 考文献)是相关现有技术(或根本不是现有技术)。申请者保留挑战引用的参考文献的准确 性和相关性的权利。