一种卢帕他定的制备工艺.pdf

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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610069504.8 (22)申请日 2016.01.28 C07D 401/14(2006.01) (71)申请人 平光制药股份有限公司 地址 231100 安徽省合肥市长丰双凤经济开 发区西淝河路 008 号 (72)发明人 王康林 汪祥 黄志生 柏春雷 张成栋 (74)专利代理机构 合肥市长远专利代理事务所 ( 普通合伙 ) 34119 代理人 程笃庆 黄乐瑜 (54) 发明名称 一种卢帕他定的制备工艺 (57) 摘要 本发明公开了一种卢帕他定的制备工艺， 包 括如下步骤 ： S1、 制备 5- 甲基烟酸甲酯 ； S2、 制。

2、备 5- 甲基 -3- 吡啶甲醇 ； S3、 制备 3- 甲基 -5 氯甲基 吡啶盐酸盐 ； S4、 制备卢帕他定。本发明成本低， 反应条件温和， 操作简单， 对设备要求低， 产品纯 度好， 收率高， 适合工业化大生产。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书9页 附图1页 CN 106560471 A 2017.04.12 CN 106560471 A 1.一种卢帕他定的制备工艺， 其特征在于， 包括如下步骤： S1、 制备5-甲基烟酸甲酯： 将5-甲基烟酸、 甲醇混匀， 滴加氯化亚砜， 升温， 保温， 蒸发甲 醇和氯化亚砜。

3、， 加冰水得到溶液A； 调节溶液A的pH7-9， 加第一有机溶剂萃取， 取有机相蒸 发得到5-甲基烟酸甲酯； S2、 制备5-甲基-3-吡啶甲醇： 将氯化镁、 硼氢化钾、 四氢呋喃混匀， 升温回流， 冷却至室 温得到溶液B； 将S1中得到的5-甲基烟酸甲酯加入四氢呋喃中溶解， 调节温度， 滴加溶液B， 保温， 冷却至室温得到溶液C； 加入甲醇淬灭反应， 蒸发四氢呋喃和甲醇得到浓缩物D； 向浓 缩物D中加水混匀后， 加第二有机溶剂萃取， 取有机相蒸发得到5-甲基-3-吡啶甲醇； S3、 制备3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸盐： 将S2中得到的5-甲基-3吡啶甲醇溶解于二氧六 环中， 滴加氯化亚砜， 滴。

4、加过程中保持液体的温度为20-30， 升温， 保温， 蒸发得到3-甲基- 5氯甲基吡啶盐酸盐； S4、 制备卢帕他定： 在充N2环境中， 将地洛他定、 碳酸钾、 N， N二甲基甲酰胺和S3中得到的 3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸盐混匀， 升温， 保温， 加入水混匀， 加第三有机溶剂萃取， 取有机相 蒸发得到卢帕他定。 2.根据权利要求1所述卢帕他定的制备工艺， 其特征在于， S1中， 5-甲基烟酸与甲醇的 摩尔比为1： 10-20。 3.根据权利要求1或2项所述卢帕他定的制备工艺， 其特征在于， S1中， 5-甲基烟酸与氯 化亚砜的摩尔比为1： 1-5。 4.根据权利要求1-3任一项所述卢帕他定的。

5、制备工艺， 其特征在于， S1中， 将5-甲基烟 酸、 甲醇混匀， 滴加氯化亚砜， 升温至40-100， 保温2.5-7.5h， 滴加和保温过程中不停搅 拌， 调节温度至50-60， 减压蒸发除去甲醇和氯化亚砜， 冷却至室温， 加入冰水得到溶液A； 在冰浴中， 调节溶液A的pH7-9， 加第一有机溶剂萃取， 取有机相旋转蒸发得到5-甲基烟酸 甲酯； 优选地， 氯化亚砜在10-30min内滴加完毕； 优选地， 用氨水调节溶液A的pH7-9； 优选 地， 第一有机溶剂为乙酸乙酯； 优选地， 加第一有机溶剂萃取， 有机相中加无水硫酸钠干燥 至水分含量为 0.5wt， 过滤， 取有机相旋转蒸发得到5-。

6、甲基烟酸甲酯。 5.根据权利要求1-4任一项所述卢帕他定的制备工艺， 其特征在于， S2中， 5-甲基烟酸 甲酯、 氯化镁和硼氢化钾的摩尔比为1： 1-5： 1-5， 其中， 氯化镁和硼氢化钾的摩尔比为1： 1。 6.根据权利要求1-5任一项所述卢帕他定的制备工艺， 其特征在于， S2中， 将氯化镁、 硼 氢化钾、 四氢呋喃混匀， 升温至65-70， 回流0.5-4.5h， 冷却至室温得到溶液B； 将S1中得到 的5-甲基烟酸甲酯加入四氢呋喃中溶解， 调节温度为0-80， 滴加溶液B， 保温0.5-1.5h， 滴 加和保温过程中不停搅拌， 冷却至室温得到溶液C； 加入甲醇淬灭反应， 升温至35。

7、-45， 旋 转蒸发除去四氢呋喃和甲醇得到浓缩物D； 向浓缩物D中加水混匀后， 加第二有机溶剂萃取， 取有机相旋转蒸发得到5-甲基-3-吡啶甲醇； 优选地， 溶液B在0.5-2h内滴加完毕； 优选地， 第二有机溶剂为乙酸乙酯； 优选地， 加第二有机溶剂萃取， 共萃取三次， 合并有机相， 加无水 硫酸钠干燥至至水分含量为 0.5wt， 过滤， 取有机相旋转蒸发得到5-甲基-3-吡啶甲醇。 7.根据权利要求1-6任一项所述卢帕他定的制备工艺， 其特征在于， S3中， 5-甲基-3吡 啶甲醇和氯化亚砜的摩尔比为1： 1-3。 8.根据权利要求1-7任一项所述卢帕他定的制备工艺， 其特征在于， S3中。

8、， 将S2中得到 的5-甲基-3吡啶甲醇溶解于二氧六环中， 滴加氯化亚砜， 滴加过程中保持液体的温度为20- 权利要求书 1/2 页 2 CN 106560471 A 2 30， 升温至60-80， 保温3-5h， 滴加和保温过程中不停搅拌， 减压蒸发得到3-甲基-5氯甲 基吡啶盐酸盐； 优选地， 保温3-5h， 滴加和保温过程中不停搅拌， 降温至20-30， 减压蒸发 除去氯化亚砜后， 升温至60-80， 减压蒸发除去二氧六环得到3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸 盐。 9.根据权利要求1-8任一项所述卢帕他定的制备工艺， 其特征在于， S4中， 地洛他定、 碳 酸钾、 3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸的。

9、摩尔比为1： 1-4： 1-3。 10.根据权利要求1-9任一项所述卢帕他定的制备工艺， 其特征在于， S4中， 在充N2环境 中， 将地洛他定、 碳酸钾、 N， N二甲基甲酰胺和S3中得到的3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸盐混匀， 升温至35-65， 保温15-25h， 保温过程中不停搅拌， 加入水混匀， 加第三有机溶剂萃取， 取 有机相旋转蒸发得到卢帕他定； 优选地， 第三有机溶剂为二氯甲烷； 优选地， 加入水混匀， 加 第三有机溶剂进行至少1次萃取， 然后合并有机相得到溶液E， 用水洗涤溶液E2-3次， 静置分 层后， 取上层清液得到溶液F， 则下层清液为溶液G， 向溶液F中加第三有机溶剂进行。

10、萃取， 取 下层清液得到溶液H， 将溶液H和溶液G混合均匀， 旋转蒸发得到卢帕他定； 优选地， 加第三有 机溶剂萃取， 有机相中加无水硫酸钠干燥至水分含量为 0.5wt， 过滤， 取有机相旋转蒸 发得到卢帕他定。 权利要求书 2/2 页 3 CN 106560471 A 3 一种卢帕他定的制备工艺 技术领域 0001 本发明涉及卢帕他定制备技术领域， 尤其涉及一种卢帕他定的制备工艺。 背景技术 0002 卢帕他定为8-氯-6,11-二氢-11-1-(5-甲基-3-吡啶基)甲基-4-哌啶亚基- 5H-苯并5,6环庚烷并1,2-b吡啶。 其分子式为C26H26ClN3， 分子量为415.96， C。

11、AS号为 158876-82-5， 熔点为58-61。 卢帕他定具有抗组胺和拮抗血小板活化因子的双重作用， 主 要应用于治疗过敏性鼻炎和枯草热， 具有广阔的市场前景。 其结构式如下： 0003 0004 目前， 卢帕他定的合成路线主要有两种。 路线1如下所示： 0005 0006 路线2如下所示： 说明书 1/9 页 4 CN 106560471 A 4 0007 0008 在上述两种路线中， 路线1相较于路线2的线路短， 且省去合成酰胺及酰胺的还原 步骤， 但是路线1的收率低， 反应选择性不强， 易产生双溴化反应， 难得到较纯的产品。 0009 路线2的关键步骤为合成酰胺及酰胺的还原步骤。 。

12、合成酰胺的方法主要是在DCC HOBTDMF条件下进行酸胺缩合， 所需脱水剂DC和外消旋抑制剂CHOBT较昂贵， 成本较高， 且 收率较低； 生成的副产物N,N-二环己基脲(DCU)在大多有机溶剂中溶解度小， 难以除去。 还 原酰胺的方法有： 在专利ES2087818中报道了用POCl3/NaBH4作为还原剂还原酰胺的方法， 该 方法需要过柱层析才能得到合格产品， 产品纯度高， 收率好但操作繁琐， 产品纯化困难需要 过层析柱， POCl3腐蚀性强， 对设备要求高。 在美国专利No.5407941中介绍了在四氢呋喃溶 液中 ， 用氢化铝锂作为还原剂的还原方法， 但产品收率低， 纯度较差。 在中国。

13、专利 CN1865259A中介绍了在四氢呋喃中， 用双氢铝酸钠作为还原剂的还原方法， 但产品收率低、 纯度较差， 一类溶剂用量大。 0010 因此需要提供一种对设备要求低， 产品收率高， 产品纯度好， 试剂廉价的卢帕他定 制备工艺。 发明内容 0011 基于背景技术存在的技术问题， 本发明提出了一种卢帕他定的制备工艺， 本发明 成本低， 反应条件温和， 操作简单， 对设备要求低， 产品纯度好， 收率高， 适合工业化大生产。 0012 本发明提出的一种卢帕他定的制备工艺， 包括如下步骤： 0013 S1、 制备5-甲基烟酸甲酯： 将5-甲基烟酸、 甲醇混匀， 滴加氯化亚砜， 升温， 保温， 蒸 。

14、发甲醇和氯化亚砜， 加冰水得到溶液A； 调节溶液A的pH7-9， 加第一有机溶剂萃取， 取有机 相蒸发得到5-甲基烟酸甲酯； 0014 S2、 制备5-甲基-3-吡啶甲醇： 将氯化镁、 硼氢化钾、 四氢呋喃混匀， 升温回流， 冷却 至室温得到溶液B； 将S1中得到的5-甲基烟酸甲酯加入四氢呋喃中溶解， 调节温度， 滴加溶 液B， 保温， 冷却至室温得到溶液C； 加入甲醇淬灭反应， 蒸发四氢呋喃和甲醇得到浓缩物D； 向浓缩物D中加水混匀后， 加第二有机溶剂萃取， 取有机相蒸发得到5-甲基-3-吡啶甲醇； 0015 S3、 制备3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸盐： 将S2中得到的5-甲基-3吡啶甲醇溶解。

15、于二 氧六环中， 滴加氯化亚砜， 滴加过程中保持液体的温度为20-30， 升温， 保温， 蒸发得到3- 甲基-5氯甲基吡啶盐酸盐； 说明书 2/9 页 5 CN 106560471 A 5 0016 S4、 制备卢帕他定： 在充N2环境中， 将地洛他定、 碳酸钾、 N， N二甲基甲酰胺和S3中 得到的3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸盐混匀， 升温， 保温， 加入水混匀， 加第三有机溶剂萃取， 取 有机相蒸发得到卢帕他定。 0017 优选地， S1中， 5-甲基烟酸与甲醇的摩尔比为1： 10-20。 0018 优选地， S1中， 5-甲基烟酸与氯化亚砜的摩尔比为1： 1-5。 0019 优选地， S1。

16、中， 将5-甲基烟酸、 甲醇混匀， 滴加氯化亚砜， 升温至40-100， 保温 2.5-7.5h， 滴加和保温过程中不停搅拌， 调节温度至50-60， 减压蒸发除去甲醇和氯化亚 砜， 冷却至室温， 加入冰水得到溶液A； 在冰浴中， 调节溶液A的pH7-9， 加第一有机溶剂萃 取， 取有机相旋转蒸发得到5-甲基烟酸甲酯。 0020 优选地， S1中， 优选地， 氯化亚砜在10-30min内滴加完毕。 0021 优选地， S1中， 用氨水调节溶液A的pH7-9。 0022 优选地， S1中， 第一有机溶剂为乙酸乙酯。 0023 优选地， S1中， 加第一有机溶剂萃取， 有机相中加无水硫酸钠干燥至水。

17、分含量为 0.5wt， 过滤， 取有机相旋转蒸发得到5-甲基烟酸甲酯。 0024 优选地， S2中， 5-甲基烟酸甲酯、 氯化镁和硼氢化钾的摩尔比为1： 1-5： 1-5， 其中， 氯化镁和硼氢化钾的摩尔比为1： 1。 0025 优选地， S2中， 将氯化镁、 硼氢化钾、 四氢呋喃混匀， 升温至65-70， 回流0.5- 4.5h， 冷却至室温得到溶液B； 将S1中得到的5-甲基烟酸甲酯加入四氢呋喃中溶解， 调节温 度为0-80， 滴加溶液B， 保温0.5-1.5h， 滴加和保温过程中不停搅拌， 冷却至室温得到溶液 C； 加入甲醇淬灭反应， 升温至35-45， 旋转蒸发四氢呋喃和甲醇得到浓缩物。

18、D； 向浓缩物D 中加水混匀后， 加第二有机溶剂萃取， 取有机相旋转蒸发得到5-甲基-3-吡啶甲醇。 0026 优选地， S2中， 溶液B在0.5-2h内滴加完毕。 0027 优选地， S2中， 第二有机溶剂为乙酸乙酯。 0028 优选地， S2中， 加第二有机溶剂萃取， 共萃取三次， 合并有机相， 加无水硫酸钠干燥 至至水分含量为 0.5wt， 过滤， 取有机相旋转蒸发得到5-甲基-3-吡啶甲醇。 0029 优选地， S3中， 5-甲基-3吡啶甲醇和氯化亚砜的摩尔比为1： 1-3。 0030 优选地， S3中， 将S2中得到的5-甲基-3吡啶甲醇溶解于二氧六环中， 滴加氯化亚 砜， 滴加过程。

19、中保持液体的温度为20-30， 升温至60-80， 保温3-5h， 滴加和保温过程中 不停搅拌， 减压蒸发得到3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸盐。 0031 优选地， S3中， 保温3-5h， 滴加和保温过程中不停搅拌， 降温至20-30， 减压蒸发 除去氯化亚砜后， 升温至60-80， 减压蒸发除去二氧六环得到3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸 盐。 0032 优选地， S4中， 地洛他定、 碳酸钾、 3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸的摩尔比为1： 1-4： 1- 3。 0033 优选地， S4中， 在充N2环境中， 将地洛他定、 碳酸钾、 N， N二甲基甲酰胺和S3中得到 的3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸盐混匀，。

20、 升温至35-65， 保温15-25h， 保温过程中不停搅拌， 加 入水混匀， 加第三有机溶剂萃取， 取有机相旋转蒸发得到卢帕他定。 0034 优选地， S4中， 第三有机溶剂为二氯甲烷。 0035 优选地， S4中， 加入水混匀， 加第三有机溶剂进行至少1次萃取， 然后合并有机相得 说明书 3/9 页 6 CN 106560471 A 6 到溶液E， 用水洗涤溶液E2-3次， 静置分层后， 取上层清液得到溶液F， 则下层清液为溶液G， 向溶液F中加第三有机溶剂进行萃取， 取下层清液得到溶液H， 将溶液H和溶液G混合均匀， 旋 转蒸发得到卢帕他定。 0036 优选地， S4中， 加第三有机溶剂。

21、萃取， 有机相中加无水硫酸钠干燥至水分含量为 0.5wt， 过滤， 取有机相旋转蒸发得到卢帕他定。 0037 上述S2中的四氢呋喃是溶剂， 不规定其用量。 0038 上述S2中的甲醇是用来淬灭反应的， 不规定其用量。 0039 上述S2中得到的5-甲基-3-吡啶甲醇， 可以通过柱层析或重结晶进一步提纯。 0040 上述S3中的二氧六环是溶剂， 不规定其用量。 0041 上述S4中的N， N二甲基甲酰胺是溶剂， 不规定其用量。 0042 上述S4中得到的卢帕他定， 可以通过柱层析或重结晶进一步提纯。 0043 上述 “水” 均为去离子水。 0044 本发明选用的原料和试剂廉价易得， 成本低； 反。

22、应条件温和， 耗能低， 操作简单， 对 设备要求低， 适合工业化大生产； 3-甲基-5-氯甲基吡啶盐酸盐与地洛他定反应时， 3-甲基- 5-氯甲基吡啶盐酸盐的选择性较高， 不易生成副产物双氯代产物， 得到的产品纯度好， 产品 收率高。 附图说明 0045 图1为本发明提出的一种卢帕他定的制备工艺的合成路线图。 具体实施方式 0046 参照图1， 本发明提出的一种卢帕他定的制备工艺， 包括如下步骤： 0047 S1、 制备5-甲基烟酸甲酯： 将5-甲基烟酸、 甲醇混匀， 滴加氯化亚砜， 升温， 保温， 蒸 发甲醇和氯化亚砜， 加冰水得到溶液A； 调节溶液A的pH7-9， 加第一有机溶剂萃取， 取。

23、有机 相蒸发得到5-甲基烟酸甲酯； 0048 S2、 制备5-甲基-3-吡啶甲醇： 将氯化镁、 硼氢化钾、 四氢呋喃混匀， 升温回流， 冷却 至室温得到溶液B； 将S1中得到的5-甲基烟酸甲酯加入四氢呋喃中溶解， 调节温度， 滴加溶 液B， 保温， 冷却至室温得到溶液C； 加入甲醇淬灭反应， 蒸发四氢呋喃和甲醇得到浓缩物D； 向浓缩物D中加水混匀后， 加第二有机溶剂萃取， 取有机相蒸发得到5-甲基-3-吡啶甲醇； 0049 S3、 制备3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸盐： 将S2中得到的5-甲基-3吡啶甲醇溶解于二 氧六环中， 滴加氯化亚砜， 滴加过程中保持液体的温度为20-30， 升温， 保温， 。

24、蒸发得到3- 甲基-5氯甲基吡啶盐酸盐； 0050 S4、 制备卢帕他定： 在充N2环境中， 将地洛他定、 碳酸钾、 N， N二甲基甲酰胺和S3中 得到的3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸盐混匀， 升温， 保温， 加入水混匀， 加第三有机溶剂萃取， 取 有机相蒸发得到卢帕他定。 0051 下面， 通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。 0052 实施例1 0053 一种卢帕他定的制备工艺， 包括如下步骤： 0054 S1、 制备5-甲基烟酸甲酯： 将5-甲基烟酸、 甲醇混匀， 滴加氯化亚砜， 升温至40， 说明书 4/9 页 7 CN 106560471 A 7 保温7.5h， 滴加和保温过程。

25、中不停搅拌， 调节温度至50， 减压蒸发除去甲醇和氯化亚砜， 冷却至室温， 加入冰水得到溶液A； 在冰浴中， 调节溶液A的pH9， 加乙酸乙酯萃取， 取乙酸 乙酯相旋转蒸发得到5-甲基烟酸甲酯； 0055 S2、 制备5-甲基-3-吡啶甲醇： 将氯化镁、 硼氢化钾、 四氢呋喃混匀， 升温至65， 回 流4.5h， 冷却至室温得到溶液B； 将S1中得到的5-甲基烟酸甲酯加入四氢呋喃中溶解， 调节 温度为0， 滴加溶液B， 保温1.5h， 滴加和保温过程中不停搅拌， 冷却至室温得到溶液C； 加 入甲醇淬灭反应， 升温至35， 旋转蒸发除去四氢呋喃和甲醇得到浓缩物D； 向浓缩物D中加 水混匀后， 加。

26、乙酸乙酯萃取， 取乙酸乙酯相旋转蒸发得到5-甲基-3-吡啶甲醇； 0056 S3、 制备3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸盐： 将S2中得到的5-甲基-3吡啶甲醇溶解于二 氧六环中， 滴加氯化亚砜， 滴加过程中保持液体的温度为30， 升温至60， 保温5h， 滴加和 保温过程中不停搅拌， 减压蒸发得到3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸盐； 0057 S4、 制备卢帕他定： 在充N2环境中， 将地洛他定、 碳酸钾、 N， N二甲基甲酰胺和S3中 得到的3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸盐混匀， 升温至35， 保温25h， 保温过程中不停搅拌， 加入 水混匀， 加二氯甲烷萃取， 取二氯甲烷相旋转蒸发得到卢帕他定。 005。

27、8 实施例2 0059 一种卢帕他定的制备工艺， 包括如下步骤： 0060 S1、 制备5-甲基烟酸甲酯： 将5-甲基烟酸、 甲醇混匀， 滴加氯化亚砜， 升温至100， 保温2.5h， 滴加和保温过程中不停搅拌， 调节温度至60， 减压蒸发除去甲醇和氯化亚砜， 冷却至室温， 加入冰水得到溶液A； 在冰浴中， 调节溶液A的pH7， 加乙酸乙酯萃取， 取乙酸 乙酯相旋转蒸发得到5-甲基烟酸甲酯； 0061 S2、 制备5-甲基-3-吡啶甲醇： 将氯化镁、 硼氢化钾、 四氢呋喃混匀， 升温至70， 回 流0.5h， 冷却至室温得到溶液B； 将S1中得到的5-甲基烟酸甲酯加入四氢呋喃中溶解， 调节 温。

28、度为80， 滴加溶液B， 保温0.5h， 滴加和保温过程中不停搅拌， 冷却至室温得到溶液C； 加 入甲醇淬灭反应， 升温至45， 旋转蒸发除去四氢呋喃和甲醇得到浓缩物D； 向浓缩物D中加 水混匀后， 加乙酸乙酯萃取， 取乙酸乙酯相旋转蒸发得到5-甲基-3-吡啶甲醇； 0062 S3、 制备3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸盐： 将S2中得到的5-甲基-3吡啶甲醇溶解于二 氧六环中， 滴加氯化亚砜， 滴加过程中保持液体的温度为20， 升温至80， 保温3h， 滴加和 保温过程中不停搅拌， 减压蒸发得到3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸盐； 0063 S4、 制备卢帕他定： 在充N2环境中， 将地洛他定、 碳酸钾。

29、、 N， N二甲基甲酰胺和S3中 得到的3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸盐混匀， 升温至65， 保温15h， 保温过程中不停搅拌， 加入 水混匀， 加二氯甲烷萃取， 取二氯甲烷相旋转蒸发得到卢帕他定。 0064 实施例3 0065 一种卢帕他定的制备工艺， 包括如下步骤： 0066 S1、 制备5-甲基烟酸甲酯： 按摩尔份将1份5-甲基烟酸、 10份甲醇混匀， 滴加5份氯 化亚砜， 氯化亚砜在10min内滴加完毕， 升温至90， 保温3h， 滴加和保温过程中不停搅拌， 调节温度至58， 减压蒸发除去甲醇和氯化亚砜， 冷却至室温， 加入冰水得到溶液A； 在冰浴 中， 用氨水调节溶液A的pH7.5， 加。

30、乙酸乙酯萃取， 乙酸乙酯相中加无水硫酸钠干燥至水分 含量为0.5wt， 过滤， 取乙酸乙酯相旋转蒸发得到5-甲基烟酸甲酯； 0067 S2、 制备5-甲基-3-吡啶甲醇： 按摩尔份将1份氯化镁、 1份硼氢化钾、 四氢呋喃混 说明书 5/9 页 8 CN 106560471 A 8 匀， 升温至66， 回流4h， 冷却至室温得到溶液B； 将1份S1中得到的5-甲基烟酸甲酯加入四 氢呋喃中溶解， 调节温度为10， 滴加溶液B， 溶液B在2h内滴加完毕， 保温1.3h， 滴加和保温 过程中不停搅拌， 冷却至室温得到溶液C； 加入甲醇淬灭反应， 升温至35， 旋转蒸发除去四 氢呋喃和甲醇得到浓缩物D；。

31、 向浓缩物D中加水混匀后， 加乙酸乙酯萃取， 共萃取三次， 合并 乙酸乙酯相， 加无水硫酸钠干燥至至水分含量为0.5wt， 过滤， 取乙酸乙酯相旋转蒸发得 到5-甲基-3-吡啶甲醇； 0068 S3、 制备3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸盐： 按摩尔份将1份S2中得到的5-甲基-3吡啶甲 醇溶解于二氧六环中， 滴加3份氯化亚砜， 滴加过程中保持液体的温度为22， 升温至75， 保温3.5h， 滴加和保温过程中不停搅拌， 降温至30， 减压蒸发除去氯化亚砜后， 升温至60 ， 减压蒸发除去二氧六环得到3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸盐； 0069 S4、 制备卢帕他定： 在充N2环境中， 按摩尔份将1份地洛。

32、他定、 1份碳酸钾、 N， N二甲 基甲酰胺和3份S3中得到的3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸盐混匀， 升温至40， 保温23h， 保温过 程中不停搅拌， 加入水混匀， 加二氯甲烷萃取6次， 然后合并二氯甲烷相得到溶液E， 用水洗 涤溶液E2次， 静置分层后， 取上层清液得到溶液F， 则下层清液为溶液G， 向溶液F中加二氯甲 烷进行萃取， 取下层清液得到溶液H， 将溶液H和溶液G混合均匀， 加无水硫酸钠干燥至水分 含量为0.5wt， 过滤， 旋转蒸发得到卢帕他定。 0070 实施例4 0071 一种卢帕他定的制备工艺， 包括如下步骤： 0072 S1、 制备5-甲基烟酸甲酯： 按摩尔份将1份5-甲基。

33、烟酸、 20份甲醇混匀， 滴加1份氯 化亚砜， 氯化亚砜在30min内滴加完毕， 升温至60， 保温7h， 滴加和保温过程中不停搅拌， 调节温度至52， 减压蒸发除去甲醇和氯化亚砜， 冷却至室温， 加入冰水得到溶液A； 在冰浴 中， 用氨水调节溶液A的pH8.5， 加乙酸乙酯萃取， 乙酸乙酯相中加无水硫酸钠干燥至水分 含量为0.1wt， 过滤， 取乙酸乙酯相旋转蒸发得到5-甲基烟酸甲酯； 0073 S2、 制备5-甲基-3-吡啶甲醇： 按摩尔份将5份氯化镁、 5份硼氢化钾、 四氢呋喃混 匀， 升温至69， 回流1h， 冷却至室温得到溶液B； 将1份S1中得到的5-甲基烟酸甲酯加入四 氢呋喃中溶。

34、解， 调节温度为70， 滴加溶液B， 溶液B在0.5h内滴加完毕， 保温0.7h， 滴加和保 温过程中不停搅拌， 冷却至室温得到溶液C； 加入甲醇淬灭反应， 升温至45， 旋转蒸发除去 四氢呋喃和甲醇得到浓缩物D； 向浓缩物D中加水混匀后， 加乙酸乙酯萃取， 共萃取三次， 合 并乙酸乙酯相， 加无水硫酸钠干燥至至水分含量为0.1wt， 过滤， 取乙酸乙酯相旋转蒸发 得到5-甲基-3-吡啶甲醇； 0074 S3、 制备3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸盐： 按摩尔份将1份S2中得到的5-甲基-3吡啶甲 醇溶解于二氧六环中， 滴加1份氯化亚砜， 滴加过程中保持液体的温度为28， 升温至65， 保温4.5h。

35、， 滴加和保温过程中不停搅拌， 降温至20， 减压蒸发除去氯化亚砜后， 升温至80 ， 减压蒸发除去二氧六环得到3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸盐； 0075 S4、 制备卢帕他定： 在充N2环境中， 按摩尔份将1份地洛他定、 4份碳酸钾、 N， N二甲 基甲酰胺和1份S3中得到的3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸盐混匀， 升温至60， 保温17h， 保温过 程中不停搅拌， 加入水混匀， 加二氯甲烷萃取3次， 然后合并二氯甲烷相得到溶液E， 用水洗 涤溶液E3次， 静置分层后， 取上层清液得到溶液F， 则下层清液为溶液G， 向溶液F中加二氯 甲烷进行萃取， 取下层清液得到溶液H， 将溶液H和溶液G混合均匀，。

36、 加无水硫酸钠干燥至水 说明书 6/9 页 9 CN 106560471 A 9 分含量为0.1wt， 过滤， 旋转蒸发得到卢帕他定。 0076 实施例5 0077 一种卢帕他定的制备工艺， 包括如下步骤： 0078 S1、 制备5-甲基烟酸甲酯： 按摩尔份将1份5-甲基烟酸、 18份甲醇混匀， 滴加2份氯 化亚砜， 氯化亚砜在25min内滴加完毕， 升温至70， 保温6.5h， 滴加和保温过程中不停搅 拌， 调节温度至54， 减压蒸发除去甲醇和氯化亚砜， 冷却至室温， 加入冰水得到溶液A； 在 冰浴中， 用氨水调节溶液A的pH8.2， 加乙酸乙酯萃取， 乙酸乙酯相中加无水硫酸钠干燥至 水分含。

37、量为0.2wt， 过滤， 取乙酸乙酯相旋转蒸发得到5-甲基烟酸甲酯； 0079 S2、 制备5-甲基-3-吡啶甲醇： 按摩尔份将4份氯化镁、 4份硼氢化钾、 四氢呋喃混 匀， 升温至68， 回流1.5h， 冷却至室温得到溶液B； 将1份S1中得到的5-甲基烟酸甲酯加入 四氢呋喃中溶解， 调节温度为60， 滴加溶液B， 溶液B在1.5h内滴加完毕， 保温0.8h， 滴加和 保温过程中不停搅拌， 冷却至室温得到溶液C； 加入甲醇淬灭反应， 升温至42， 旋转蒸发除 去四氢呋喃和甲醇得到浓缩物D； 向浓缩物D中加水混匀后， 加乙酸乙酯萃取， 共萃取三次， 合并乙酸乙酯相， 加无水硫酸钠干燥至至水分含。

38、量为0.4wt， 过滤， 取乙酸乙酯相旋转蒸 发得到5-甲基-3-吡啶甲醇； 0080 S3、 制备3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸盐： 按摩尔份将1份S2中得到的5-甲基-3吡啶甲 醇溶解于二氧六环中， 滴加1.5份氯化亚砜， 滴加过程中保持液体的温度为26， 升温至68 ， 保温4.3h， 滴加和保温过程中不停搅拌， 降温至23， 减压蒸发除去氯化亚砜后， 升温至 75， 减压蒸发除去二氧六环得到3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸盐； 0081 S4、 制备卢帕他定： 在充N2环境中， 按摩尔份将1份地洛他定、 3份碳酸钾、 N， N二甲 基甲酰胺和1.5份S3中得到的3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸盐混匀，。

39、 升温至55， 保温18h， 保温 过程中不停搅拌， 加入水混匀后， 加二氯甲烷萃取5次， 然后合并二氯甲烷相得到溶液E， 用 水洗涤溶液E3次， 静置分层后， 取上层清液得到溶液F， 则下层清液为溶液G， 向溶液F中加 二氯甲烷进行萃取， 取下层清液得到溶液H， 将溶液H和溶液G混合均匀， 加无水硫酸钠干燥 至水分含量为0.2wt， 过滤， 旋转蒸发得到卢帕他定。 0082 实施例6 0083 一种卢帕他定的制备工艺， 包括如下步骤： 0084 S1、 制备5-甲基烟酸甲酯： 按摩尔份将1份5-甲基烟酸、 14份甲醇混匀， 滴加4份氯 化亚砜， 氯化亚砜在15min内滴加完毕， 升温至85，。

40、 保温3.5h， 滴加和保温过程中不停搅 拌， 调节温度至56， 减压蒸发除去甲醇和氯化亚砜， 冷却至室温， 加入冰水得到溶液A； 在 冰浴中， 用氨水调节溶液A的pH7.8， 加乙酸乙酯萃取， 乙酸乙酯相中加无水硫酸钠干燥至 水分含量为0.4wt， 过滤， 取乙酸乙酯相旋转蒸发得到5-甲基烟酸甲酯； 0085 S2、 制备5-甲基-3-吡啶甲醇： 按摩尔份将3份氯化镁、 3份硼氢化钾、 四氢呋喃混 匀， 升温至67， 回流3.5h， 冷却至室温得到溶液B； 将1份S1中得到的5-甲基烟酸甲酯加入 四氢呋喃中溶解， 调节温度为20， 滴加溶液B， 溶液B在1h内滴加完毕， 保温1.2h， 滴加。

41、和保 温过程中不停搅拌， 冷却至室温得到溶液C； 加入甲醇淬灭反应， 升温至38， 旋转蒸发除去 四氢呋喃和甲醇得到浓缩物D； 向浓缩物D中加水混匀后， 加乙酸乙酯萃取， 共萃取三次， 合 并乙酸乙酯相， 加无水硫酸钠干燥至至水分含量为0.2wt， 过滤， 取乙酸乙酯相旋转蒸发 得到5-甲基-3-吡啶甲醇； 说明书 7/9 页 10 CN 106560471 A 10 0086 S3、 制备3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸盐： 按摩尔份将1份S2中得到的5-甲基-3吡啶甲 醇溶解于二氧六环中， 滴加2.5份氯化亚砜， 滴加过程中保持液体的温度为24， 升温至72 ， 保温3.7h， 滴加和保温过程中。

42、不停搅拌， 降温至27， 减压蒸发除去氯化亚砜后， 升温至 65， 减压蒸发除去二氧六环得到3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸盐； 0087 S4、 制备卢帕他定： 在充N2环境中， 按摩尔份将1份地洛他定、 2份碳酸钾、 N， N二甲 基甲酰胺和2.5份S3中得到的3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸盐混匀， 升温至45， 保温22h， 保温 过程中不停搅拌， 加入水混匀后， 加二氯甲烷萃取6次， 然后合并二氯甲烷相得到溶液E， 用 水洗涤溶液E2次静置分层后， 取上层清液得到溶液F， 则下层清液为溶液G， 向溶液F中加二 氯甲烷进行萃取， 取下层清液得到溶液H， 将溶液H和溶液G混合均匀， 加无水硫酸钠干燥。

43、至 水分含量为0.4wt， 过滤， 旋转蒸发得到卢帕他定。 0088 实施例7 0089 一种卢帕他定的制备工艺， 包括如下步骤： 0090 S1、 制备5-甲基烟酸甲酯： 按摩尔份将1份5-甲基烟酸、 16份甲醇混匀， 滴加3份氯 化亚砜， 氯化亚砜在20min内滴加完毕， 升温至82， 保温6h， 滴加和保温过程中不停搅拌， 调节温度至55， 减压蒸发除去甲醇和氯化亚砜， 冷却至室温， 加入冰水得到溶液A； 在冰浴 中， 用氨水调节溶液A的pH8， 加乙酸乙酯萃取， 乙酸乙酯相中加无水硫酸钠干燥至水分含 量为0.3wt， 过滤， 取乙酸乙酯相旋转蒸发得到5-甲基烟酸甲酯； 0091 S2、。

44、 制备5-甲基-3-吡啶甲醇： 按摩尔份将2份氯化镁、 2份硼氢化钾、 四氢呋喃混 匀， 升温至67， 回流2h， 冷却至室温得到溶液B； 将S1中得到的5-甲基烟酸甲酯加入四氢呋 喃中溶解， 调节温度为40， 滴加溶液B， 溶液B在1.3h内滴加完毕， 保温1h， 滴加和保温过程 中不停搅拌， 冷却至室温得到溶液C； 加入甲醇淬灭反应， 升温至40， 旋转蒸发除去四氢呋 喃和甲醇得到浓缩物D； 向浓缩物D中加水混匀后， 加乙酸乙酯萃取， 共萃取三次， 合并乙酸 乙酯相， 加无水硫酸钠干燥至至水分含量为0.3wt， 过滤， 取乙酸乙酯相旋转蒸发得到5- 甲基-3-吡啶甲醇； 0092 S3、 。

45、制备3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸盐： 按摩尔份将1份S2中得到的5-甲基-3吡啶甲 醇溶解于二氧六环中， 滴加2份氯化亚砜， 滴加过程中保持液体的温度为25， 升温至70， 保温4h， 滴加和保温过程中不停搅拌， 降温至25， 减压蒸发除去氯化亚砜后， 升温至70， 减压蒸发除去二氧六环得到3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸盐； 0093 S4、 制备卢帕他定： 在充N2环境中， 按摩尔份将1份地洛他定、 2.5份碳酸钾、 N， N二 甲基甲酰胺和2份S3中得到的3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸盐混匀， 升温至50， 保温20h， 保温 过程中不停搅拌， 加入水混匀后， 加二氯甲烷萃取5次， 然后合并二氯甲烷。

46、相得到溶液E， 用 水洗涤溶液E2次， 取上层清液得到溶液F， 则下层清液为溶液G， 向溶液F中加二氯甲烷进行 萃取， 取下层清液得到溶液H， 将溶液H和溶液G混合均匀， 加无水硫酸钠干燥至水分含量为 0.3wt， 过滤， 旋转蒸发得到卢帕他定。 0094 实施例1和实施例2未给出原料配比情况， 即原料可以任意比例发生反应， 因为比 例变化通常不影响反应的进行， 只是会影响到收率的高低。 0095 对实施例3-7进行熔点、 纯度测试并计算收率， 结果如下表所示： 说明书 8/9 页 11 CN 106560471 A 11 0096 0097 由上表可得本发明制备得到的卢帕他定纯度高， 收率好。 0098 以上所述， 仅为本发明较佳的具体实施方式， 但本发明的保护范围并不局限于此， 任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内， 根据本发明的技术方案及其 发明构思加以等同替换或改变， 都应涵盖在本发明的保护范围之内。 说明书 9/9 页 12 CN 106560471 A 12 图1 说明书附图 1/1 页 13 CN 106560471 A 13 。