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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610931925.7 (22)申请日 2016.10.31 (71)申请人 苏州弘森药业股份有限公司 地址 215433 江苏省苏州市太仓市太仓港 港口开发区石化区协鑫西路12号 (72)发明人 樊超 (74)专利代理机构 江苏致邦律师事务所 32230 代理人 徐蓓 (51)Int.Cl. C07C 253/30(2006.01) C07C 255/54(2006.01) (54)发明名称 一种合成7-甲氧基萘乙腈的方法 (57)摘要 本发明公开一种合成7-甲氧基萘乙腈。
2、的方 法， 包括以下步骤： 1） 以7-甲氧基-3， 4-二氢萘乙 腈为原料， 以DDQ为催化剂， 在卤代烷烃类溶剂中 与通入的氧气发生氧化反应得到7-甲氧基萘乙 腈； 2） 将步骤1所得反应液进行萃取， 洗涤， 浓缩 后， 重结晶得到7-甲氧基萘乙腈。 本发明所述的 7-甲氧基萘乙腈合成方法成本较低， 后处理方 便， 后处理污水较少， 副产物为水， 绿色环保。 权利要求书1页 说明书3页 附图1页 CN 106543034 A 2017.03.29 CN 106543034 A 1.一种合成7-甲氧基萘乙腈的方法， 其特征在于， 所述的方法包括如下步骤： （1） 以7-甲氧基-3,4-二氢萘。
3、乙腈为原料， 以DDQ为催化剂， 在卤代烷烃类溶剂中与通入 的氧气发生氧化反应得到7-甲氧基萘乙腈； （2） 将步骤1所得反应液进行萃取， 洗涤， 浓缩后， 重结晶得到7-甲氧基萘乙腈。 2.根据权利要求1所述的合成7-甲氧基萘乙腈的方法， 其特征在于： 所述的卤代烷烃类 溶剂优选二氯甲烷、 三氯甲烷或二氯乙烷。 3.根据权利要求1所述的合成7-甲氧基萘乙腈的方法， 其特征在于： 步骤1中所述的7- 甲氧基-3,4-二氢萘乙腈与所述的DDQ添加量的摩尔比为1： 0.050.2， 优选的摩尔比为1： 0.050.1， 最优选择为1： 0.1。 4.根据权利要求1所述的合成7-甲氧基萘乙腈的方法，。
4、 其特征在于： 步骤1中所述的通 入的氧气， 其压强为13 kPa， 优选的压强为12kPa， 最优选择为2 kPa。 5.根据权利要求1所述的合成7-甲氧基萘乙腈的方法， 其特征在于： 步骤1中所述的氧 化反应在室温下搅拌进行， 反应时间为48 h， 优选的反应时间为57 h， 最优选择为6 h。 6.根据权利要求1所述的合成7-甲氧基萘乙腈的方法， 其特征在于： 步骤2中所述的萃 取过程为采用饱和碳酸氢钠溶液和水作为洗涤液， 取有机层。 7.根据权利要求1所述的合成7-甲氧基萘乙腈的方法， 其特征在于： 步骤2中所述的重 结晶过程为采用乙醇-水溶液重结晶。 8.根据权利要求7所述的乙醇-水。
5、溶液， 其浓度为 （体积比） ： 40:6060:40， 优选的浓度 为 （体积比） 40:6050:50， 最优选择为 （体积比） 50:50。 9.根据权利要求1所述合成7-甲氧基萘乙腈的方法， 其特征是： 包括如下步骤： 将7-甲氧基-3,4-二氢萘乙腈溶解于二氯甲烷溶剂中， 形成浓度为0.5 mol/L的溶液， 于其中加入DDQ， 使得7-甲氧基-3,4-二氢萘乙腈与DDQ的摩尔比为1： 0.1， 并在溶液中通入 压强为2 kPa的氧气， 于室温条件下搅拌反应6 h， 反应停止后， 将反应液倒入相当于原溶液 体积50%的饱和碳酸氢钠溶液中萃取洗涤， 再将有机层用相当于原溶液体积50%的。
6、纯水洗 涤， 之后浓缩有机层， 将残余物用乙醇-水 （体积比） 50:50重结晶， 得到产物7-甲氧基萘乙 腈。 权利要求书 1/1 页 2 CN 106543034 A 2 一种合成7-甲氧基萘乙腈的方法 技术领域 0001 本发明涉及化学合成领域， 具体涉及一种合成7-甲氧基萘乙腈的方法。 背景技术 0002 阿戈美拉汀作为褪黑激素结构类似物的第一个抗抑郁药， 欧盟目前批准该药用于 治疗成人抑郁症， 是一种新型抗抑郁药， 是褪黑素受体激动剂和5-T2受体拮抗剂， 在中枢神 经系统中有活性， 主要用于褪黑激素系统疾病的治疗， 也用于睡眠紊乱、 即调节睡眠觉醒周 期， 可在晚间调节患者的睡眠结。
7、构， 增进睡眠。 在治疗严重的抑郁性障碍患者中， 阿戈美拉 汀显示出良好的临床应用效果。 0003 阿戈美拉丁的一种合成路线如下： 其中， 化合物 （B） 7-甲氧基萘乙腈为合成阿戈美拉汀重要中间体。 0004 现有技术中， 化合物 （A） 7-甲氧基-3,4-二氢萘乙腈可经钯碳催化， 以甲基丙烯酸 烯丙酯作为氢受体， 芳构化为7-甲氧基萘乙腈 （EP1564202） 。 但该现有技术中用到了大量的 贵金属钯和丙烯酸烯丙酯， 由于金属钯非常昂贵， 产品成本较高， 并且有毒的丙烯酸烯丙酯 也给环境带来污染。 0005 中国医药工业杂志 2008， 39(3) pp 161-163报道了用DDQ脱。
8、氢芳构化成7-甲氧基 萘乙腈的方法， 这种方法使用了化学计量的DDQ， 不仅成本较高， 而且由于DDQ还原产物成黑 色， 大量的黑色还原产物在反应液中导致后处理无法萃取分层， 增加了反应后处理的难度， 同时大量黑色废水也增加了环保压力。 发明内容 0006 本发明的目的即在于提供一种合成7-甲氧基萘乙腈的方法， 该方法利用氧气作为 氧化剂， 催化量的DDQ作为媒介将化合物7-甲氧基-3,4-二氢萘乙腈氧化脱氢成7-甲氧基萘 说明书 1/3 页 3 CN 106543034 A 3 乙腈， 本发明的主要副产物为水， 非常绿色环保。 0007 为实现上述目的， 本发明采用如下技术方案： 一种合成7。
9、-甲氧基萘乙腈的方法， 包括如下步骤： （1） 以7-甲氧基-3,4-二氢萘乙腈为原料， 以DDQ为催化剂， 在卤代烷烃类溶剂中与通入 的氧气发生氧化反应得到7-甲氧基萘乙腈； （2） 将步骤1所得反应液进行萃取， 洗涤， 浓缩后， 重结晶得到7-甲氧基萘乙腈。 0008 上述的合成7-甲氧基萘乙腈的方法， 步骤1所述的卤代烷烃类溶剂优选二氯甲烷、 三氯甲烷或二氯乙烷。 0009 上述的合成7-甲氧基萘乙腈的方法， 步骤1所述的7-甲氧基-3,4-二氢萘乙腈与 DDQ添加量的摩尔比为1： 0.050.2， 在该用量范围内， 反应能够有效的进行， 这不仅减少了 成本， 而且因为DDQ用量较小， 。
10、使得其加氢后的黑色产物较少， 反应后处理时萃取容易分层， 污水较少， 更为环保。 其中优选的摩尔比范围为1： 0.050.1， 最优选为1： 0.1。 0010 上述的合成7-甲氧基萘乙腈的方法， 步骤1所述的通入的氧气， 其压强为13 kPa。 在该操作条件下， 反应比较温和， 不会因为高压造成安全隐患， 且压强过高容易产生其他副 反应， 导致产品纯度下降。 压强过低， 反应时间延长且容易原料反应不完全。 其中优选的氧 气压强范围为12 kPa， 最优选为2 kPa。 0011 上述的合成7-甲氧基萘乙腈的方法， 步骤1所述的氧化反应在室温下搅拌进行 上述的合成7-甲氧基萘乙腈的方法， 步骤。
11、1所述的氧化反应时间为48 h， 优选的反应 时间为57 h， 最优选为6 h。 0012 上述的合成7-甲氧基萘乙腈的方法， 步骤2所述的萃取过程为采用饱和碳酸氢钠 溶液和水作为洗涤剂， 取有机层。 0013 上述的合成7-甲氧基萘乙腈的方法， 步骤2所述的重结晶过程为采用乙醇-水溶液 重结晶， 乙醇-水溶液的浓度为 （体积比） ： 40:6060:40。 该重结晶方式， 能够有效除去反应 中的有机杂质和水溶性杂质， 此重结晶溶剂重结晶出来的产物纯度较高， 收率较高。 0014 其中氧化脱氢机理如附图1所示： 采用上述技术方案， 本发明得到了一种合成7-甲氧基萘乙腈的方法， 与现有技术相比，。
12、 本发明所述合成方法中只使用催化量的DDQ作为氧化脱氢媒介， 成本较低， 且反应中产生的 DDQ黑色还原产物较少， 降低了反应后处理的难度， 反应中后处理污水较少， 更加绿色环保。 附图说明 0015 图1为本发明合成7-甲氧基萘乙腈的反应过程示意图。 具体实施方式 0016 下面结合具体实施例对本发明的技术方案进行详细描述。 0017 实施例1 在250毫升压力锅内加入100毫升二氯甲烷， 10克 （0.05摩尔） 的7-甲氧基-3,4-二氢萘 乙腈， 1.15克DDQ （0.005摩尔） ， 通入2 kPa压强的氧气， 室温下搅拌反应约6小时， 反应不进 一步吸收氧， 反应停止， 将反应液。
13、倒入50毫升饱和碳酸氢钠溶液中洗涤， 有机层再用50毫升 水洗涤， 浓缩有机层， 残余物用乙醇-水 （体积比） 50:50重结晶， 得产物7-甲氧基萘乙腈9.4 说明书 2/3 页 4 CN 106543034 A 4 克， 纯度99.2%， 收率95%。 对产物进行核磁分析， 得到氢谱1HNMR(CDCl3): 3.95 （s,3H） ， 4.05 （s,2H） ， 7.06 （d,1H） ， 7.207.81 （m,5H） 。 0018 实施例2 在500毫升压力锅内加入150毫升二氯甲烷， 19.9克 （0.1摩尔） 的7-甲氧基-3,4-二氢萘 乙腈， 1.15克DDQ （0.005摩。
14、尔） ， 通入2 kPa压强的氧气， 室温下搅拌反应约6小时， 反应不进 一步吸收氧， 反应停止， 将反应液倒入100毫升饱和碳酸氢钠溶液中洗涤， 有机层再用100毫 升水洗涤， 浓缩有机层， 残余物用乙醇-水 （体积比） 40:60重结晶， 得产物7-甲氧基萘乙腈 17.7克， 纯度98.5%， 收率90%。 0019 实施例3 在500毫升压力锅内加入200毫升二氯乙烷， 19.9克 （0.1摩尔） 的7-甲氧基-3,4-二氢萘 乙腈， 2.3克DDQ （0.01摩尔） ， 通入3 kPa压强的氧气， 室温下搅拌反应约4小时， 反应不进一 步吸收氧， 反应停止， 将反应液倒入100毫升饱和。
15、碳酸氢钠溶液中洗涤， 有机层再用100毫升 水洗涤， 浓缩有机层， 残余物用乙醇-水 （体积比） 60:40重结晶， 得产物7-甲氧基萘乙腈17.5 克， 纯度98%， 收率89%。 0020 实施例4 在1000毫升压力锅内加入500毫升二氯甲烷， 40克 （0.2摩尔） 的7-甲氧基-3,4-二氢萘 乙腈， 2.3克DDQ （0.01摩尔） ， 通入3 kPa压强的氧气， 室温下搅拌反应约5小时， 反应不进一 步吸收氧， 反应停止， 将反应液倒入200毫升饱和碳酸氢钠溶液中洗涤， 有机层再用200毫升 水洗涤， 浓缩有机层， 残余物用乙醇-水 （体积比） 50:50重结晶， 得产物7-甲氧。
16、基萘乙腈35.8 克， 纯度97.8%， 收率91%。 0021 实施例5 在500毫升压力锅内加入150毫升三氯甲烷， 19.9克 （0.1摩尔） 的7-甲氧基-3,4-二氢萘 乙腈， 3.45克DDQ （0.015摩尔） ， 通入1 kPa压强的氧气， 室温下搅拌反应约8小时， 反应不进 一步吸收氧， 反应停止， 将反应液倒入100毫升饱和碳酸氢钠溶液中洗涤， 有机层再用100毫 升水洗涤， 浓缩有机层， 残余物用乙醇-水 （体积比） 60:40重结晶， 得产物7-甲氧基萘乙腈 17.9克， 纯度98.5%， 收率91%。 0022 实施例6 在500毫升压力锅内加入150毫升二氯乙烷， 。
17、19.9克 （0.1摩尔） 的7-甲氧基-3,4-二氢萘 乙腈， 4.6克DDQ （0.02摩尔） ， 通入2 kPa压强的氧气， 室温下搅拌反应约7小时， 反应不进一 步吸收氧， 反应停止， 将反应液倒入100毫升饱和碳酸氢钠溶液中洗涤， 有机层再用100毫升 水洗涤， 浓缩有机层， 残余物用乙醇-水 （体积比） 50:50重结晶， 得产物7-甲氧基萘乙腈17.7 克， 纯度97.8%， 收率90%。 0023 实施例7 在500毫升压力锅内加入150毫升二氯乙烷， 19.9克 （0.1摩尔） 的7-甲氧基-3,4-二氢萘 乙腈， 1.61克DDQ （0.007摩尔） ， 通入1 kPa压强的氧气， 室温下搅拌反应约8小时， 反应不进 一步吸收氧， 反应停止， 将反应液倒入100毫升饱和碳酸氢钠溶液中洗涤， 有机层再用100毫 升水洗涤， 浓缩有机层， 残余物用乙醇-水 （体积比） 50:40重结晶， 得产物7-甲氧基萘乙腈 17.9克， 纯度96.6 %， 收率91%。 说明书 3/3 页 5 CN 106543034 A 5 图1 说明书附图 1/1 页 6 CN 106543034 A 6 。