一种PEG化取代脲类化合物及其在除草剂中的应用.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201711418396.1 (22)申请日 2017.12.25 (71)申请人 湖南华腾制药有限公司 地址 410205 湖南省长沙市高新技术开发 区麓谷企业广场E1栋 (72)发明人 罗容邓泽平成佳张安林 李虎 (51)Int.Cl. C08G 65/333(2006.01) A01N 47/30(2006.01) A01P 13/00(2006.01) (54)发明名称 一种PEG化取代脲类化合物及其在除草剂中 的应用 (57)摘要 本发明涉及一种PEG化取代脲类化合物的。

2、合 成及其在除草中的应用， 该衍生物的结构通式如 下：其中R1选自甲基或 甲氧基， R2， R3彼此独立地选自甲基， 甲氧基， 氯， 溴， 异丙基。 其中， 聚乙二醇(PEG)的分子式为： A为氨基， 羧基， 甲氧基， 卤 素， 巯基等， 其分子量为： 1000-20000。 该衍生物 具有很好的水溶性， 克服了取代脲类化合物水溶 性差、 生物活性低等缺点， 制备成本低， 并且具有 较好的除草活性。 权利要求书1页 说明书7页 CN 108164691 A 2018.06.15 CN 108164691 A 1.一种PEG化取代脲类化合物， 其特征在于， 所述PEG化取代脲类化合物的结构式为：。

3、 其中R1选自甲基或甲氧基， R2， R3彼此独立地选自氢， 甲基， 甲 氧基， 氯， 溴， 异丙基。 其中， 聚乙二醇(PEG)的分子式为：A为氨基， 羧基， 甲 氧基， 卤素， 巯基等， 其分子量为： 1000-20000。 2.根据权利要求1所述的一种PEG化取代脲类化合物， 其特征在于， 所述PEG化取代脲类 化合物具有以下结构： 其中， PEG分子量为： 1000-20000。 3.根据权利要求1所述的一种PEG化取代脲类化合物， 其特征在于， 所述PEG分子量为 5000。 4.制备如权利要求1所述的一种PEG化取代脲类化合物的方法， 其特征在于， 其合成路 线如下： ， 所述步骤。

4、1)中取代苯胺与固体光气反应得到取代苯基异氰酸酯； 所述步骤2)中取代苯 基异氰酸酯与具有端氨基的聚乙二醇反应得到取代脲。 5.根据权利要求4所述的一种PEG化取代脲类化合物的制备方法， 其特征在于， 所述步骤1)是以甲苯为溶剂的条件下于-5-90的反应温度， 6-12h的反应时间下进行 的。 6.根据权利要求4所述的一种PEG化取代脲类化合物的制备方法， 其特征在于， 所述步 骤2)是以甲苯为溶剂， 四丁基溴化铵为催化剂的条件下， 于80-110的反应温度， 8-12h的 反应时间下进行的。 7.根据权利要求2所述的一种PEG化取代脲类化合物， 其特征在于， 所述PEG化取代脲类 化合物用于。

5、制备除草剂的应用。 权利要求书 1/1 页 2 CN 108164691 A 2 一种PEG化取代脲类化合物及其在除草剂中的应用 技术领域 0001 本发明涉及农药合成领域， 具体涉及一种PEG化取代脲类化合物的制备方法及其 在除草剂中的应用。 背景技术 0002 脲类化合物是一类很重要精细化工产品， 广泛应用于农业、 医药、 化工等行业 (Lorena et al 2008)。 由于其结构中含有肽键(-CO-NH-)， 故大多具有生物活性。 不对称脲 单元是许多生物模拟肽(Joachim 1989)和酶抑制剂(薛燕等2002)的常见结构特征。 此特点 使得它们在医药、 生物领域中具有举足轻重。

6、的地位， 不仅在除草(Yonova et al 2004)、 杀 虫(Tale et al 2011)、 杀菌(张登科2008)以及植物生长调节(Emerson et al 2007)等方 面具有重要用途， 而且某些不对称取代脲还可作为石油、 烃类燃料以及聚合物的添加剂， 如 缓蚀剂(苏秋芳2000)、 抗氧剂、 抗沉淀剂等。 此外， 在医药上一些脲类化合物还用作抗肿瘤 试剂(Pevarello et al 2000)， 抑制胆固醇乙酰转移酶的活性(Muraoka et al 1996)， 治 疗动脉硬化和高血脂(Sekiya et al 1991)等。 这些药剂是各行业领域中的重量级产品， 。

7、市 场份额很大， 因此对取代脲的深入研究具有重要的现实意义和良好的应用前景。 0003 聚乙二醇(polyethylene glycol， PEG)是由环氧乙烷与水或乙二醇逐步发生加成 聚合而得到的一类分子量较低的水溶性聚醚。 小分子量的低聚聚乙二醇为无色、 无臭有吸 湿性的粘稠液体， 分子中既有醚链， 又有羟基， 故具有独特的溶解性能， 生物相容性好， 在医 药、 材料和工程等领域具有很重要的应用前景。 本实验利用PEG无毒、 易于结合的特性， 把 PEG与取代脲化合物连接起来。 PEG负载的取代脲化合物不仅具有良好的水溶性， 而且大大 延长了它的半衰期， 从而提高除草活性和减少施药次数。 。

8、发明内容 0004 本发明的目的在于提供一种PEG化取代脲类化合物的制备方法及其在除草剂中的 应用， 该PEG化取代脲类化合物半衰期长， 且经过PEG修饰的取代脲类化合物水溶性好。 0005 一种PEG化取代脲类化合物 ， 所述PEG化取代脲类化合物的 结构式为 ： 其中R1选自甲基或甲氧基， R2， R3彼此独立地选自氢， 甲基， 甲氧 基， 氯， 溴， 异丙基。 其中， 聚乙二醇(PEG)的分子式为：A为氨基， 羧基， 甲氧 基， 卤素， 巯基等， 其分子量为： 1000-20000。 0006 进一步地， 所述PEG化取代脲类化合物具有以下结构： 说明书 1/7 页 3 CN 10816。

9、4691 A 3 其中， PEG分子量为： 1000-20000。 0007 进一步地， 所述PEG分子量为5000。 0008 制备如权利要求1所述的一种PEG化取代脲类化合物的方法， 其特征在于， 其合成 路线如下： ， 所述步骤1)中取代苯胺与固体光气反应得到取代苯基异氰酸酯； 所述步骤2)中取代苯 基异氰酸酯与具有端氨基的聚乙二醇反应得到取代脲。 0009 进一步地， 所述步骤1)是以甲苯为溶剂的条件下于-5-90的反应温度， 6-12h的 反应时间下进行的。 0010 进一步地， 所述步骤2)是以甲苯为溶剂， 四丁基溴化铵为催化剂的条件下， 于80- 110的反应温度， 8-12h的。

10、反应时间下进行的。 0011 进一步地， 所述PEG化取代脲类化合物用于制备除草剂的应用。 0012 本发明具有以下有益效果： 1.PEG修饰后的取代脲化合物， 其药物水溶性增强， 增加了药物活性； 2.PEG修饰后的取代脲化合物半衰期延长， 减少施药次数， 减少毒副作用。 具体实施方式 0013 下面结合实施例描述本发明的结合物及其制备方法， 它不限制本发明， 本发明的 范围由权利要求限定。 0014 实施例1： 化合物1的制备 (1)在150ml三口烧瓶中加入2mmol固体光气和25ml甲苯， 搅拌使固体光气完全溶解。 取 对异丙基苯胺5mmol溶解于35ml甲苯中， 移入恒压滴液漏斗， 。

11、冰浴控温-5-0范围内， 搅拌 下缓慢滴加， 1-2h滴加完毕， 室温下反应1h， 升温至90， 直至反应液由浑浊转为澄清透明 即为反应终点。 制得对异丙基苯基异氰酸酯4.5mmol。 收率： 90。 核磁数据如下： 1HNMR (400MHz， CDCl3)： ： 7.248(d， J4.0Hz， 2H)； 7.123(d， J4.4Hz， 2H)； 3.120(s， 1H)； 1.295 (s， 6H)； 说明书 2/7 页 4 CN 108164691 A 4 (2)将异丙基苯基异氰酸酯4.5mmol溶于100ml甲苯， 再加入4.5mmol N-甲基mPEG2000 胺， 少量四丁基溴。

12、化铵， 升温至80反应8h。 反应完毕后， 冷却至室温， 减压抽滤， 依次用 10Na2CO3溶液， 水， 少量丙酮淋洗， 得到粗产品。 粗产品采用重结晶的方法提纯， 根据化合 物的溶解性、 极性选择适当的溶剂比例。 产物60真空干燥箱烘干， 得到4.27mmol。 收率： 95。 核磁数据如下： 1HNMR(400MHz， CDCl3)： ： 7.545(d， J4.0Hz， 2H)； 7.126(d， J 4.4Hz， 2H)； 3.120(s， 1H)； 3.022(s， 3H)； 2.740(s， 3H)； 3.5793.540(m， 182H)； 1.293(s， 6H)。 0015。

13、 实施例2： 化合物2的制备 (1)在150ml三口烧瓶中加入2mmol固体光气和25ml甲苯， 搅拌使固体光气完全溶解。 取 3,4-二氯苯胺5mmol溶解于35ml甲苯中， 移入恒压滴液漏斗， 冰浴控温-5-0范围内， 搅拌 下缓慢滴加， 1-2h滴加完毕， 室温下反应1h， 升温至90， 直至反应液由浑浊转为澄清透明 即为反应终点。 制得3,4-二氯苯基异氰酸酯4.3mmol。 收率： 86。 核磁数据如下： 1HNMR (400MHz， CDCl3)： ： 7.218(d， J4.0Hz， 1H)； 7.203(d， J4.0Hz， 1H)； 7.123(d， J4.4Hz， 1H)；。

14、 (2)将3,4-二氯苯基异氰酸酯4mmol溶于100ml甲苯， 再加入4mmol N-甲基mPEG2000胺， 少量四丁基溴化铵， 升温至90反应10h。 反应完毕后， 冷却至室温， 减压抽滤， 依次用10 Na2CO3溶液， 水， 少量丙酮淋洗， 得到粗产品。 粗产品采用重结晶的方法提纯， 根据化合物的 溶解性、 极性选择适当的溶剂比例。 产物60真空干燥箱烘干， 得到3.72mmol。 收率： 93。 核磁数据如下： 1HNMR(400MHz， CDCl3)： ： 7.245(d， J4.0Hz， 1H)； 7.226(d， J4.4Hz， 1H)； 7.126(d， J4.4Hz， 1。

15、H)； 3.024(s， 3H)； 2.741(s， 3H)； 3.5793.540(m， 182H)。 0016 实施例3： 化合物3的制备 (1)在150ml三口烧瓶中加入2mmol固体光气和25ml甲苯， 搅拌使固体光气完全溶解。 取 3-氯-4-甲基苯胺5mmol溶解于35ml甲苯中， 移入恒压滴液漏斗， 冰浴控温-5-0范围内， 搅 拌下缓慢滴加， 1-2h滴加完毕， 室温下反应1h， 升温至90， 直至反应液由浑浊转为澄清透 明即为反应终点。 制得3-氯-4-甲基苯基异氰酸酯4.4mmol。 收率： 88。 核磁数据如下： 1HNMR(400MHz， CDCl3)： ： 7.218。

16、(d， J4.0Hz， 1H)； 7.173(d， J4.0Hz， 1H)； 7.125(d， J 4.4Hz， 1H)； 2.341(s， 3H)； (2)将3-氯-4-甲基苯基异氰酸酯4mmol溶于100ml甲苯， 再加入4mmol N-甲基mPEG2000 胺， 少量四丁基溴化铵， 升温至100反应12h。 反应完毕后， 冷却至室温， 减压抽滤， 依次用 10Na2CO3溶液， 水， 少量丙酮淋洗， 得到粗产品。 粗产品采用重结晶的方法提纯， 根据化合 物的溶解性、 极性选择适当的溶剂比例。 产物60真空干燥箱烘干， 得到3.76mmol。 收率： 94。 核磁数据如下： 1HNMR(4。

17、00MHz， CDCl3)： ： 7.215(d， J4.0Hz， 1H)； 7.166(d， J 4.4Hz， 1H)； 7.116(d， J4.4Hz， 1H)； 3.035(s， 3H)； 2.733(s， 3H)； 3.5753.548(m， 182H)。 0017 实施例4： 化合物4的制备 (1)在150ml三口烧瓶中加入2mmol固体光气和25ml甲苯， 搅拌使固体光气完全溶解。 取 4-氯苯胺5mmol溶解于35ml甲苯中， 移入恒压滴液漏斗， 冰浴控温-5-0范围内， 搅拌下缓 慢滴加， 1-2h滴加完毕， 室温下反应1h， 升温至90， 直至反应液由浑浊转为澄清透明即为 反。

18、应终点。 制得4-氯苯基异氰酸酯4.6mmol。 收率： 92。 核磁数据如下： 1HNMR(400MHz， CDCl3)： 7.245(d， J4.0Hz， 2H)； 7.129(d， J4.4Hz， 2H)。 说明书 3/7 页 5 CN 108164691 A 5 (2)将4-氯苯基异氰酸酯4mmol溶于100ml甲苯， 再加入4mmol N-甲基mPEG2000胺， 少量 四丁基溴化铵， 升温至110反应12h。 反应完毕后， 冷却至室温， 减压抽滤， 依次用10 Na2CO3溶液， 水， 少量丙酮淋洗， 得到粗产品。 粗产品采用重结晶的方法提纯， 根据化合物的 溶解性、 极性选择适当。

19、的溶剂比例。 产物60真空干燥箱烘干， 得到3.64mmol。 收率： 91。 核磁数据如下： 1HNMR(400MHz， CDCl3)： ： 7.245(d， J4.0Hz， 2H)； 7.128(d， J4.4Hz， 2H)； 3.032(s， 3H)； 2.736(s， 3H)； 3.5693.530(m， 182H)。 0018 实施例5： 化合物5的制备 (1)在150ml三口烧瓶中加入2mmol固体光气和25ml甲苯， 搅拌使固体光气完全溶解。 取 3-氯-4-甲氧基苯胺5mmol溶解于35ml甲苯中， 移入恒压滴液漏斗， 冰浴控温-5-0范围内， 搅拌下缓慢滴加， 1-2h滴加完。

20、毕， 室温下反应1h， 升温至90， 直至反应液由浑浊转为澄清 透明即为反应终点。 制得3-氯-4-甲氧基苯基异氰酸酯4.5mmol。 收率： 90。 核磁数据如下： 1HNMR(400MHz， CDCl3)： ： 7.211(d， J4.0Hz， 1H)； 7.193(d， J4.0Hz， 1H)； 6.793(d， J 4.4Hz， 1H)； 3.765(s， 3H)； (2)3-氯-4-甲氧基苯基异氰酸酯4mmol溶于100ml甲苯， 再加入4mmol N-甲基mPEG2000 胺， 少量四丁基溴化铵， 升温至90反应9h。 反应完毕后， 冷却至室温， 减压抽滤， 依次用 10Na2CO。

21、3溶液， 水， 少量丙酮淋洗， 得到粗产品。 粗产品采用重结晶的方法提纯， 根据化合 物的溶解性、 极性选择适当的溶剂比例。 产物60真空干燥箱烘干， 得到3.8mmol。 收率： 95。 核磁数据如下： 1HNMR(400MHz， CDCl3)： ： 7.211(d， J4.0Hz， 1H)； 7.193(d， J 4.0Hz， 1H)； 6.793(d， J4.4Hz， 1H)； 3.765(s， 3H)； 3.032(s， 3H)； 2.736(s， 3H)； 3.575 3.531(m， 182H)。 0019 实施例6： 化合物6的制备 (1)在150ml三口烧瓶中加入2mmol固体。

22、光气和25ml甲苯， 搅拌使固体光气完全溶解。 取 3,4-二氯苯胺5mmol溶解于35ml甲苯中， 移入恒压滴液漏斗， 冰浴控温-5-0范围内， 搅拌 下缓慢滴加， 1-2h滴加完毕， 室温下反应1h， 升温至90， 直至反应液由浑浊转为澄清透明 即为反应终点。 制得3,4-二氯苯基异氰酸酯4.3mmol。 收率： 86。 核磁数据如下： 1HNMR (400MHz， CDCl3)： ： 7.218(d， J4.0Hz， 1H)； 7.203(d， J4.0Hz， 1H)； 7.123(d， J4.4Hz， 1H)； (2)将3,4-二氯苯基异氰酸酯4mmol溶于100ml甲苯， 再加入4m。

23、mol N-甲氧基mPEG2000 胺， 少量四丁基溴化铵， 升温至100反应10h， 用TLC点板跟踪反应。 反应完毕后， 冷却至室 温， 减压抽滤， 依次用10Na2CO3溶液， 水， 少量丙酮淋洗， 得到粗产品。 粗产品采用重结晶 的方法提纯， 根据化合物的溶解性、 极性选择适当的溶剂比例。 产物60真空干燥箱烘干， 得到3.76mmol。 收率： 94。 核磁数据如下： 1HNMR(400MHz， CDCl3)： ： 7.285(d， J4.0Hz， 1H)； 7.256(d， J4.4Hz， 1H)； 7.146(d， J4.4Hz， 1H)； 3.324(s， 3H)； 3.041。

24、(s， 3H)； 3.588 3.550(m， 182H)。 0020 实施例7： 各目标化合物对狼尾草抑制作用实验 采用 “中华人民共和国农业行业标准农药室内生物测定实验准则(除草剂)平皿法” (NY/T 1155.1,2006)测试目标化合物的除草活性。 0021 分别称取各目标化合物及对照药剂0.1g于10ml的容量瓶， 用配好的乳液(V吐温- 80： VDMSO1:9)溶解定容， 即得到10000mg/L的乳液， 于25mL的容量瓶中再用自来水稀释到 说明书 4/7 页 6 CN 108164691 A 6 所需浓度10mg/L、 25mg/L、 50mg/L、 100mg/L、 20。

25、0mg/L五个浓度梯度。 将作物种子在室温下浸泡约8h， 然后置于恒温箱保湿催芽约24-48h， 待催芽至露白 即可。 在直径为9cm的培养皿中放两张干净的滤纸， 倒入5ml配好各个浓度的药液， 挑选10 棵发芽大致相同的种子摆放到培养皿内， 同时以清水为空白对照， DMSO为溶剂对照， 每个浓 度作2个对照， 然后将培养皿置于25的恒温室中培养。 供试作物在温室中生长5d， 期间注意观察， 5d后测量各处理培养皿中植物的根长和 茎长， 记录数据。 计算根长抑制率和茎长抑制率 校正根长(茎长)抑制率的计算公式为： 式中： R-校正根长(茎长)抑制率； L0-对照根长(茎长)； L1-处理根长(茎长)； LS-溶剂对照根长(茎长)。 0022 目标化合物对白苋及狼尾草生长的影响: 说明书 5/7 页 7 CN 108164691 A 7 说明书 6/7 页 8 CN 108164691 A 8 由表可见， 各目标化合物与对照药相比， 对狼尾草的根长及茎长都有更强的抑制活性， 且多数情况下对根的抑制作用要高于对茎的抑制作。 且各目标化合物对狼尾草根长及茎长 的抑制率都是随浓度的增大而增加。 故PEG化取代脲类化合物具有更好的除草活性抑制作 用。 说明书 7/7 页 9 CN 108164691 A 9 。