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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201611206130.6 (22)申请日 2016.12.23 (71)申请人 常州瑞明药业有限公司 地址 213000 江苏省常州市新北区龙江北 路1558号 (72)发明人 史卫明王小亮戴文昌 (74)专利代理机构 常州市维益专利事务所(普 通合伙) 32211 代理人 金辉 (51)Int.Cl. C07C 213/00(2006.01) C07C 213/02(2006.01) C07C 217/60(2006.01) C07C 249/02(2006.01) C07。
2、C 251/16(2006.01) (54)发明名称 盐酸甲氧那明的合成方法 (57)摘要 本发明涉及医药原料和化工中间体合成的 技术领域， 尤其是一种盐酸甲氧那明的合成方 法， 将邻甲氧基苯基丙酮和甲胺甲醇溶液加入反 应釜中进行反应， 反应得到席夫碱； 再在反应得 到的席夫碱中加入金属还原剂进行席夫碱的还 原。 该盐酸甲氧那明的合成方法的成本低， 产品 含量高， 容易工业化， 摩尔收率大于82。 权利要求书1页 说明书5页 CN 106699576 A 2017.05.24 CN 106699576 A 1.盐酸甲氧那明的合成方法， 其特征是： 将邻甲氧基苯基丙酮和甲胺甲醇溶液加入反 应釜中。
3、进行反应， 反应得到席夫碱； 再在反应得到的席夫碱中加入金属还原剂进行席夫碱 的还原。 2.如权利要求1所述盐酸甲氧那明的合成方法， 其特征是： 具体合成步骤如下： 步骤1： 合成席夫碱： 将邻甲氧基苯基丙酮和甲胺甲醇溶液加入反应釜中进行反应， 反 应时间为1518h， 反应温度为2035， 充分反应后得到席夫碱； 步骤2： 合成甲氧那明碱： 在步骤1反应得到的席夫碱中加入金属还原剂进行席夫碱的 还原， 反应时间为612h， 反应温度为-55， 充分反应后得到甲氧那明碱； 步骤3： 合成盐酸甲氧那明： 在步骤2反应得到的甲氧那明碱中， 加入盐酸溶液调节PH 12， 反应时间为1112h， 反应。
4、温度为-10-5， 充分反应后得到盐酸甲氧那明。 3.如权利要求1所述盐酸甲氧那明的合成方法， 其特征是： 所述金属还原剂为四氢铝 锂、 氰基硼氢化钠、 硼氢化锂或三乙酰氧基硼氢化钠中的一种。 4.如权利要求1所述盐酸甲氧那明的合成方法， 其特征是： 所述金属还原剂的质量用量 为邻甲氧基苯基丙酮质量的0.180.2倍。 权利要求书 1/1 页 2 CN 106699576 A 2 盐酸甲氧那明的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及医药原料和化工中间体合成的技术领域， 尤其是一种盐酸甲氧那明的 合成方法。 背景技术 0002 盐酸甲氧那明， 化学名： 2-甲氧基-N， -二甲苯乙胺的盐酸盐,。
5、为 肾上腺素受体激 动药， 具有松弛支气管平滑肌解除支气管痉挛的作用。 其平喘作用强于麻黄碱， 中枢兴奋及 心血管方面则较弱。 目前， 盐酸甲氧那明的合成方法大多采用金属催化氢化反应： 0003 Zenichi H等报道另外一种合成方法(Yakugaku Zasshi， 1957， 77： 256-8.)， 邻甲 氧基苯基丙酮3g和20g 30的甲胺甲醇溶液， 在雷尼镍和二氯化铂的催化氢化下得到1.6g 产物。 0004 中国专利申请号为200910264415.9的专利申请公开了一种盐酸甲氧那明的合成 方法， 在邻甲氧基苯基丙酮和甲胺醇溶液的催化氢化反应中， 采用钯碳为催化剂。 0005 上。
6、述用邻甲氧基苯基丙酮和甲胺甲醇反应的方法中， 要用氧化铂、 二氯化铂、 钯碳 作催化剂， 催化剂价格昂贵， 会显著增加生产成本； 且摩尔收率不高。 发明内容 0006 本发明要解决的技术问题是： 为克服现有技术中存在的不足， 提供一种成本低、 产 品含量高、 容易工业化、 摩尔收率大于82的盐酸甲氧那明的合成方法。 0007 本发明解决其技术问题所采用的技术方案是： 0008 反应公式如下： 说明书 1/5 页 3 CN 106699576 A 3 0009 0010 盐酸甲氧那明的合成方法， 将邻甲氧基苯基丙酮和甲胺甲醇溶液加入反应釜中进 行反应， 反应得到席夫碱； 再在反应得到的席夫碱中加。
7、入金属还原剂进行席夫碱的还原。 0011 具体合成步骤如下： 0012 步骤1： 合成席夫碱： 将邻甲氧基苯基丙酮和甲胺甲醇溶液加入反应釜中进行反 应， 反应时间为1518h， 反应温度为2035， 充分反应后得到席夫碱； 0013 步骤2： 合成甲氧那明碱： 在步骤1反应得到的席夫碱中加入金属还原剂进行席夫 碱的还原， 反应时间为612h， 反应温度为-55， 充分反应后得到甲氧那明碱； 0014 步骤3： 合成盐酸甲氧那明： 在步骤2反应得到的甲氧那明碱中， 加入盐酸溶液调节 PH12， 反应时间为1112h， 反应温度为-10-5， 充分反应后得到盐酸甲氧那明。 0015 所述金属还原剂。
8、为四氢铝锂、 氰基硼氢化钠、 硼氢化锂或三乙酰氧基硼氢化钠中 的一种。 0016 所述金属还原剂的质量用量为邻甲氧基苯基丙酮质量的0.180.2倍。 0017 本发明的有益效果是： 采用四氢铝锂、 氰基硼氢化钠、 硼氢化锂或三乙酰氧基硼氢 化钠中的一种进行席夫碱的还原， 大大降低反应成本， 摩尔收率大于82， 可实现工业化。 具体实施方式 0018 现在对本发明作进一步详细的说明。 0019 反应公式如下： 说明书 2/5 页 4 CN 106699576 A 4 0020 0021 实施例1： 将100g邻甲氧基苯基丙酮和330g甲胺甲醇溶液加入反应釜中进行反应， 反应时间为15h， 反应温。
9、度为28， 充分反应后得到席夫碱， 在席夫碱中加入17g四氢铝锂进 行席夫碱的还原， 反应时间为7h， 反应温度为2， 充分反应后得到甲氧那明碱， 在甲氧那明 碱中加入盐酸溶液调节PH2， 反应时间为12h， 反应温度为-6， 充分反应后得到118.5g盐 酸甲氧那明， 摩尔收率为90.2。 0022 实施例2： 将100g邻甲氧基苯基丙酮和330g甲胺甲醇溶液加入反应釜中进行反应， 反应时间为16h， 反应温度为25， 充分反应后得到席夫碱， 在席夫碱中加入18g氰基硼氢化 钠进行席夫碱的还原， 反应时间为6h， 反应温度为3， 充分反应后得到甲氧那明碱， 在甲氧 那明碱中加入盐酸溶液调节P。
10、H1， 反应时间为11h， 反应温度为-5， 充分反应后得到 116.4g盐酸甲氧那明， 摩尔收率为88.6。 0023 实施例3： 将100g邻甲氧基苯基丙酮和330g甲胺甲醇溶液加入反应釜中进行反应， 反应时间为15h， 反应温度为28， 充分反应后得到席夫碱， 在席夫碱中加入17g硼氢化锂进 行席夫碱的还原， 反应时间为10h， 反应温度为0， 充分反应后得到甲氧那明碱， 在甲氧那 明碱中加入盐酸溶液调节PH2， 反应时间为12h， 反应温度为-8， 充分反应后得到112.6g 盐酸甲氧那明， 摩尔收率为85.7。 0024 实施例4： 将100g邻甲氧基苯基丙酮和330g甲胺甲醇溶液加。
11、入反应釜中进行反应， 反应时间为17h， 反应温度为20， 充分反应后得到席夫碱， 在席夫碱中加入19g三乙酰氧基 硼氢化钠进行席夫碱的还原， 反应时间为9h， 反应温度为1， 充分反应后得到甲氧那明碱， 在甲氧那明碱中加入盐酸溶液调节PH1， 反应时间为11h， 反应温度为-7， 充分反应后得 到111.5g盐酸甲氧那明， 摩尔收率为84.9。 0025 实施例5： 将100g邻甲氧基苯基丙酮和330g甲胺甲醇溶液加入反应釜中进行反应， 反应时间为16h， 反应温度为30， 充分反应后得到席夫碱， 在席夫碱中加入18g四氢铝锂进 行席夫碱的还原， 反应时间为8h， 反应温度为0， 充分反应后。
12、得到甲氧那明碱， 在甲氧那明 说明书 3/5 页 5 CN 106699576 A 5 碱中加入盐酸溶液调节PH2， 反应时间为12h， 反应温度为-8， 充分反应后得到116.8g盐 酸甲氧那明， 摩尔收率为88.9。 0026 实施例6： 将100g邻甲氧基苯基丙酮和330g甲胺甲醇溶液加入反应釜中进行反应， 反应时间为17h， 反应温度为27， 充分反应后得到席夫碱， 在席夫碱中加入19g氰基硼氢化 钠进行席夫碱的还原， 反应时间为7h， 反应温度为1， 充分反应后得到甲氧那明碱， 在甲氧 那明碱中加入盐酸溶液调节PH1， 反应时间为11h， 反应温度为-7， 充分反应后得到 113.9。
13、g盐酸甲氧那明， 摩尔收率为86.7。 0027 实施例7： 将100g邻甲氧基苯基丙酮和330g甲胺甲醇溶液加入反应釜中进行反应， 反应时间为16h， 反应温度为30， 充分反应后得到席夫碱， 在席夫碱中加入18g硼氢化锂进 行席夫碱的还原， 反应时间为12h， 反应温度为-2， 充分反应后得到甲氧那明碱， 在甲氧那 明碱中加入盐酸溶液调节PH2， 反应时间为12h， 反应温度为-10， 充分反应后得到 109.7g盐酸甲氧那明， 摩尔收率为83.5。 0028 实施例8： 将100g邻甲氧基苯基丙酮和330g甲胺甲醇溶液加入反应釜中进行反应， 反应时间为18h， 反应温度为24， 充分反应。
14、后得到席夫碱， 在席夫碱中加入20g三乙酰氧基 硼氢化钠进行席夫碱的还原， 反应时间为11h， 反应温度为-1， 充分反应后得到甲氧那明 碱， 在甲氧那明碱中加入盐酸溶液调节PH1， 反应时间为11h， 反应温度为-9， 充分反应 后得到108.1g盐酸甲氧那明， 摩尔收率为82.3。 0029 每个实施例中的摩尔收率， 如表1所示： 说明书 4/5 页 6 CN 106699576 A 6 0030 0031 以上述依据本发明的理想实施例为启示， 相关工作人员完全可以在不偏离本项发 明技术思想的范围内， 进行多样的变更以及修改。 本项发明的技术性范围并不局限于说明 书上的内容， 必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。 说明书 5/5 页 7 CN 106699576 A 7 。