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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710094949.6 (22)申请日 2017.02.15 (71)申请人 广州仁恒医药科技股份有限公司 地址 510000 广东省广州市高新技术产业 开发区科学城天泰一路2号自编五栋 四楼401室 (72)发明人 田元周胜安李东华许志国 (51)Int.Cl. C07C 319/14(2006.01) C07C 323/53(2006.01) C07C 319/20(2006.01) C07C 323/60(2006.01) C07C 231/12(2006.01) C。
2、07C 237/30(2006.01) (54)发明名称 一种奈帕芬胺的制备方法 (57)摘要 本发明公开一种奈帕芬胺的制备方法， 包括 如下步骤： 步骤一： 合成2-(甲硫基)乙酰胺； 步骤 二： 合成-甲硫基-(2-氨基-3-苯甲酰基)苯乙 酰胺； 步骤三： 合成奈帕芬胺。 与现有技术相比， 本发明的奈帕芬胺的制备方法， 原材料容易购 买， 副反应过度氯化杂质容易纯化、 升高反应温 度能耗较小、 终产品不需ODS反相快速层析。 权利要求书1页 说明书4页 CN 106928103 A 2017.07.07 CN 106928103 A 1.一种奈帕芬胺的制备方法， 其特征在于， 包括如下步。
3、骤： 步骤一： 合成2-(甲硫基)乙酰胺； 步骤二： 合成 -甲硫基-(2-氨基-3-苯甲酰基)苯乙酰胺； 步骤三： 合成奈帕芬胺。 2.根据权利要求1所述的奈帕芬胺的制备方法， 其特征在于， 步骤一中， 取氯乙酸甲酯 中加入0.31.0的相转移催化剂， 滴加1.01.2当量20甲硫醇钠溶液， 加热至4050 反应0.51.0h完成， 用有机溶剂萃取， 保留有机相， 有机相旋干溶剂， 得到无色液体， 再 加入1.01.5当量2530氨水氨解后于05析晶， 过滤， 固体烘干， 得到2-(甲硫基)乙 酰胺。 3.根据权利要求2所述的奈帕芬胺的制备方法， 其特征在于， 步骤二中， 取2-氨基-二苯 。
4、甲酮和2-(甲硫基)乙酰胺加入1520倍体积溶剂， 降温至-25-10， 滴加NCS溶液， 控制 温度不超过-10， 滴加完毕后反应13h， 升温至-50， 滴加三乙胺， 滴加完毕后反应1 2h， 加洗涤， 保留有机层， 有机层旋干， 旋干产物加入2025倍体积溶剂打浆， 过滤， 固体 烘干， 得到 -甲硫基-(2-氨基-3-苯甲酰基)苯乙酰胺。 4.根据权利要求3所述的奈帕芬胺的制备方法， 其特征在于， 步骤三中， 取 -甲硫基- (2-氨基-3-苯甲酰基)苯乙酰胺加入4045倍体积溶剂溶解， 降温至-55， 加入还原剂， 反应结束后过滤还原剂， 滤液旋干， 旋干产物加入3035倍体积溶剂重。
5、结晶， 加热至7585 溶清， 降温析出后于-55析晶， 23h后过滤， 固体烘干， 得到奈帕芬胺。 5.根据权利要求2所述的奈帕芬胺的制备方法， 其特征在于， 步骤一中， 有机溶剂为 DCM、 EA或氯仿中的一种。 6.根据权利要求3所述的奈帕芬胺的制备方法， 其特征在于， 在步骤二中， 取2-氨基-二 苯甲酮和2-(甲硫基)乙酰胺加入1520倍体积溶剂， 所述溶剂为DCM、 THF或乙腈中的一种。 7.根据权利要求6所述的奈帕芬胺的制备方法， 其特征在于， 在步骤二中， 所述NCS为加 1520倍体积溶剂溶解的溶液。 8.根据权利要求7所述的奈帕芬胺的制备方法， 其特征在于， 在步骤二中，。
6、 旋干产物加 入2025倍体积溶剂， 所述溶剂为异丙醚、 甲基叔丁基醚、 异丙醚/异丙醇、 异丙醚/乙醇、 异 丙醚/甲醇、 甲基叔丁基醚/异丙醇、 甲基叔丁基醚/乙醇、 甲苯等中的一种。 9.根据权利要求4所述的奈帕芬胺的制备方法， 其特征在于， 在步骤三中， 所述还原剂 为雷尼镍、 钯炭或铂中的一种。 10.根据权利要求9所述的奈帕芬胺的制备方法， 其特征在于， 在步骤三中， 旋干产物加 入3035倍体积溶剂， 所述溶剂为异丙醇、 甲醇、 乙醇或者异丙醇/水、 甲醇/水、 乙醇/水的 一种。 权利要求书 1/1 页 2 CN 106928103 A 2 一种奈帕芬胺的制备方法 技术领域 0。
7、001 本发明涉及药物组合物领域， 确切地说是一种奈帕芬胺的制备方法。 背景技术 0002 奈帕芬胺是眼科用非激素类抗炎前体药物， 用于治疗白内障手术相关的疼痛和炎 症。 化学名为2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺。 EMA还批准了奈帕芬胺(Nepafenac， 由爱尔康开 发)的新适应症， 可以用于减轻糖尿病患者白内障手术后疼痛和炎症， 以及降低糖尿病患者 白内障手术后出现黄斑水肿的风险。 奈帕芬胺的药理是经眼部给药后， 可迅速穿过角膜， 并 在组织水解酶的作用下转化为氨酚酸， 它能迅速到达靶点位置发挥作用。 奈帕芬胺与传统 非甾体抗炎药相比， 具有渗透力强、 靶向作用强、 毒副作用小等优点。 。
8、奈帕芬胺结构如下： 0003 0004 现在无论是国外的奈帕芬胺的制备方法还是国内的奈帕芬胺的制备方法， 都存在 不足， 需要在工艺上改进。 发明内容 0005 针对上述缺陷， 本发明解决的技术问题在于提供一种奈帕芬胺的制备方法， 原材 料容易购买， 副反应过度氯化杂质容易纯化、 超低温反应能耗较小、 终产品不需ODS反相快 速层析。 0006 为了解决以上的技术问题， 本发明的奈帕芬胺的制备方法， 包括如下步骤： 0007 步骤一： 合成2-(甲硫基)乙酰胺； 0008 步骤二： 合成 -甲硫基-(2-氨基-3-苯甲酰基)苯乙酰胺； 0009 步骤三： 合成奈帕芬胺。 0010 优选地， 步。
9、骤一中， 取氯乙酸甲酯中加入0.31.0的相转移催化剂， 滴加1.0 1.2当量20甲硫醇钠溶液， 加热至4050反应0.51.0h完成， 用有机溶剂萃取， 保留有 机相， 有机相旋干溶剂， 得到无色液体， 再加入1.01.5当量2530氨水氨解后于05 析晶， 过滤， 固体烘干， 得到2-(甲硫基)乙酰胺。 0011 优选地， 步骤二中， 取2-氨基-二苯甲酮和2-(甲硫基)乙酰胺加入1520倍体积溶 剂， 降温至-25-10， 滴加NCS溶液， 控制温度不超过-10， 滴加完毕后反应13h， 升温 至-50， 滴加三乙胺， 滴加完毕后反应12h， 加洗涤， 保留有机层， 有机层旋干， 旋干。
10、产 物加入2025倍体积溶剂打浆， 过滤， 固体烘干， 得到 -甲硫基-(2-氨基-3-苯甲酰基)苯乙 酰胺。 0012 优选地， 步骤三中， 取 -甲硫基-(2-氨基-3-苯甲酰基)苯乙酰胺加入4045倍体 积溶剂溶解， 降温至-55， 加入还原剂， 反应结束后过滤还原剂， 滤液旋干， 旋干产物加 入3035倍体积溶剂重结晶， 加热至7585溶清， 降温析出后于-55析晶， 23h后过 说明书 1/4 页 3 CN 106928103 A 3 滤， 固体烘干， 得到奈帕芬胺。 0013 优选地， 步骤一中， 有机溶剂为DCM、 EA或氯仿中的一种。 0014 优选地， 在步骤二中， 取2-氨。
11、基-二苯甲酮和2-(甲硫基)乙酰胺加入1520倍体积 溶剂， 所述溶剂为DCM、 THF或乙腈中的一种， 0015 优选地， 在步骤二中， 所述NCS为加1520倍体积溶剂溶解的溶液。 0016 优选地， 在步骤二中， 旋干产物加入2025倍体积溶剂， 所述溶剂为异丙醚、 甲基 叔丁基醚、 异丙醚/异丙醇、 异丙醚/乙醇、 异丙醚/甲醇、 甲基叔丁基醚/异丙醇、 甲基叔丁基 醚/乙醇、 甲苯等中的一种。 0017 优选地， 在步骤三中， 所述还原剂为雷尼镍、 钯炭或铂中的一种。 0018 优选地， 在步骤三中， 旋干产物加入3035倍体积溶剂， 所述溶剂为异丙醇、 甲醇、 乙醇或者异丙醇/水、。
12、 甲醇/水、 乙醇/水的一种。 0019 本发明涉及到的某一些技术术语如下： 0020 DCM： 二氯甲烷 0021 THF： 四氢呋喃 0022 NCS： N-氯代丁二酰亚胺 0023 Raney-Ni： 雷尼镍 0024 t-BuOCl： 次氯酸叔丁酯。 0025 与现有技术相比， 本发明的奈帕芬胺的制备方法， 原材料容易购买， 副反应过度氯 化杂质容易纯化、 超低温反应能耗较小、 终产品不需ODS反相快速层析。 具体地， 本发明的优 点如下： 0026 步骤一， 自制2-(甲硫基)乙酰胺， 解决供应困难的问题， 节约成本； 0027 步骤二， 氯代试剂NCS性质稳定， 易储存， 已购买；。
13、 过度氯代杂质可控制， 纯化简单； 反应温度提高， 降低能耗； 0028 步骤三， 合成奈帕芬胺反应杂质少， 纯化简单。 0029 特别地， 还原剂采用雷尼镍容易得到， 价格低， 适合工业化生产。 具体实施方式 0030 为了本领域的技术人员能够更好地理解本发明所提供的技术方案， 下面结合具体 实施例进行阐述。 0031 本案将可由以下的实施例说明而得到充分了解， 使得熟习本技艺之人士可以据以 完成之， 然本案之实施例并非可由下列而被限制其实施型态。 0032 实施例1 0033 本实施例的奈帕芬胺的制备方法如下： 0034 步骤一： 合成2-(甲硫基)乙酰胺 0035 20.01g(0.18。
14、4mol)氯乙酸甲酯， 加入0.20g四甲基溴化铵， 降温至20以下， 滴加 71.05g 20甲硫醇钠(0.203mol)， 滴加完毕后加热至4050， 反应1h后， 反应结束。 降至 常温， 加入380ml二氯甲烷萃取， 合并有机相， 旋干溶剂二氯甲烷， 残余物降温至05， 加入27.81g 28氨水(0.221mol)反应23h后， 于05析晶23h， 过滤， 干燥得10.61g 白色晶体， HPLC检测纯度为99.83。 说明书 2/4 页 4 CN 106928103 A 4 0036 步骤二： 合成 -甲硫基-(2-氨基-3-苯甲酰基)苯乙酰胺 0037 取5.00g(0.0254。
15、mol)2-氨基-二苯甲酮和4.80g(0.0456mol)2-(甲硫基)乙酰胺， 加入75ml DCM， 降温至-10， 滴加NCS溶液(6.09g(0.0456mol)NCS加入90ml DCM溶解)， 滴 加过程控制温度-5， 滴加完毕于-15-5反应3h后， 升温至-55， 滴加5ml三乙胺， 于-55反应0.5h， 加入3100ml水洗涤， 有机相旋干。 旋干产物加入75ml异丙醚和25ml 异丙醇于常温下打浆2h， 过滤， 滤饼用异丙醚润洗， 干燥得5.34g黄色粉末， HPLC检测纯度为 98.22。 0038 步骤三： 合成奈帕芬胺 0039 取第二步所得固体5.01g， 加2。
16、00mL THF， 降温至-55， 搅拌下加入50.06g处理 后的雷尼镍(雷尼镍处理： 先用3100ml水洗涤， 再用3100ml THF洗涤)， 反应0.5h后， 过 滤除去雷尼镍， 滤液旋干， 旋干产物加入150ml异丙醇重结晶， -55析晶2h， 过滤， 干燥得 3.26g黄色针状结晶， HPLC检测纯度为99.74， 收率76.8。 0040 实施例2 0041 本实施例的奈帕芬胺的制备方法如下： 0042 步骤一： 合成2-(甲硫基)乙酰胺 0043 50.03g(0.461mol)氯乙酸甲酯， 加入0.25g四甲基溴化铵， 降温至20以下， 滴加 177.61g 20甲硫醇钠(0。
17、.507mol)， 滴加完毕后加热至4050， 反应1h后， 反应结束。 降 至常温， 加入3150ml二氯甲烷萃取， 合并有机相， 旋干溶剂二氯甲烷， 残余物降温至05 ， 加入69.24g 28氨水(0.553mol)反应23h后， 于05析晶23h， 过滤， 干燥得 25.32g白色晶体， HPLC检测纯度为99.98。 0044 步骤二： 合成 -甲硫基-(2-氨基-3-苯甲酰基)苯乙酰胺 0045 取20.00g(0.1014mol)2-氨基-二苯甲酮和16.01g(0.1522mol)2-(甲硫基)乙酰 胺， 加入400ml DCM， 降温至-15， 滴加NCS溶液(20.32g(。
18、0.1522mol)NCS加如400ml DCM溶 解)， 滴加过程控制温度-10， 滴加完毕于-15-5反应1.5h后， 升温至-55， 滴加 11.29g三乙胺， 于-55反应1.5h， 加入3200ml水洗涤， 有机相旋干。 旋干产物加入 450ml异丙醚和50ml异丙醇于常温下打浆2h， 过滤， 滤饼用异丙醚润洗， 干燥得24.11g黄色 粉末， HPLC检测纯度为99.24。 0046 步骤三： 合成奈帕芬胺 0047 取第二步所得固体20.00g， 加800mL THF， 降温至-55， 搅拌下加入200.00g处 理后的雷尼镍(雷尼镍处理： 先用3200ml水洗涤， 再用3200。
19、ml THF洗涤)， 反应0.5h后， 加入200ml饱和氯化钠溶液， 静置分层， 倒出上层液体， 过滤除去雷尼镍， 滤液分液分去水 层， 有机层旋干， 旋干产物加入500ml异丙醇重结晶， -55析晶2h， 过滤， 干燥得13.21g黄 色针状结晶， HPLC检测纯度为99.91， 收率77.9。 0048 实施例3 0049 本实施例的奈帕芬胺的制备方法如下： 0050 步骤一： 合成2-(甲硫基)乙酰胺 0051 100.01g(0.921mol)氯乙酸甲酯， 加入0.51g四甲基溴化铵， 降温至20以下， 滴加 355.21g 20甲硫醇钠(1.013mol)， 滴加完毕后加热至405。
20、0， 反应1h后， 反应结束。 降 至常温， 加入3300ml二氯甲烷萃取， 合并有机相， 旋干溶剂二氯甲烷， 残余物降温至05 说明书 3/4 页 5 CN 106928103 A 5 ， 加入138.41g 28氨水(1.106mol)反应23h后， 于05析晶23h， 过滤， 干燥得 55.85g白色晶体， HPLC检测纯度为100.00。 0052 步骤二： 合成 -甲硫基-(2-氨基-3-苯甲酰基)苯乙酰胺 0053 取20.00g(0.1014mol)2-氨基-二苯甲酮和16.01g(0.1522mol)2-(甲硫基)乙酰 胺， 加入400ml DCM， 降温至-15， 滴加NCS。
21、溶液(20.32g(0.1522mol)NCS加如400ml DCM溶 解)， 滴加过程控制温度-10， 滴加完毕于-15-5反应1.5h后， 升温至-55， 滴加 11.29g三乙胺， 于-55反应1.5h， 加入3200ml水洗涤， 有机相旋干。 旋干产物加入 450ml异丙醚和50ml异丙醇于常温下打浆2h， 过滤， 滤饼用异丙醚润洗， 干燥得25.14g黄色 粉末， HPLC检测纯度为99.62。 0054 步骤三： 合成奈帕芬胺 0055 取第二步所得固体20.02g， 加800mL THF， 降温至-55， 搅拌下加入200.06g处 理后的雷尼镍(雷尼镍处理： 先用3200ml水。
22、洗涤， 再用3200ml THF洗涤)， 反应0.5h后， 加入200ml饱和氯化钠溶液， 静置分层， 倒出上层液体， 过滤除去雷尼镍， 滤液分液分去水 层， 有机层旋干， 旋干产物加入500ml异丙醇重结晶， -55析晶2h， 过滤， 干燥得13.38g黄 色针状结晶， HPLC检测纯度为99.84， 收率78.8。 0056 与现有技术相比， 本发明的奈帕芬胺的制备方法， 原材料容易购买， 副反应过度氯 化杂质容易纯化、 超低温反应能耗较小、 终产品不需ODS反相快速层析。 具体地， 本发明的优 点如下： 0057 步骤一， 自制2-(甲硫基)乙酰胺， 解决供应困难的问题， 节约成本； 0。
23、058 步骤二， 氯代试剂NCS性质稳定， 易储存， 已购买； 过度氯代杂质可控制， 纯化简单； 反应温度提高， 降低能耗； 0059 步骤三， 合成奈帕芬胺反应杂质少， 纯化简单。 0060 特别地， 还原剂采用雷尼镍容易得到， 价格低， 适合工业化生产。 0061 对所公开的实施例的上述说明， 使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。 对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的， 本文中所定义的 一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下， 在其它实施例中实现。 因此， 本发明 将不会被限制于本文所示的这些实施例， 而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一 致的最宽的范围。 说明书 4/4 页 6 CN 106928103 A 6 。