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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201711200479.3 (22)申请日 2017.11.27 (71)申请人 杭州新博思生物医药有限公司 地址 310030 浙江省杭州市西湖区三墩镇 西湖科技园西园一路8号 (72)发明人 陈德宝刘艳华 (51)Int.Cl. C07C 51/487(2006.01) C07C 61/39(2006.01) C07B 57/00(2006.01) C07D 453/02(2006.01) (54)发明名称 一种拆分剂奎宁的回收套用方法 (57)摘要 本发明涉及一种制备盐酸。
2、帕洛诺司琼关键 中间体(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸所用拆分剂 奎宁的回收套用方法， 它是以消旋的1,2,3,4-四 氢萘甲酸的拆分结晶母液为原料， 经酸化后， 萃 取分离， 然后再碱化， 分离出有机相， 最后浓缩重 结晶得到旋光度合格的奎宁， 可以再次用于对1, 2,3,4-四氢萘甲酸进行拆分。 本发明通过对制备 (S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸反应废液中的拆分 剂奎宁的回收套用， 大大降低了生产成本， 减少 了含氮废液的排放， 有利于环境保护， 且工业操 作简单， 易于实现工业化。 权利要求书1页 说明书3页 CN 107814708 A 2018.03.20 CN 10。
3、7814708 A 1.一种拆分剂奎宁的回收套用方法， 其特征在于， 在奎宁拆分1,2,3,4-四氢萘甲酸消 旋体得到目标产物S构型异构体后， 对结晶母液进行酸化， 萃取分离出水相， 然后再将水相 碱化， 萃取分离出有机相， 有机相浓缩后加入有机溶剂重结晶， 实现拆分剂奎宁的回收套 用。 2.根据权利要求1所述的一种拆分剂奎宁的回收套用方法， 其特征在于， 结晶母液酸化 所用酸化试剂为盐酸水溶液， 物质的量浓度为12mol/L。 3.根据权利要求1所述的一种拆分剂奎宁的回收套用方法， 其特征在于， 萃取所用有机 溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。 4.根据权利要求1所述的一种拆分剂奎宁的回收套用方法，。
4、 其特征在于， 水相碱化所用 碱化试剂为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液， 物质的量浓度为12mol/L。 5.根据权利要求1或4所述的一种拆分剂奎宁的回收套用方法， 其特征在于， 碱化的pH 为1214。 6.根据权利要求1所述的一种拆分剂奎宁的回收套用方法， 其特征在于， 重结晶所用有 机溶剂为乙醇或氯仿。 7.根据权利要求1所述的一种拆分剂奎宁的回收套用方法， 其特征在于， 所述回收的奎 宁可以套用在1,2,3,4-四氢萘甲酸拆分反应中， 不影响拆分效果。 权利要求书 1/1 页 2 CN 107814708 A 2 一种拆分剂奎宁的回收套用方法 技术领域 0001 本发明涉及一种盐酸帕洛。
5、诺司琼关键中间体(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸制备过 程中拆分剂的回收套用方法， 具体涉及拆分剂奎宁的一种回收套用方法。 背景技术 0002 奎宁 （quinine， 简称QN） ， 又名金鸡纳碱、 金鸡纳霜， 分子式为C20H24N2O2， 相对分 子量为324.42， CAS 号： 130-95-0， IUPAC名称：（R） - （6-甲氧基喹啉-4-基） （ （2S,4S,8R） -8- 乙烯基奎宁环-2-基） 甲醇， 结构式为： 奎宁是人类最早发现和使用的抗疟剂药物， 亦是一种重要的手性催化剂， 广泛应用于 有机小分子不对称催化领域中。 最近又发现其对治疗腿痛性痉挛和其它肌肉。
6、痉挛有很好的 疗效。 因为人工合成奎宁的难度以及成本都比较高， 所以从自然资源中分离药理活性生物 碱的提取工艺构成了制备奎宁生物碱的主要工艺， 而天然的奎宁来源有限， 棕金鸡纳树 （Cinchona officinalis） 、 红金鸡纳树 （C.succirubra） 、 列式金鸡纳树 （C.ledgeriana） 以 及该种属的其它物种的树皮是奎宁生物碱的最主要来源。 估计每年从5000至10000吨的金 鸡纳树皮中只能提取300至500吨的奎宁生物碱。 综上所述， 奎宁来源局限， 而价值较高， 我 们将其运用于催化反应后， 有必要将奎宁顺利回收。 0003 在制备止吐药盐酸帕洛诺司琼的关。
7、键中间体(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸时， 需 要使用奎宁作为拆分剂， 专利US5510486报道了具体拆分方法。 但该专利中拆分结束后直接 弃除了使用过的奎宁， 这不仅导致资源浪费、 增加生产成本， 而且造成环境污染。 因此， 若能 将拆分剂奎宁回收再利用， 则不仅会降低生产成本， 更大大降低了三废的排放， 甚至可以做 到零排放。 为了解决上述缺点， 发明人通过研究， 开发了一种循环利用拆分剂奎宁的方法。 将拆分 剂奎宁回收循环使用， 既可以缩减成本， 又减少了含氮废液的排放。 发明内容 0004 本发明的目的是为了克服现有技术的不足， 提供一种经济、 简便、 环保的制备(S)- 。
8、1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸所用拆分剂奎宁的回收套用方法。 它是在奎宁拆分1,2,3,4-四氢 萘甲酸消旋体得到目标产物S构型异构体后， 对结晶母液进行酸化， 萃取分离出水相， 然后 再将水相碱化， 萃取分离出有机相， 有机相浓缩后加入有机溶剂重结晶， 实现拆分剂奎宁的 回收套用。 0005 所述的一种拆分剂奎宁的回收套用方法， 其特征在于， 结晶母液酸化所用酸化试 说明书 1/3 页 3 CN 107814708 A 3 剂为盐酸水溶液， 物质的量浓度为12mol/L。 0006 所述的一种拆分剂奎宁的回收套用方法， 其特征在于， 萃取所用有机溶剂为乙酸 乙酯或二氯甲烷。 0007 所述。
9、的一种拆分剂奎宁的回收套用方法， 其特征在于， 水相碱化所用碱化试剂为 氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液， 物质的量浓度为12mol/L。 0008 所述的一种拆分剂奎宁的回收套用方法， 其特征在于， 碱化的pH为1214。 0009 所述的一种拆分剂奎宁的回收套用方法， 其特征在于， 重结晶所用有机溶剂为乙 醇或氯仿。 0010 所述的一种拆分剂奎宁的回收套用方法， 其特征在于， 所述回收的奎宁可以套用 在1,2,3,4-四氢萘甲酸拆分反应中， 不影响拆分效果。 0011 本发明的优势之处是： 本发明公开了一种奎宁的回收套用方法， 解决了现有技术 中奎宁拆分剂的浪费问题， 该方法通过降低物料的。
10、投料量 （包括奎宁和溶剂） ， 不仅降低了 生产成本， 而且有利于环境保护。 同时该方法操作简单， 易于工业化放大。 0012 具体实施方式 0013 下面结合实施例来详细说明本发明的技术内容， 这些实例只是进一步详细说明本 发明的特征， 而不是本发明范围或本发明权利要求范围的限制。 0014 制备实施例： 在2L三口瓶中加入750ml乙醇和250ml水， 分批加入50g 1,2,3,4-四氢萘甲酸和114g奎 宁。 升温至回流搅拌1h。 后降温至0左右搅拌12h。 过滤， 结晶的母液收集待用。 滤饼于烘箱 60鼓风干燥至干， 得到68g白色固体。 向上述白色固体加入250ml二氯甲烷， 再加。
11、入150ml 1mol/L盐酸水溶液， 搅拌30min， 静置分层。 下层有机相加入25g无水硫酸钠干燥， 后置于水 浴40浓缩至干， 得17g白色粉末状固体， 即为(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸， 收率34%。 0015 实施例1： 回收部分 上述反应中的结晶母液， 置于60水浴减压浓缩至120ml左右， 加入130ml 1mol/L盐酸 水溶液， 再加入150ml二氯甲烷， 搅拌1h， 静置分层。 上层水相加入80ml 2mol/L氢氧化钠水 溶液， 梅特勒pH计测量pH=13.12； 加入250ml二氯甲烷， 搅拌1h， 静置分层； 收集二氯甲烷相， 水相再用200ml二氯甲烷。
12、萃取， 合并二氯甲烷相， 加入30g无水硫酸钠干燥， 后置于水浴40 浓缩至干。 浓缩物加入200ml乙醇， 升温至回流搅拌1h， 后降温至-10搅拌4h。 过滤， 滤饼于 烘箱60鼓风干燥至干， 得到奎宁55g， 收率87%。 M.p.:171.5172.0， D=-110(C=1.5， 氯仿)， 光学纯度99%。 0016 回收奎宁的套用 将上述回收的奎宁取35g， 加入到150ml乙醇和30ml水中， 再加入15g 1,2,3,4-四氢萘 甲酸。 升温至回流搅拌1h。 后降温至0左右搅拌12h。 过滤， 滤饼于烘箱60鼓风干燥至干， 得到18g白色固体。 向上述白色固体加入70ml二氯甲。
13、烷， 再加入40ml 1mol/L盐酸水溶液， 搅 拌30min， 静置分层。 下层有机相加入5g无水硫酸钠干燥， 后置于水浴40浓缩至干， 得4.5g 白色粉末状固体， 即为(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸， 收率30%， 熔点： 5458， 旋光值： -12 说明书 2/3 页 4 CN 107814708 A 4 -15 。 实验结果与新的奎宁一致。 0017 以上所述， 仅是本发明的较佳实例而已， 并非对本发明做任何形式上的限制， 凡是 依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改， 等同变化与修饰， 均属于本发 明技术方案的范围内。 说明书 3/3 页 5 CN 107814708 A 5 。