技术领域
本发明涉及芳基化合物的合成方法，更特别地涉及一种联芳基类化合物的合成方法，属于有机中间体合成领域。
背景技术
在有机化学合成技术领域中，过渡金属催化的C-C键偶联反应是应用最为广泛的方法之一，其设计有机亲电体和有机金属亲核体的交叉偶联反应以构建功能化产物。
目前，在有机化学中主要有以下几种偶联反应方法，例如：Suzuki反应、Negishi反应、Stile反应、Hiyama反应以及Kumada反应等等。
除此以外，两亲电体的还原偶联反应和两亲核体的氧化偶联反应也是催化偶联的代表性方法。但这两种方法难度较大，主要是因为氧化、还原反应涉及化学选择性的问题，其往往存在副产物，并且其涉及两种同类型反应物间的自偶联与交叉偶联的竞争性反应。
氧化偶联是一种更具挑战性的反应。现有技术中已经报道了几种氧化偶联反应方法，例如：
Gerard Cahiez等(“Iron-Catalyzed Oxidative Heterocoupling Between Aliphatic and Aromatic Organozinc Reagents:A Novel Pathway for Functionalized Aryl–Alkyl Cross-Coupling Reactions”,Angew.Chem.Int.Ed.,2009,48,2969-2972)报道了一种铁催化的氧化偶联反应，其采用芳基和烷基锌试剂于二溴甲烷中反应，且反应条件温和，其反应式如下：
Zhao Yingsheng等(“Oxidative Cross-Coupling through Double Transmetallation:Surprisingly High Selectivity for Palladium-Catalyzed Cross-Coupling of Alkylzinc and Alkynylstannanes”,J.Am.Chem.Soc.,2006,128,15048-15049)公开了一种钯催化的氧化偶联反应，其采用烷基锌试剂和烷炔锡试剂为原料间的氧化偶联而高选择性的制备制得目标产物。其反应式如下：
虽然这些方法具备可行性和实用性，但其同样存在着底物适用范围有限、产物收率低等缺点。
考虑到联芳基化合物在医药、化工等行业中的广泛用途，本发明人旨在通过对有机方法学的研究而提供一种联芳基类化合物的合成方法，该方法可以高产率得到目的产物，表现出了十分广泛的工业应用前景。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷以及提供新的联芳基类化合物的合成方法，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明涉及一种下式(III)所示联芳基化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、有机配体和酰胺类促进剂的存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物发生反应，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1-R3各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基；
X为碱金属原子。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指上述定义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤代C1-C6烷基的含义是指上述定义的C1-C6烷基被卤原取代后得到的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤代C1-C6烷氧基的含义是指上述定义的C1-C6烷氧基被卤原取代后得到的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述“卤代”中的“卤”是指卤素原子，例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述碱金属原子例如可为Li、Na或K。
在本发明的所述合成方法中，所述和分别指代正电荷和负电荷。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为Cu(OAc)2(乙酸铜)、Cu(acac)2(乙酰丙酮铜)、Cu(OTf)2(三氟甲磺酸铜)、CuOTf(三氟甲磺酸亚铜)、[(CH3CN)4Cu]PF6(六氟磷酸四乙腈铜)、双(2,2,6,6,-四甲基-3,5-庚二酮酸)铜中的任意一种，最优选为双(2,2,6,6,-四甲基-3,5-庚二酮酸)铜。
在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为叔丁基过氧化氢、DDQ(二氯二氰基苯醌)、CAN(硝酸铈铵)、过氧苯甲酸叔丁酯、间氯过氧苯甲酸、双叔丁基过氧化物、乙酸银或三氟乙酸银，最优选为三氟乙酸银。
在本发明的所述合成方法中，所述有机配体为下式L1-L4中的任意一种：
最优选为L1。
在本发明的所述合成方法中，所述酰胺类促进剂为N,N’,N”-三正丁基柠檬酰胺、N,N’,N”-三异戊基柠檬酰胺中的任意一种，最优选为N,N’,N”-三异戊基柠檬酰胺。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为DMA(N,N-二甲基乙酰胺)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、六甲基磷酰三胺(HMPA)、1,4-二氧六环、甲苯、乙腈、苯、乙醇、NMP(N-甲基吡咯烷酮)中的任何一种，最优选为DMA。
所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可对其用量进行合适的选择，例如可根据使得后处理易于进行、反应顺利进行的量进行合适选择即可。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:2-3，非限定性地例如可1:2、1:2.5或1:3。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.03-0.08，例如可为1:0.03、1:0.05、1:0.07或1:0.08。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:0.5-1，例如可为1:0.5、1:0.7、1:0.9或1:1。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与有机配体的摩尔比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与酰胺类促进剂的摩尔比为1:0.2-0.5，例如可为1:0.2、1:0.3、1:0.4或1:0.5。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为50-80℃，例如可为50℃、60℃、70℃或80℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为4-8小时，例如可为4小时、6小时或8小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应完毕后，将反应所得混合物依次用饱和食盐水、饱和Na2S水溶液洗涤，然后调节pH值为中性，分出有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，浓缩所得残留物过200-300目硅胶柱色谱分离，从而得到所述式(III)化合物。
如上所述，本发明提供了一种联芳基化合物的合成方法，所述方法通过催化剂、氧化剂、有机配体、促进剂以及有机溶剂的特定选择与组合，从而使得相互之间发挥了独特的协调作用和效果，从而可以高产率得到目的产物，在有机合成领域具有良好的应用前景和广泛的工业化潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
在室温下，向反应器中的适量有机溶剂DMA中，加入100mmo l上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、3mmol催化剂双(2,2,6,6,-四甲基-3,5-庚二酮酸)铜、50mmol氧化剂三氟乙酸银、10mmol配体L1和20mmol酰胺类促进剂N,N’,N’-三异戊基柠檬酰胺；然后升温至50℃，并在该温度下搅拌反应8小时。
反应完毕后，将反应所得混合物依次用饱和食盐水、饱和Na2S水溶液洗涤，然后调节pH值为中性，分出有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，浓缩所得残留物过200-300目硅胶柱色谱分离，从而得到上述式(III)化合物，产率为95.5％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(m,2H),7.35(m,2H),7.21(d,J＝7.6Hz,1Hz),7.16(s,1H),6.91(m,1H),3.93(s,3H)。
HRMS(ESI)([M+H]+):185.09。
实施例2
在室温下，向反应器中的适量有机溶剂DMA中，加入100mmo l上式(I)化合物、250mmol上式(II)化合物、5mmol催化剂双(2,2,6,6,-四甲基-3,5-庚二酮酸)铜、70mmol氧化剂三氟乙酸银、15mmol配体L1和40mmol酰胺类促进剂N,N’,N’-三异戊基柠檬酰胺；然后升温至70℃，并在该温度下搅拌反应5小时。
反应完毕后，将反应所得混合物依次用饱和食盐水、饱和Na2S水溶液洗涤，然后调节pH值为中性，分出有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，浓缩所得残留物过200-300目硅胶柱色谱分离，从而得到上述式(III)化合物，产率为95.8％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.47(m,2H),7.36(m,3H),7.29(m,4H),2.31(s,3H)。
HRMS(ESI)([M+H]+):168.09。
实施例3
在室温下，向反应器中的适量有机溶剂DMA中，加入100mmol上式(I)化合物、300mmol上式(II)化合物、8mmol催化剂双(2,2,6,6,-四甲基-3,5-庚二酮酸)铜、100mmol氧化剂三氟乙酸银、20mmol配体L1和50mmol酰胺类促进剂N,N’,N’-三异戊基柠檬酰胺；然后升温至80℃，并在该温度下搅拌反应4小时。
反应完毕后，将反应所得混合物依次用饱和食盐水、饱和Na2S水溶液洗涤，然后调节pH值为中性，分出有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，浓缩所得残留物过200-300目硅胶柱色谱分离，从而得到上述式(III)化合物，产率为95.6％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.58(m,4H),7.41(m,5H)。
HRMS(ESI)([M+H]+):211.03。
实施例4
在室温下，向反应器中的适量有机溶剂DMA中，加入100mmol上式(I)化合物、220mmol上式(II)化合物、6mmol催化剂双(2,2,6,6,-四甲基-3,5-庚二酮酸)铜、60mmol氧化剂三氟乙酸银、13mmol配体L1和40mmol酰胺类促进剂N,N’,N’-三异戊基柠檬酰胺；然后升温至60℃，并在该温度下搅拌反应5小时。
反应完毕后，将反应所得混合物依次用饱和食盐水、饱和Na2S水溶液洗涤，然后调节pH值为中性，分出有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，浓缩所得残留物过200-300目硅胶柱色谱分离，从而得到上述式(III)化合物，产率为95.1％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.31(m,6H),7.02(m,2H),3.91(s,3H),2.35(s,3H)。
HRMS(ESI)([M+H]+):198.10。
实施例5-24
实施例5-8：除将其中的催化剂替换为Cu(OAc)2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到了实施例5-8。
实施例9-12：除将其中的催化剂替换为Cu(acac)2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到了实施例9-12。
实施例13-16：除将其中的催化剂替换为Cu(OTf)2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到了实施例13-16。
实施例17-20：除将其中的催化剂替换为CuOTf外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到了实施例17-20。
实施例21-24：除将其中的催化剂替换为[(CH3CN)4Cu]PF6外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到了实施例21-24。
所得结果见下表1：
表1
由表1的结果可知，在本发明的工艺条件下，催化剂的种类对于催化结果有着显著的影响，其中双(2,2,6,6,-四甲基-3,5-庚二酮酸)铜具有最好的催化效果，而其它的铜化合物的催化效果均有着显著的降低。
实施例25-31
除采用如下的氧化剂外，其它操作均不变，从而按照实施例1-4的方法进行了实施例25-31，所使用氧化剂、对应关系和产物产率见下表2：
表2
由表2的结果可知，在本发明的工艺条件下，氧化剂同样密切影响着产物产率，其中三氟乙酸银具有最好的氧化效果，即便是与其非常类似的乙酸银，其氧化效果也显著低于三氟乙酸银。
实施例32-43
实施例32-35：除将其中的有机配体L1替换为L2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到了实施例32-35。
实施例36-39：除将其中的有机配体L1替换为L3外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到了实施例36-39。
实施例40-43：除将其中的有机配体L1替换为L4外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到了实施例40-43。
所得结果见下表3：
表3
由表3的结果可知，在本发明的工艺条件下，有机配体L1具有最好的效果，其它配体的效果均要显著低于L1。
实施例44-51
实施例44-47：除将其中的酰胺类促进剂予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到了实施例44-47。
实施例48-51：除将其中的酰胺类促进剂替换为N,N’,N”-三正丁基柠檬酰胺外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到了实施例48-51。
所得结果见下表4：
表4
由表3的结果可知，在本发明的工艺条件下，有机配体L1具有最好的效果，其它配体的效果均要显著低于L1。
实施例52-59
除采用如下的有机溶剂外，其它操作均不变，从而按照实施例1-4的方法进行了实施例52-59，所使用有机溶剂、对应关系和产物产率见下表5：
表5
由表5的结果可知，在本发明的工艺条件下，DMA作为有机溶剂具有最好的效果，即便是与其非常类似的DMF，其产率也有所降低，而其它溶剂降低更大。
综合上述，本发明创造性地提出了一种联芳基类化合物的合成方法，所述方法通过催化剂、氧化剂、有机配体、促进剂以及有机溶剂的特定选择与组合，从而使得相互之间发挥了独特的协调作用和效果，从而可以高产率得到目的产物，在有机合成领域具有良好的应用前景和广泛的工业化潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。