技术领域
本发明涉及盐酸多塞平的技术领域，尤其涉及一种盐酸多塞平的合成方 法。
背景技术
盐酸多塞平，化学名称为N,N-二甲基-3-二苯并(b，e)-噁庚英-11(6H)亚基 -1-丙胺酸盐的顺反异构体的混合物。其CAS号为1229-29-4，结构式为
盐酸多塞平是用十治疗抑郁症及焦虑性神经症的药，其作用在于抑制中枢 神经系统对5-羟色胺及去甲肾上腺素的再摄取，从而使突触间隙中这二种神经 递质浓度增高而发挥抗抑郁作用，也具有抗焦虑和镇静作用。盐酸多塞平口服 吸收好，生物利用度为13-45％，半衰期(t1/2)为8-12小时，表观分布容积 (Vd)9-33L/kg。主要在肝脏代谢，活性代谢产物为去甲基化物。代谢物自肾脏 排泄，老年病人对本品的代谢和排泄能力下降
中国专利CN102924486A公开了一种盐酸多塞平的合成方法。该方法包括 C-N偶联反应，即使用Ni(OAc)2/PPh3体系将胺基化合物接到。虽然该步骤的 反应的催化剂Ni(OAc)2较为廉价易得，但是该步反应的收率较低，且产品的 纯度较低。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种盐酸多塞平的合成方法，经该合成方法得到的 提纯产品的纯度较高和收率。
一种盐酸多塞平的合成方法，包括以下步骤：
(1)将6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮(化合物A)与3-氯丙烷基叔 丁基醚(化合物B)在加入镁粉且以THF和/或无水乙醚为溶剂的条件下进行 亲核加成反应，得到羟基类化合物(化合物C)，反应式如下，
(2)向所述羟基类化合物在强碱的醇溶剂中加热进行消除反应，得到烯 烃类化合物(化合物D)，反应式如下，
(3)将所述烯烃类化合物在氢卤酸下进行亲核取代反应，得到卤代物(化 合物E)，反应式如下，
其中，化合物E中X为—Cl、—Br或—I；
(4)将所述卤代物同二甲胺在加入有机锂化合物于醚的溶剂中下进行亲 核取代反应，得到多塞平(化合物F)，反应式如下，
(5)将所述多塞平同盐酸进行中和反应，得到盐酸多塞平(化合物G)， 反应式如下，
上述方法中，步骤(1)的亲核加成反应，首先3-氯丙烷基叔丁基醚在THF 和/或无水乙醚为溶剂中同镁粉发生反应生成Grignard试剂，即 然后Grignard试剂中的3-丙烷基叔丁基醚的碳负离 子与采用SN2机理对6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮上的羰基进行进攻以发 生加成。
本发明不对上述6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮、3-氯丙烷基叔丁基醚 的物质量作出特别限定。为了提高6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮的转化率， 可使得3-氯丙烷基叔丁基醚稍微过量，两者的物质量可以1:1.1～1.5。亲核加 成反应的温度以35～40℃为宜。于此反应温度的前提下，反应时间较佳地为2～ 5h。
于前述生成Grignard试剂的反应中，以化合物A质量为1计算，镁粉的 加入量可以为为2～2.4，溶剂的加入量可以为5～7。溶剂的组成形式不做特别 的限定，可以单独使用THF，单独使用无水乙醚，以及任何配比地混合使用 THF和无水乙醚。
于步骤(2)中，前述的消除反应为E2机理，即羟基类化合物羟基的邻位 碳上的氢的离去和羟基的离去是同步进行。至于该消除反应的温度以为65～ 80℃为宜，消除反应的时间为2～4h。以反应底物羟基类化合物的质量为1计 算，强碱的醇溶剂的用量较佳地为1.5～5。强碱的醇溶剂的质量浓度可以为 10～70％。这里，质量浓度在以强碱为溶质的前提下来计算。强碱可采用本领 域常用的，例如氢氧化钾、氢氧化钠，还可以为甲醇钠，乙醇钠等。
于步骤(3)中，亲核取代反应即为醚键的断裂。该反应的机理为SN1， 第一步醚键的O原子在氢离子的作用下形成烊盐；第二步，烊盐解离出叔丁碳 正离子，生成羟基；第三步，该羟基化合物与X负离子结合，形成卤代物。 亲核取代反应的温度可以为50～60℃，反应的时间可以为1.5～4h。氢卤酸的 用量为1～2，以化合物D的物质量为1。氢卤酸的百分质量浓度为5～30％。 为保证亲核的反应活性，氢卤酸优选为氢碘酸。
于步骤(4)中，有机锂化合物与二甲胺形成铵锂盐接着该铵 锂盐与卤代物进行烷基化反应。采用有机锂化合物提高了胺中氮原子的亲核 性，进行烷基化反应可以提高三级胺的收率。
有机锂化合物即R-Li。这里的R为烷氧基，例如直链或支链烷烃，较佳 地为C1～C4直链烷烃基，使用较为广泛的正丁基锂；R可以为芳基，例如苯 基。为了保证有机锂化合物不丧失反应活性，可现制先用。有机锂化合物的制 备方法可采用本领域熟知的方法，比如正丁基锂可从氯丁烷与金属锂在戊烷或 其他液体烷烃中反应制得。甲基锂、苯基锂等可从相应的卤代烃来制备。有机 锂化合物的用量为0.1～0.8，以化合物E的质量为1计算。
对于醚的形式不做限定，较佳地，醚中的碳链不要过长，例如醚选自乙醚、 甲基乙基醚、丙醚中的任意一种或两种以上。醚的用量为2～8，以化合物E 的质量为1计算。基于反应的较佳效果，亲核取代反应的温度为40～50℃，反 应时间为2～5h。
于步骤(5)中，中和反应的温度为130～150℃，所述反应的时间为16～ 20h。应当理解的是，由于该反应体系为水相，为了达到130～150℃的温度， 可在加压的情况下进行。对具体压力不做限定，比如3～4MPa。盐酸的质量浓 度为30～38％，较好地为37.7％左右的浓盐酸。为了使得多塞平彻底被中和， 可保证盐酸为微过量，例如盐酸的用量为1.05～1.2，以化合物F的物质量为1 计算。
本发明于第四步的反应步骤中，采用有机锂化合物于醚的溶剂中，这样使 得机锂化合物与二甲胺形成铵锂盐接着该铵锂盐与卤代物进行烷 基化反应，提高三级胺的收率，由此保证了最终盐酸多塞平的收率和纯度。
具体实施方式
下面结合实施例来进一步说明本发明的技术方案。
实施例1
在20L的反应容器中置入6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮、1.1倍摩尔 数于6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮的3-氯丙烷基叔丁基醚、2倍质量于 6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮的镁粉、取全部THF的五分之二(5倍质量 于6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮的THF)，并加热到35℃使之反应。待反 应启动后，滴加剩余的3/5的THF。当总共反应为5h后，停止反应。再将体 系冷却后倒入饱和氯化铵溶液中，加乙酸乙酯萃取二次，用无水硫酸钠干燥5h， 得到的粗产品用石油醚重结晶，得到羟基类化合物。
在20L的反应容器中置入上述羟基类化合物、1.5倍于羟基类化合物质量 的氢氧化钠的乙醇溶液(质量浓度10wt％)，加热至65℃，消除反应2h后停 止反应，冷却，蒸掉多余的溶剂，将所得到的粗产品用石油醚结晶，得到烯烃 类化合物。
在20L的反应容器中置入上述烯烃类化合物、1倍质量于烯烃类化合物的 加的盐酸的水溶液入(质量浓度为5wt％)，加热至50℃，使之亲核取代反应。 待反应的时间为4h后，停止反应，冷却，蒸掉多余的溶剂，将所得到的粗产 品用石油醚结晶，得到卤代物。
在20L的反应容器中置入上述卤代物、0.1倍质量于卤代物的甲基锂2倍 质量于卤代物的乙醚，加热至40℃，使之亲核取代反应。待反应的时间为5h 后，停止反应，反应完毕加乙酸乙酯萃取三次，用无水硫酸钠干燥5h，得到的 粗产品用石油醚重结晶即得到多塞平。
在20L的耐压反应容器中置入上述多塞平、1.05倍物质量于多塞平的盐酸 (质量浓度为30wt％)，控制压力于3～4MPa，加热至130℃，使之中和反应。 待反应的时间为20h后，应完毕冷却至室温经过滤、干燥得到盐酸多塞平。本 例中总收率为63.2％，经HPLC测得其纯度为99.2％。
实施例2
在20L的反应容器中置入6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮、1.5倍摩尔 数于6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮的3-氯丙烷基叔丁基醚、2.4倍质量于 6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮的镁粉、取全部THF的五分之二(5～7倍 质量于6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮的THF)，并加热到40℃使之反应。 待反应启动后，滴加剩余的3/5的THF。当总共反应为2h后，停止反应。再 将体系冷却后倒入饱和氯化铵溶液中，加乙酸乙酯萃取二次，用无水硫酸钠干 燥5h，得到的粗产品用石油醚重结晶，得到羟基类化合物。
在20L的反应容器中置入上述羟基类化合物、5倍于羟基类化合物质量的 氢氧化钠的乙醇溶液(质量浓度70wt％)，加热至80℃，消除反应1h后停止 反应，冷却，蒸掉多余的溶剂，将所得到的粗产品用石油醚结晶，得到烯烃类 化合物。
在20L的反应容器中置入上述烯烃类化合物、2倍质量于烯烃类化合物的 加的氢溴酸的水溶液入(质量浓度为30wt％)，加热至60℃，使之亲核取代反 应。待反应的时间为1.5h后，停止反应，冷却，蒸掉多余的溶剂，将所得到的 粗产品用石油醚结晶，得到卤代物。
在20L的反应容器中置入上述卤代物、0.8倍质量于卤代物的苯基锂、8 倍质量于卤代物的乙醚，加热至50℃，使之亲核取代反应。待反应的时间为 2h后，停止反应，反应完毕加乙酸乙酯萃取三次，用无水硫酸钠干燥5h，得 到的粗产品用石油醚重结晶即得到多塞平。
在20L的耐压反应容器中置入上述多塞平、1.2倍物质量于多塞平的盐酸 (质量浓度为38wt％)，控制压力于3～4MPa，加热至150℃，使之中和反应。 待反应的时间为16h后，应完毕冷却至室温经过滤、干燥得到盐酸多塞平。本 例中总收率为64.6％，经HPLC测得其纯度为99.4％。
实施例3
在20L的反应容器中置入6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮、1.3倍摩尔 数于6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮的3-氯丙烷基叔丁基醚、2.2倍质量于 6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮的镁粉、取全部THF的五分之二(5～7倍 质量于6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮的THF)，并加热到38℃使之反应。 待反应启动后，滴加剩余的3/5的THF。当总共反应为3.5h后，停止反应。再 将体系冷却后倒入饱和氯化铵溶液中，加乙酸乙酯萃取二次，用无水硫酸钠干 燥5h，得到的粗产品用石油醚重结晶，得到羟基类化合物。
在20L的反应容器中置入上述羟基类化合物、3倍于羟基类化合物质量的 氢氧化钠的乙醇溶液(质量浓度40wt％)，加热至75℃，消除反应1.5h后停止 反应，冷却，蒸掉多余的溶剂，将所得到的粗产品用石油醚结晶，得到烯烃类 化合物。
在20L的反应容器中置入上述烯烃类化合物、1.5倍质量于烯烃类化合物 的加的氢碘酸的水溶液入(质量浓度为18wt％)，加热至55℃，使之亲核取代 反应。待反应的时间为2h后，停止反应，冷却，蒸掉多余的溶剂，将所得到 的粗产品用石油醚结晶，得到卤代物。
在20L的反应容器中置入上述卤代物、0.4倍质量于卤代物的正丁基锂、5 倍质量于卤代物的乙醚，加热至45℃，使之亲核取代反应。待反应的时间为 3.5h后，停止反应，反应完毕加乙酸乙酯萃取三次，用无水硫酸钠干燥5h，得 到的粗产品用石油醚重结晶即得到多塞平。
在20L的耐压反应容器中置入上述多塞平、1.12倍物质量于多塞平的盐酸 (质量浓度为34wt％)，控制压力于3～4MPa，加热至140℃，使之中和反应。 待反应的时间为18h后，应完毕冷却至室温经过滤、干燥得到盐酸多塞平。本 例中总收率为68.5％，经HPLC测得其纯度为99.5％。
实施例4
在20L的反应容器中置入6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮、1.3倍摩尔 数于6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮的3-氯丙烷基叔丁基醚、2.4倍质量于 6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮的镁粉、取全部THF的五分之二(5～7倍 质量于6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮的THF)，并加热到40℃使之反应。 待反应启动后，滴加剩余的3/5的THF。当总共反应为2h后，停止反应。再 将体系冷却后倒入饱和氯化铵溶液中，加乙酸乙酯萃取二次，用无水硫酸钠干 燥5h，得到的粗产品用石油醚重结晶，得到羟基类化合物。
在20L的反应容器中置入上述羟基类化合物、5倍于羟基类化合物质量的 氢氧化钠的乙醇溶液(质量浓度70wt％)，加热至80℃，消除反应1h后停止 反应，冷却，蒸掉多余的溶剂，将所得到的粗产品用石油醚结晶，得到烯烃类 化合物。
在20L的反应容器中置入上述烯烃类化合物、1.5倍质量于烯烃类化合物 的加的氢碘酸的水溶液入(质量浓度为30wt％)，加热至60℃，使之亲核取代 反应。待反应的时间为1.5h后，停止反应，冷却，蒸掉多余的溶剂，将所得到 的粗产品用石油醚结晶，得到卤代物。
在20L的反应容器中置入上述卤代物、0.8倍质量于卤代物的正丁基锂、8 倍质量于卤代物的乙醚，加热至50℃，使之亲核取代反应。待反应的时间为 2h后，停止反应，反应完毕加乙酸乙酯萃取三次，用无水硫酸钠干燥5h，得 到的粗产品用石油醚重结晶即得到多塞平。
在20L的耐压反应容器中置入上述多塞平、1.2倍物质量于多塞平的盐酸 (质量浓度为38wt％)，控制压力于3～4MPa，加热至150℃，使之中和反应。 待反应的时间为16h后，应完毕冷却至室温经过滤、干燥得到盐酸多塞平。本 例中总收率为67.2％，经HPLC测得其纯度为99.7％。
实施例5
在20L的反应容器中置入6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮、1.2倍摩尔 数于6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮的3-氯丙烷基叔丁基醚、2.2倍质量于 6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮的镁粉、取全部THF的五分之二(5～7倍 质量于6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮的THF)，并加热到38℃使之反应。 待反应启动后，滴加剩余的3/5的THF。当总共反应为2h后，停止反应。再 将体系冷却后倒入饱和氯化铵溶液中，加乙酸乙酯萃取二次，用无水硫酸钠干 燥5h，得到的粗产品用石油醚重结晶，得到羟基类化合物。
在20L的反应容器中置入上述羟基类化合物、2倍于羟基类化合物质量的 氢氧化钠的乙醇溶液(质量浓度40wt％)，加热至70℃，消除反应2h后停止 反应，冷却，蒸掉多余的溶剂，将所得到的粗产品用石油醚结晶，得到烯烃类 化合物。
在20L的反应容器中置入上述烯烃类化合物、1.5倍质量于烯烃类化合物 的加的氢碘酸的水溶液入(质量浓度为15wt％)，加热至50℃，使之亲核取代 反应。待反应的时间为4h后，停止反应，冷却，蒸掉多余的溶剂，将所得到 的粗产品用石油醚结晶，得到卤代物。
在20L的反应容器中置入上述卤代物、0.4倍质量于卤代物的正丁基锂、2～ 8倍质量于卤代物的乙醚，加热至45℃，使之亲核取代反应。待反应的时间为 3h后，停止反应，反应完毕加乙酸乙酯萃取三次，用无水硫酸钠干燥5h，得 到的粗产品用石油醚重结晶即得到多塞平。
在20L的耐压反应容器中置入上述多塞平、1.12倍物质量于多塞平的盐酸 (质量浓度为37.6wt％)，控制压力于3～4MPa，加热至140℃，使之中和反应。 待反应的时间为20h后，应完毕冷却至室温经过滤、干燥得到盐酸多塞平。本 例中总收率为70.2％，经HPLC测得其纯度为99.9％。
由于本发明中所涉及的各工艺参数的数值范围在上述实施例中不可能全 部体现，但本领域的技术人员完全可以想象到只要落入上述该数值范围内的任 何数值均可实施本发明，当然也包括若干项数值范围内具体值的任意组合。此 处，出于篇幅的考虑，省略了给出某一项或多项数值范围内具体值的实施例， 此不应当视为本发明的技术方案的公开不充分。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺 流程，但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明 必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应 该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的 添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。