3-乙氧基-4-羧基苯乙酸的制备方法.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 101830796 B (45)授权公告日 2015.02.18 CN 101830796 B (21)申请号 201010135454.1 (22)申请日 2010.03.30 C07C 65/21(2006.01) C07C 27/02(2006.01) (73)专利权人 北京华禧联合科技发展有限公司 地址 102206 北京市昌平区马池口镇西坨村 (72)发明人 刘元斌 张志芳 (74)专利代理机构 北京康信知识产权代理有限 责任公司 11240 代理人 吴贵明 张永明 IN 200700150I3 I3,2008.10.03, 说明书第 5 页实施例 2. U。

2、S 2004/0249188 A1,2004.12.09, 实施例 4. CN 101298415 A,2008.11.05, 实施例 . CN 1800139 A,2006.07.12, 实施例 3. 王迷娟等 .3- 乙氧基 -4- 乙氧羰基苯乙酸的 合成 .中国医药工业杂志 .2006, 第 37 卷 ( 第 6 期 ), 第 378-379 页 . (54) 发明名称 3- 乙氧基 -4- 羧基苯乙酸的制备方法 (57) 摘要 3- 乙氧基 -4- 羧基苯乙酸在英国药典中将其 列为瑞格列奈杂质 A， 本方法以 4- 羧甲基 -2- 乙 氧基苯甲酸乙酯为原料， 在碱金属氢氧化物溶液 中水。

3、解掉酯键得到目标产物， 该反应原理简单、 条 件温和、 原料易得、 收率稳定， 所得产品可以用来 定性或定量分析。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 吴志威 权利要求书 1 页 说明书 2 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书2页 附图1页 (10)授权公告号 CN 101830796 B CN 101830796 B 1/1 页 2 1. 制备式 (I) 化合物 3- 乙氧基 -4- 羧基苯乙酸的方法 ： 所述方法包括以下步骤 ： 将 5g4- 羧甲基 -3- 乙氧基苯甲酸乙酯加入 150mL 带冷凝管 的三口瓶中，。

4、 加入 50mL 乙醇溶解后升温至 40， 加入 2mol/L 的氢氧化钠溶液 25mL， 升温 至 60， 控制温度为在 60 65， 保温搅拌 2 小时， 点样， 无原料点后， 降温至 35， 用 1mol/L 的盐酸调 pH 至 5， 于 35保温搅拌 30min， 降温至 -5 0， 搅拌 1h 放入冰箱冷藏 析品过夜 ； 将析晶液取出， 抽滤， 滤饼用 10mL 水洗涤两次， 所得固体于 50下真空干燥过 夜， 得到所述 3- 乙氧基 -4- 羧基苯乙酸。 权 利 要 求 书 CN 101830796 B 2 1/2 页 3 3- 乙氧基 -4- 羧基苯乙酸的制备方法 技术领域 00。

5、01 本发明涉及 3- 乙氧基 -4- 羧基苯乙酸的制备方法。 技术背景 0002 瑞格列奈 (repaglinide) 商品名为诺和龙， 为非磺酰脲类促胰岛素分泌药物， 该 药物通过与胰岛素 细胞膜上的特异性受体结合来促进胰岛素的分泌， 具有起效快、 作用 强的特点， 目前在国内已经得到迅速推广。 该药物由德国Boehringer Ingelheim公司研制， Novo Nordisk 公司开发， 1998 年在美国上市， 1999 年首次进入中国。 0003 在现有瑞格列奈的合成方法中， 后两步基本采用以下合成路线 ： 0004 0005 如果在反应1中， 4-羧甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯。

6、反应不完全， 则4-羧甲基-2-乙 氧基苯甲酸乙酯在反应 2 中也会发生水解反应， 影响瑞格列奈终产物的质量。 0006 反应式如下 ： 0007 0008 3- 乙氧基 -4- 羧基苯乙酸 (I) 在英国药典中将其列为瑞格列奈杂质 A， 本方法以 4- 羧甲基 -2- 乙氧基苯甲酸乙酯为原料， 在碱金属氢氧化物溶液中水解掉酯键得到目标产 物 (I)， 所得产品可以用来定性或定量分析。该反应原理简单、 条件温和、 原料易得、 收率稳 定。 发明内容 0009 本发明要解决的问题是寻求一种 3- 乙氧基 -4- 羧基苯乙酸的合成方法以及优化 条件。 0010 (1) 将化合物 II 加入反应容器。

7、中， 加入摩尔倍数为 0.5 5 的 1 4mol/L 的碱金 说 明 书 CN 101830796 B 3 2/2 页 4 属氢氧化物溶液， 搅拌升温至 60 70， 保温搅拌 1 5h， 反应毕， 点样。 0011 (2) 点样无原料点后， 降温至 25 40， 用 1mol/L 4mol/L 的酸性溶液调 pH 值 0.5 6。调毕， 保温搅拌 0.5 1h。 0012 (3) 降温至 0， 搅拌 1 2h， 放入冰箱冷藏析晶过夜。 0013 (4) 抽滤， 滤饼用水洗涤， 减压干燥至恒重， 得针状结晶性粉末。 附图说明 0014 图 1 ： 瑞格列奈有关物质 A 核磁共振 1H-NMR。

8、 图谱 具体实施方式 0015 实例一 3- 乙氧基 -4- 羧基苯乙酸的制备 0016 取 5g 4- 羧甲基 -3- 乙氧基苯甲酸乙酯加入到 150ml 带冷凝管的三口瓶中， 加入 50ml 乙醇溶解， 升温至 40， 加入 1mol/L 的氢氧化钠溶液 15.5ml， 升温至 60， 保温搅拌 2h， 降温至35， 用1mol/L的盐酸调pH至5， 于35下保温搅拌30min， 降温至-50， 搅拌 1h， 放入冰箱冷藏析晶过夜。 0017 将上述析晶液取出， 发现有无色针状结晶析出， 抽滤， 滤饼用 5ml 水洗涤两次， 所 得固体于 50下真空干燥过夜， 得针状结晶性固体 1.6g。。

9、收率 36， HPLC 0018 纯度 96.83。 0019 实例二 3- 乙氧基 -4- 羧基苯乙酸的制备 0020 取 5g4- 羧甲基 -3- 乙氧基苯甲酸乙酯加入到 250ml 带冷凝管的三口瓶中， 加入 100ml 乙醇溶解后升温至 40， 加入 1mol/L 的氢氧化钠溶液 50ml， 升温至 60， 控制温度 在 60 65， 保温搅拌反应 2 小时， 点样， 无原料点后， 降温至 35， 用 1mol/L 的盐酸调 pH 至 5， 于 35下保温搅拌 30min， 降温至 -5 0， 搅拌 1h， 放入冰箱冷藏析晶过夜。 0021 将上述析晶液取出， 有大量无色针状结晶析出，。

10、 抽滤， 滤饼用 10ml 水洗涤两次， 所得固体于 50下真空干燥过夜， 得针状结晶性粉末 3.8g。收率 85.5， HPLC 检测纯度 96.74。 0022 实例三 3- 乙氧基 -4- 羧基苯乙酸的制备 0023 取 5g 4- 羧甲基 -3- 乙氧基苯甲酸乙酯加入到 150ml 带冷凝管的三口瓶中， 加入 50ml 乙醇溶解后升温至 40， 加入 2mol/L 的氢氧化钠溶液 25ml， 升温至 60， 控制温度在 6065， 保温搅拌反应2小时， 点样， 无原料点后， 降温至35， 用1mol/L的盐酸调pH 至 5， 于 35下保温搅拌 30min， 降温至 -5 0， 搅拌 1h， 放入冰箱冷藏析晶过夜。 0024 将上述析晶液取出， 有大量无色针状结晶析出， 抽滤， 滤饼用 10ml 水洗涤两次， 所得固体于 50下真空干燥过夜， 得针状结晶性粉末 4.1g。收率 92.3， HPLC 检测纯度 98.80。 说 明 书 CN 101830796 B 4 1/1 页 5 图 1 说 明 书 附 图 CN 101830796 B 5 。