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1-(苯并呋喃-5-基)-3-芳基-2-(三唑-1-基)丙烯酮及其作为抗癌药的应用.pdf

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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410572524.8 (22)申请日 2014.10.24 C07D 405/06(2006.01) A61K 31/4196(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人湖南大学地址 410082 湖南省长沙市岳麓区麓山南路 1 号 (72)发明人胡艾希李婉丁娜杨子辉向建南 (74)专利代理机构深圳市兴科达知识产权代理有限公司 44260 代理人王翀 (54) 发明名称 1-( 苯并呋喃 -5- 基 )-3- 芳基 -2-( 三唑 -1- 基 ) 丙烯酮及其作为抗癌药的应。

2、用 (57) 摘要本发明涉及化学结构式或所示的 1-( 苯并呋喃 -5- 基 )-3- 芳基 -2-(1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2- 丙烯 -1- 酮或其盐：其中， R 选自：氢、氘、 C1 C 2烷基、 C3 C4烷基； X 1、 X5选自：氢、氘、 C1 C2烷基、 C3 C4烷基、羟基、 C1 C2 烷氧基、 C3 C4烷氧基、氟、氯、溴或硝基； X 3选自：氢、氘、 C1 C2烷基、 C3 C4烷基、羟基、 C1 C2烷氧基、 C3 C4烷氧基、氟、氯、溴或硝基； X 2、 X4选。

3、自：氢、氘、 C 1 C2烷基、 C3 C4烷基或硝基； 1-( 苯并呋喃 -5- 基 )-3- 芳基 -2-(1， 2， 4- 三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮或其盐在制备抗癌药物中的应用。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书2页说明书23页 CN 105585562 A 2016.05.18 CN 105585562 A 1/2 页 2 1. 化学结构式或所示的 1-( 苯并呋喃 -5- 基 )-3- 芳基 -2-(1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2- 丙烯 -1- 酮或其盐：。

4、其中， R 选自：氢、氘、 C1 C2烷基、 C3 C4直链烷基或支链烷基； X1、 X5选自：氢、氘、 C1 C2烷基、 C3 C4直链烷基或支链烷基、羟基、 C1 C2烷氧基、 C3 C4直链烷氧基或支链烷氧基、氟、氯、溴或硝基； X3选自：氢、氘、 C1 C2烷基、 C3 C4直链烷基或支链烷基、羟基、 C1 C2烷氧基、 C3 C4直链烷氧基或支链烷氧基、氟、氯、溴或硝基； X2、 X4选自：氢、氘、 C1 C2烷基、 C3 C4直链烷基或支链烷基，或硝基；其盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐。

5、、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、丁二酸盐或丁烯二酸盐。 2. 权利要求 1 所述的 1-( 苯并呋喃 -5- 基 )-3- 芳基 -2-(1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2- 丙烯 -1- 酮，其特征在于优选化学结构式或所示的化合物：式中 X1 X5的定义如权利要求 1 所述。 3. 权利要求 1 所述的 1-( 苯并呋喃 -5- 基 )-3- 芳基 -2-(1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2- 丙烯 -1- 酮，其特征在于优选化学结构式或所示的化合物：式中 X1 X5的定义如权利要求 1 所述。 4. 权利要求 1 所述的 1-( 苯并。

6、呋喃 -5- 基 )-3- 芳基 -2-(1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2- 丙烯 -1- 酮，其特征在于优选化学结构式或所示的化合物：权利要求书 CN 105585562 A 2 2/2 页 3 式中 X1 X5的定义如权利要求 1 所述。 5. 权利要求 1 所述的 1-( 苯并呋喃 -5- 基 )-3- 芳基 -2-(1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2- 丙烯 -1- 酮的制备方法，其特征在于它的制备反应式如下：式中 R， X1 X5的定义如权利要求 1 所述。 6. 权利要求 1 4 中任一项所述的 1-( 苯并呋喃 -5- 基 )-3- 芳基。

7、 -2-(1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2- 丙烯 -1- 酮或其盐在制备抗癌药物中的应用。权利要求书 CN 105585562 A 3 1/23 页 4 1-( 苯并呋喃 -5- 基 )-3- 芳基 -2-( 三唑 -1- 基 ) 丙烯酮及其作为抗癌药的应用技术领域 0001 本发明涉及一类新的化合物及其制备方法和应用，具体是 (Z/E)-1-( 苯并呋喃 -5- 基 )-3- 芳基 -2-(1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2- 丙烯 -1- 酮及其制备方法和其作为制备抗癌药物的应用。背景技术 0002 Chen Wen 等 Org.Biomol.C。

8、hem.， 2011， 9， 42504255 合成了苯并二氢呋喃咪唑盐类化合物1，并测试了其对人乳腺癌细胞(MCF-7)、人肺癌细胞(A549)等多种人肿瘤细胞的细胞毒性，其中化合物 1a 对人乳腺癌细胞 (MCF-7) 和人肺癌细胞 (A549) 的 IC50分别为 7.95M 和 12.35M。Nagaraju 等 Bioorg.Med.Chem.Lett.,2012,22,43144317 描述了在化合物 2 的基础上，由 2,4- 二羟基苯乙酮作起始原料合成的苯并呋喃丙烯酮衍生物 3 和 4，并测试了其对人前列腺癌细胞 (PC-3)、人肺癌细胞 (NCI-H460)。

9、等多种癌细胞的抑制活性，部分化合物对前列腺癌细胞(PC-3)和肺癌细胞(NCI-H460)有抑制活性。陶伟峰南开大学，硕士论文， 2002描述了含吡啶基和三唑基的丙烯酮(5)和丙烯醇(6)的合成，化合物 5 具有一定杀菌活性，化合物 6 具有植物生长调节作用。 0003 0004 中国专利描述了 4-( 苯并呋喃 -5- 基 )-2- 苄亚氨基噻唑的制备及其作为抗肿瘤药物的应用 ZL 201010533786.5、 4-( 苯并呋喃 -5- 基 )-2- 苄亚氨基噻唑及其作为抗肿瘤药物的应用 ZL201010533786.5， 2012.7.25 授权和 2-(2， 2。

10、- 二甲基 -2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 ) 吗啉及其制备方法与应用 ZL201210106643.5， 2014.7.23 授权。 0005 本发明旨在利用呋喃酚为原料，经醚化，酰化等多步反应合成 1-( 苯并呋喃 -5- 基 )-3- 芳基 -2-(1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2- 丙烯 -1- 酮，并研发其抗肿瘤活性。说明书 CN 105585562 A 4 2/23 页 5 发明内容 0006 本发明的目的是提供化学结构式或所示的 1-( 苯并呋喃 -5- 基 )-3- 芳基 -2-(1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2- 丙烯 -1- 。

11、酮或其盐： 0007 0008 其中， R 选自：氢、氘、 C1 C2烷基、 C3 C4直链烷基或支链烷基； X1、 X5选自：氢、氘、 C1 C2烷基、 C3 C4直链烷基或支链烷基、羟基、 C1 C2烷氧基、 C3 C4直链烷氧基或支链烷氧基、氟、氯、溴或硝基； X3选自：氢、氘、 C1C2烷基、 C3C4直链烷基或支链烷基、羟基、 C1 C2烷氧基、 C3 C4直链烷氧基或支链烷氧基、氟、氯、溴或硝基； X2、 X4选自：氢、氘、 C1C2烷基、 C3C4直链烷基或支链烷基，或硝基；其盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝。

12、酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、丁二酸盐或丁烯二酸盐；式所示的-1-(苯并呋喃-5-基)-3-芳基-2-(1， 2， 4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮为 (Z)-1-(2， 2- 二甲基 -2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 )-3- 芳基 -2-(1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2- 丙烯 -1- 酮；式所示的 -1-( 苯并呋喃 -5- 基 )-3- 芳基 -2-(1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2- 丙烯 -1- 酮为 (E)-1-(2， 2- 二甲基 -2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 )-3- 。

13、芳基 -2-(1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2- 丙烯 -1- 酮。 0009 本发明的目的是提供化学结构式或所示的 1-( 苯并呋喃 -5- 基 )-3- 芳基 -2-(1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2- 丙烯 -1- 酮： 0010 0011 其中， X1、 X5选自：氢、氘、 C1 C2烷基、 C3 C4直链烷基或支链烷基、羟基、 C1 C2 烷氧基、 C3 C4直链烷氧基或支链烷氧基、氟、氯、溴或硝基； X3选自：氢、氘、 C1 C2烷基、 C3 C4直链烷基或支链烷基、羟基、 C1 C2烷氧基、 C3 C4直链烷氧基或支链烷氧基、氟。

14、、氯、溴或硝基； X2、 X4选自：氢、氘、 C1 C2烷基、 C3 C4直链烷基或支链烷基，或硝基。 0012 本发明的目的是提供化学结构式或所示的 1-( 苯并呋喃 -5- 基 )-3- 芳基 -2-(1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2- 丙烯 -1- 酮： 0013 说明书 CN 105585562 A 5 3/23 页 6 0014 其中， X1、 X5选自：氢、氘、 C1 C2烷基、 C3 C4直链烷基或支链烷基、羟基、 C1 C2 烷氧基、 C3 C4直链烷氧基或支链烷氧基、氟、氯、溴或硝基； X3选自：氢、氘、 C1 C2烷基、。

15、 C3 C4直链烷基或支链烷基、羟基、 C1 C2烷氧基、 C3 C4直链烷氧基或支链烷氧基、氟、氯、溴或硝基； X2、 X4选自：氢、氘、 C1 C2烷基、 C3 C4直链烷基或支链烷基，或硝基。 0015 本发明的目的是提供化学结构式或所示的 1-( 苯并呋喃 -5- 基 )-3- 芳基 -2-(1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2- 丙烯 -1- 酮： 0016 0017 其中， X1、 X5选自：氢、氘、 C1 C2烷基、 C3 C4直链烷基或支链烷基、羟基、 C1 C2 烷氧基、 C3 C4直链烷氧基或支链烷氧基、氟、氯、溴或硝基； X3选。

16、自：氢、氘、 C1 C2烷基、 C3 C4直链烷基或支链烷基、羟基、 C1 C2烷氧基、 C3 C4直链烷氧基或支链烷氧基、氟、氯、溴或硝基； X2、 X4选自：氢、氘、 C1 C2烷基、 C3 C4直链烷基或支链烷基，或硝基。 0018 本发明提供化学结构式或所示的 1-( 苯并呋喃 -5- 基 )-3- 芳基 -2-(1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2- 丙烯 -1- 酮的制备方法，其特征在于它的制备反应如下： 0019 0020 其中， R 选自：氢、氘、 C1 C2烷基、 C3 C4直链烷基或支链烷基； X1、 X5选自：氢、氘、 C1。

17、 C2烷基、 C3 C4直链烷基或支链烷基、羟基、 C1 C2烷氧基、 C3 C4直链烷氧基或支链烷氧基、氟、氯、溴或硝基； X3选自：氢、氘、 C1 C2烷基、 C3 C4直链烷基或支链烷基、说明书 CN 105585562 A 6 4/23 页 7 羟基、 C1 C2烷氧基、 C3 C4直链烷氧基或支链烷氧基、氟、氯、溴或硝基； X2、 X4选自：氢、氘、 C1 C2烷基、 C3 C4直链烷基或支链烷基，或硝基。 0021 本发明提供化学结构式所示的 1-( 苯并呋喃 -5- 基 )-3- 芳基 -2-(1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2- 。

18、丙烯 -1- 酮在制备抗肿瘤药物中的应用。 0022 本发明与现有技术相比具有如下优点：本发明提供化学式所示的 1-( 苯并呋喃-5-基)-3-芳基-2-(1， 2， 4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮具有抗人宫颈癌细胞(Hela)、人乳腺癌细胞 (MCF-7) 和人肺癌细胞 (A549) 的活性。具体实施方式 0023 以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。 0024 实施例 1 0025 (Z/E)-1-(7- 甲氧基 -2， 2- 二甲基 -2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 )-3- 芳基 -2-(1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2- 丙烯 -1- 。

19、酮的制备 0026 0027 0.14mol 2- 溴 -1-(7- 甲氧基 -2， 2- 二甲基 -2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 ) 乙酮 (C1)、 0.16mol 1， 2， 4- 三唑， 4mmol PEG600， 0.54mol 碳酸钾， 100mL 乙酸乙酯回流 1.5h。反应液抽滤得棕色液体，冰浴条件下，滴加 0.15mol 硝酸得白色沉淀，抽滤得白色固体，加 500mL 乙酸乙酯溶解，滴加 30 NaOH 溶解，调 pH 至 7，搅拌至溶液澄清，分液，取有机相，减压蒸馏得31.2g白色固体1-(7-甲氧基-2， 2-二甲基-2， 3-二氢苯并呋喃。

20、-5-基)-2-(1， 2， 4-三唑)乙酮(D1)，收率80.1，熔点152155， 1H NMR(400MHz， CDCl 3) ： 1.57(s， 6H， 2CH3)， 3.11(s， 2H， CCH2)， 3.93(s， 3H， OCH3)， 5.64(s， 2H， CH2)， 7.45(s， 1H， C6H2)， 7.47(s， 1H， C6H2)， 8.04(s， 1H，三唑环 3-H)， 8.39(s， 1H，三唑环 5-H)。 0028 3.5mmol 1-(7- 甲氧基 -2， 2- 二甲基 -2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 )-2-(1， 2， 4- 三唑。

21、) 乙酮 (D1)， 5.2mmol 苯甲醛和 30mL 氯仿，搅拌、加入哌啶，回流 6h。反应结束后，反应液经水洗，饱和食盐水洗，干燥，脱溶，柱层析分离得产物 (E)-A1 和 (Z)-A1，收率 60.3。 (E)-A1:熔点175177， 1H NMR(400MHz， CDCl 3):1.56(s， 6H， 2CH3)， 3.08(s， 2H， CH2)， 3.90(s， 3H， OCH3)， 6.95(s， 1H， C6H24-H)， 6.97(s， 1H， C6H26-H)， 7.29 7.39(m， 5H， C6H5)， 7.51(s， 1H， C CH)， 8。

22、.17(s， 1H，三唑环 3-H)， 8.20(s， 1H，三唑环 5-H) ； (Z)-A1: 熔点 62 说明书 CN 105585562 A 7 5/23 页 8 64 ， 1H NMR(400MHz， CDCl 3):1.48(s， 6H， 2CH3)， 2.93(s， 2H， CH2)， 3.85(s， 3H， OCH3)， 7.22 7.26(m， 2H， C6H24， 6-H)， 7.29 7.46(m， 5H， C6H5)， 7.55(s， 1H， C CH)， 8.07(s， 1H，三唑环 3-H)， 8.29(s， 1H，三唑环 5-H)。 0029 实施例。

23、2 0030 (Z/E)-1-(7- 甲氧基 -2， 2- 二甲基 -2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 )-3-(4- 甲基苯基 )-2-(1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2- 丙烯 -1- 酮的制备 0031 0032 操作同实施例1，反应5h，收率67.3。 (E)-A2:熔点158159， 1H NMR(400MHz， CDCl3):1.56(s， 6H， 2CH3)， 2.34(s， 3H， CH3)， 3.07(s， 2H， CH2)， 3.89(s， 3H， OCH3)， 6.82(d， J 8.0Hz， 2H， C6H43， 5-H)， 7.10(d， J 8.。

24、0Hz， 2H， C6H42， 6-H)， 7.28(s， 1H， C6H24-H)， 7.37(s， 1H， C6H26-H)， 7.50(s， 1H， C CH)， 8.14(s， 1H，三唑环 3-H)， 8.18(s， 1H，三唑环 5-H) ； (Z)-A2: 熔点 110 113， 1H NMR(400MHz， CDCl 3):1.48(s， 6H， 2CH3)， 2.33(s， 3H， CH3)， 2.97(s， 2H， CH2)， 3.88(s， 3H， OCH3)， 7.02(d， J 8.0Hz， 2H， C6H43， 5-H)， 7.19(d， J 8.0Hz， 2H。

25、， C6H42， 6-H)， 7.40(s， 1H， C6H24-H)， 7.47(s， 1H， C6H26-H)， 7.48(s， 1H， C CH)， 8.05(s， 1H，三唑环 3-H)， 8.26(s， 1H，三唑环 5-H)。 0033 实施例 3 0034 (Z/E)-1-(7- 甲氧基 -2， 2- 二甲基 -2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 )-3-(4- 羟基苯基 )-2-(1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2- 丙烯 -1- 酮的制备 0035 0036 操作同实施例1，反应5h，收率36.8。 (E)-A3:熔点194196， 1H NMR(400M。

26、Hz， CDCl3):1.55(s， 6H， 2CH3)， 2.96(s， 2H， CH2)， 3.82(s， 3H， OCH3)， 6.73(s， 4H， C6H4)， 7.28(s， 1H， C6H2)， 7.37(s， 1H， C6H2)， 7.53(s， 1H， C CH)， 8.26(s， 2H，三唑环 ) ； (Z)-A3: 熔点 180 ， 1H NMR(400MHz， CDCl 3):1.57(s， 6H， 2CH3)， 3.09(s， 2H， CH2)， 3.90(s， 3H， OCH3)， 6.73(s， 4H， C6H4)， 7.28(s， 1H， C6H2)，。

27、7.37(s， 1H， C6H2)， 7.53(s， 1H， CCH)， 8.29(s， 2H，三唑环 )。 0037 实施例 4 说明书 CN 105585562 A 8 6/23 页 9 0038 (Z/E)-1-(7- 甲氧基 -2， 2- 二甲基 -2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 )-3-(2- 甲氧基苯基 )-2-(1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2- 丙烯 -1- 酮的制备 0039 0040 操作同实施例1，反应5h，收率29.0。 (E)-A4:熔点126128， 1H NMR(400MHz， CDCl3):1.56(s， 6H， 2CH3)， 3.0。

28、8(s， 2H， CH2)， 3.80(s， 3H， OCH3)， 3.91(s， 3H， OCH3)， 6.626.82(m， 2H， C6H2)， 6.897.41(m， 4H， C6H4)， 7.80(s， 1H， CCH)， 8.15(s， 1H，三唑环 3-H)， 8.22(s， 1H，三唑环 5-H) ； (Z)-A4: 熔点 68 70， 1H NMR(400MHz， CDCl 3):1.54(s， 6H， 2CH3)， 2.90(s， 2H， CH2)， 3.80(s， 3H， OCH3)， 3.93(s， 3H， OCH3)， 6.72 6.82(m， 2H， C6H2)。

29、， 6.89 7.41(m， 4H， C6H4)， 7.72(s， 1H， C CH)， 8.08(s， 1H，三唑环 3-H)， 8.12(s， 1H，三唑环 5-H)。 0041 实施例 5 0042 (Z/E)-1-(7- 甲氧基 -2， 2- 二甲基 -2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 )-3-(4- 氟苯基 )-2-(1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2- 丙烯 -1- 酮的制备 0043 0044 操作同实施例1，反应5h，收率43.0。 (E)-A5:熔点155156， 1H NMR(400MHz， CDCl3):1.56(s， 6H， 2CH3)， 3.11。

30、(s， 2H， CH2)， 3.96(s， 3H， OCH3)， 6.94(d， J 8.0Hz， 2H， C6H43， 5-H)， 7.18(d， J 8.0Hz， 2H， C6H42， 6-H)， 7.27(s， 1H， C CH)， 7.52(s， 1H， C6H24-H)， 7.65(s， 1H， C6H26-H)， 7.70(s， 1H，三唑环 3-H)， 8.24(s， 1H，三唑环 5-H) ； (Z)-A5: 熔点 124 126， 1H NMR(400MHz， CDCl 3):1.55(s， 6H， 2CH3)， 3.06(s， 2H， CH2)， 3.91(s。

31、， 3H， OCH3)， 6.98(d， J 8.0Hz， 2H， C6H43， 5-H)， 7.20(d， J 8.0Hz， 2H， C6H42， 6-H)， 7.46(s， 1H， C CH)， 7.50(s， 1H， C6H24-H)， 7.96(s， 1H， C6H26-H)， 8.19(s， 1H，三唑环 3-H)， 8.40(s， 1H，三唑环 5-H)。 0045 实施例 6 0046 (Z/E)-1-(7- 甲氧基 -2， 2- 二甲基 -2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 )-3-(2- 氯苯基 )-2-(1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2- 丙烯 -1- 。

32、酮的制备 0047 说明书 CN 105585562 A 9 7/23 页 10 0048 操作同实施例 1，反应 5h，收率 20.0。(E)-A6: 熔点 65 68， 1H NMR(400MHz， CDCl3):1.56(s， 6H， 2CH3)， 3.09(s， 2H， CH2)， 3.92(s， 3H， OCH3)， 6.74 7.15(m， 4H， C6H4)， 7.39(s， 1H， C6H24-H)， 7.74(s， 1H， C6H26-H)， 7.75(s， 1H， C CH)， 8.08(s， 1H，三唑环 3-H)， 8.22(s， 1H，三唑环 5-H。

33、)。(Z)-A6: 液体， 1H NMR(400MHz， CDCl 3):1.47(s， 6H， 2CH3)， 2.93(s， 2H， CH2)， 3.84(s， 3H， OCH3)， 7.20 7.39(m， 4H， C6H4)， 7.41(s， 1H， C CH)， 7.65(s， 1H， C6H24-H)， 7.79(s， 1H， C6H26-H)， 8.11(s， 1H，三唑环 3-H)， 8.36(s， 1H，三唑环 5-H)。 0049 实施例 7 0050 (Z/E)-1-(7- 甲氧基 -2， 2- 二甲基 -2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 )-3-(4- 氯苯。

34、基 )-2-(1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2- 丙烯 -1- 酮的制备 0051 0052 操作同实施例1，反应6h，收率69.0。 (E)-A7:熔点131134， 1H NMR(400MHz， CDCl3):1.56(s， 6H， 2CH3)， 3.07(s， 2H， CH2)， 3.89(s， 3H， OCH3)， 6.89(d， J 8.0Hz， 2H， C6H43， 5-H)， 7.28(d， J 8.0Hz， 2H， C6H42， 6-H)， 7.35(s， 1H， C6H24-H)， 7.45(s， 1H， C6H26-H)， 7.50(s， 1H， CCH)，。

35、8.17 8.18(m， 2H，三唑环 3， 5-H) ； (Z)-A7: 熔点 85 88， 1H NMR(400MHz， CDCl3):1.50(s， 6H， 2CH3)， 2.95(s， 2H， CH2)， 3.87(s， 3H， OCH3)， 7.19(d， J 8.0Hz， 2H， C6H43， 5-H)， 7.25(d， J 8.0Hz， 2H， C6H42， 6-H)， 7.30(s， 1H， C6H24-H)， 7.35(s， 1H， C6H26-H)， 7.46(s， 1H， CCH)， 8.07(s， 1H，三唑环 3-H)， 8.25(s， 1H，三唑环 5-H)。。

36、 0053 实施例 8 0054 (Z/E)-1-(7- 甲氧基 -2， 2- 二甲基 -2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 )-3-(2， 4- 二氯苯基 )-2-(1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2- 丙烯 -1- 酮的制备 0055 说明书 CN 105585562 A 10 8/23 页 11 0056 操作同实施例1，反应5h，收率21.4。 (E)-A8:熔点187189， 1H NMR(400MHz， CDCl3):1.57(s， 6H， 2CH3)， 3.08(s， 2H， CH2)， 3.91(s， 3H， OCH3)， 6.65(d， J 8.4Hz，。

37、1H， C6H36-H)， 7.10(dd， J 8.4Hz， J 2.0Hz， 1H， C6H35-H)， 7.41(s， 1H， C6H24-H)， 7.47(d， J 2.0Hz， 1H， C6H33-H)， 7.56(s， 1H， C6H26-H)， 7.70(s， 1H， C CH)， 8.06(s， 1H，三唑环 3-H)， 8.22(s， 1H，三唑环 5-H) ； (Z)-A8: 熔点 90 92， 1H NMR(400MHz， CDCl 3):1.50(s， 6H， 2CH3)， 2.96(s， 2H， CH2)， 3.86(s， 3H， OCH3)， 6.75(d， J。

38、 8.4Hz， 1H， C6H36-H)， 7.02(dd， J 8.4Hz， J 2.0Hz， 1H， C6H35-H)， 7.36(d， J 2.0Hz， 1H， C6H33-H)， 7.61(s， 1H， C6H24-H)， 7.78(s， 1H， C6H26-H)， 7.82(s， 1H， C CH)， 8.09(s， 1H，三唑环 3-H)， 8.30(s， 1H，三唑环 5-H)。 0057 实施例 9 0058 (Z/E)-1-(7- 甲氧基 -2， 2- 二甲基 -2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 )-3-(4- 溴苯基 )-2-(1， 2， 4- 三唑 -1。

39、- 基 )-2- 丙烯 -1- 酮的制备 0059 0060 操作同实施例1，反应5h，收率43.3。 (E)-A9:熔点157160， 1H NMR(400MHz， CDCl3):1.57(s， 6H， 2CH3)， 3.09(s， 2H， CH2)， 3.90(s， 3H， OCH3)， 6.82(s， 1H， C6H24-H)， 6.82(s， 1H， C6H26-H)， 7.29 7.45(m， 4H， C6H4)， 7.47(s， 1H， C CH)， 8.25(s， 1H，三唑环 3-H)， 8.30(s， 1H，三唑环 5-H) ； (Z)-A9: 熔点 70 73，。

40、 1H NMR(400MHz， CDCl 3):1.56(s， 6H， 2CH3)， 2.95(s， 2H， CH2)， 3.88(s， 3H， OCH3)， 7.16(s， 1H， C6H24-H)， 7.18(s， 1H， C6H26-H)， 7.35 7.47(m， 4H， C6H4)， 7.49(s， 1H， C CH)， 8.09(s， 1H，三唑环 3-H)， 8.28(s， 1H，三唑环 5-H)。 0061 实施例 10 0062 (Z/E)-1-(7- 甲氧基 -2， 2- 二甲基 -2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 )-3-(2- 硝基苯基 )-2-(1， 2，。

41、4- 三唑 -1- 基 )-2- 丙烯 -1- 酮的制备 0063 0064 操作同实施例 1，反应 7h，收率 21.7 。(E)-A10: 熔点 165 168 ， 1H NMR(400MHz， CDCl3):1.56(s， 6H， 2CH3)， 3.09(s， 2H， CH2)， 3.94(s， 3H， OCH3)， 7.18 7.81(m， 4H， C6H4)， 7.87(d， J 1.2Hz， 1H， C6H24-H)， 8.13(d， J 1.2Hz， 1H， C6H26-H)，说明书 CN 105585562 A 11 9/23 页 12 8.42(s， 1。

42、H， C CH)， 10.17(s， 1H，三唑环 3-H)， 10.42(s， 1H，三唑环 5-H) ； (Z)-A10 ：液体， 1H NMR(400MHz， CDCl 3):1.57(s， 6H， 2CH3)， 3.07(s， 2H， CH2)， 3.90(s， 3H， OCH3)， 7.21 7.89(m， 4H， C6H4)， 7.78(s， 1H， C6H24-H)， 8.13(s， 1H， C6H26-H)， 10.21(s， 1H，三唑环 3-H)， 10.80(s， 1H，三唑环 5-H)。 0065 实施例 11 0066 (Z/E)-1-(7- 甲氧基 -2。

43、， 2- 二甲基 -2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 )-3-(3- 硝基苯基 )-2-(1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2- 丙烯 -1- 酮的制备 0067 0068 操作同实施例 1，反应 5h，收率 43.8 。(E)-A11: 熔点 154 155 ， 1H NMR(400MHz， CDCl3):1.56(s， 6H， 2CH3)， 3.08(s， 2H， CH2)， 3.89(s， 3H， OCH3)， 7.21 7.47(m， 4H， C6H4)， 7.48 7.51(m， 2H， C6H24， 6-H)， 7.96(s， 1H， C CH)， 8.。

44、17(s， 1H，三唑环 3-H)， 8.22(s， 1H，三唑环5-H) ； (Z)-A11:熔点7578， 1H NMR(400MHz， CDCl 3):1.48(s， 6H， 2CH3)， 2.96(s， 2H， CH2)， 3.87(s， 3H， OCH3)， 7.35 7.45(m， 4H， C6H4)， 7.60 7.63(m， 2H， C6H24， 6-H)， 8.10(s， 1H， C CH)， 8.20(s， 1H，三唑环 3-H)， 8.27(s， 1H，三唑环 5-H)。 0069 实施例 12 0070 (Z/E)-1-(7- 甲氧基 -2， 2- 二甲基 -2。

45、， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 )-3-(4- 硝基苯基 )-2-(1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2- 丙烯 -1- 酮的制备 0071 0072 操作同实施例1，反应8h，收率22.6。 (E)-A12:熔点8588， 1H NMR(400MHz， CDCl3):1.56(s， 6H， 2CH3)， 3.07(s， 2H， CH2)， 3.89(s， 3H， OCH3)， 7.17 7.34(m， 4H， C6H4)， 7.36(s， 1H， C6H24-H)， 7.48(s， 1H， C6H26-H)， 8.10(s， 1H， C CH)， 8.17(s， 1H，三唑。

46、环 3-H)， 8.20(s， 1H，三唑环5-H) ； (Z)-A12:熔点7880， 1H NMR(400MHz， CDCl 3):1.50(s， 6H， 2CH3)， 2.96(s， 2H， CH2)， 3.89(s， 3H， OCH3)， 7.46 7.48(m， 4H， C6H4)， 7.63(s， 1H， C6H24-H)， 8.09(s， 1H， C6H26-H)， 8.12(s， 1H， CCH)， 8.15(s， 1H，三唑环3-H)， 8.24(s， 1H，三唑环 5-H)。 0073 实施例 13 0074 (Z/E)-1-(7- 乙氧基 -2， 2- 二甲基 -。

47、2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 )-3-(4- 甲基苯说明书 CN 105585562 A 12 10/23 页 13 基 )-2-(1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )-2- 丙烯 -1- 酮的制备 0075 0076 (Z/E)-1-(7-乙氧基-2， 2-二甲基-2， 3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(1， 2， 4-三唑) 乙酮 (D2) 按实施例 1 方法操作。收率 86.0，熔点 169 171， 1H NMR(400MHz， CDCl 3) :1.46(t， J 8.0Hz， 3H， CH3)， 1.57(s， 6H， 2CH3)， 3.10(s， 2H， CH2。

48、)， 4.18(q， J 8.0Hz， 2H， CH2)， 5.6(s， 2H， CH2)， 7.27(s， 1H， C6H24-H)， 7.44(s， 1H， C6H26-H)， 8.01(s， 1H，三唑环 3-H)， 8.26(s， 1H，三唑环 5-H)。 0077 按实施例 1 制备 A13，反应 6h，收率 48.0， (E)-A13: 熔点 154 156， 1H NMR(400MHz， CDCl3):1.44(t， J 7.2Hz， 3H， CH3)， 1.55(s， 6H， 2CH3)， 3.06(s， 2H， CH2)， 4.13(q， J7.2Hz， 2H， C。

49、H2)， 6.65(s， 1H， C6H24-H)， 6.72(s， 1H， C6H26-H)， 7.287.37(m， 5H， C6H5)， 7.50(s， 1H， C CH)， 8.15(s， 1H，三唑环 3-H)， 8.18(s， 1H，三唑环 5-H) ； (Z)-A13: 熔点 53 55， 1H NMR(400MHz， CDCl 3):1.44(t， J 7.2Hz， 3H， CH3)， 1.55(s， 6H， 2CH3)， 3.06(s， 2H， CH2)， 4.13(q， J 7.2Hz， 2H， CH2)， 6.94(s， 1H， C6H24-H)， 6.96(s， 1H， C6H26-H)， 7.30 7.37(m， 5H， C6H5)， 7.50(s， 1H， C CH)， 8.09(s， 1H，三唑环 3-H)， 8.20(s， 1H，三唑环 5-H)。 0078 实施例 14 007。

摘要
申请专利号：	CN201410572524.8	申请日：	20141024
公开号：	CN105585562A	公开日：	20160518
当前法律状态：		有效性：	有效
法律详情：
IPC分类号：	C07D405/06,A61K31/4196,A61P35/00	主分类号：	C07D405/06,A61K31/4196,A61P35/00
申请人：	湖南大学
发明人：	胡艾希,李婉,丁娜,杨子辉,向建南
地址：	410082 湖南省长沙市岳麓区麓山南路1号
优先权：	CN201410572524A
专利代理机构：	深圳市兴科达知识产权代理有限公司	代理人：	王翀
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内容摘要

本发明涉及化学结构式Ⅰ或Ⅱ所示的1-(苯并呋喃-5-基)-3-芳基-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮或其盐：其中，R选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4烷基；X1、X5选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4烷基、羟基、C1～C2烷氧基、C3～C4烷氧基、氟、氯、溴或硝基；X3选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4烷基、羟基、C1～C2烷氧基、C3～C4烷氧基、氟、氯、溴或硝基；X2、X4选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4烷基或硝基；1-(苯并呋喃-5-基)-3-芳基-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮或其盐在制备抗癌药物中的应用。

权利要求书

1.化学结构式Ⅰ或Ⅱ所示的1-(苯并呋喃-5-基)-3-芳基-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮或其盐：其中，R选自：氢、氘、C～C烷基、C～C直链烷基或支链烷基；X、X选自：氢、氘、C～C烷基、C～C直链烷基或支链烷基、羟基、C～C烷氧基、C～C直链烷氧基或支链烷氧基、氟、氯、溴或硝基；X选自：氢、氘、C～C烷基、C～C直链烷基或支链烷基、羟基、C～C烷氧基、C～C直链烷氧基或支链烷氧基、氟、氯、溴或硝基；X、X选自：氢、氘、C～C烷基、C～C直链烷基或支链烷基，或硝基；其盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、丁二酸盐或丁烯二酸盐。 2.权利要求1所述的1-(苯并呋喃-5-基)-3-芳基-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮，其特征在于优选化学结构式Ⅲ或Ⅳ所示的化合物：式中X～X的定义如权利要求1所述。 3.权利要求1所述的1-(苯并呋喃-5-基)-3-芳基-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮，其特征在于优选化学结构式Ⅴ或Ⅵ所示的化合物：式中X～X的定义如权利要求1所述。 4.权利要求1所述的1-(苯并呋喃-5-基)-3-芳基-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮，其特征在于优选化学结构式Ⅶ或Ⅷ所示的化合物：式中X～X的定义如权利要求1所述。 5.权利要求1所述的1-(苯并呋喃-5-基)-3-芳基-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的制备方法，其特征在于它的制备反应式如下：式中R，X～X的定义如权利要求1所述。 6.权利要求1～4中任一项所述的1-(苯并呋喃-5-基)-3-芳基-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮或其盐在制备抗癌药物中的应用。

说明书

技术领域

本发明涉及一类新的化合物及其制备方法和应用，具体是(Z/E)-1-(苯并呋喃-5-基)-3- 芳基-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮及其制备方法和其作为制备抗癌药物的应用。

背景技术

ChenWen等[Org.Biomol.Chem.，2011，9，4250–4255]合成了苯并二氢呋喃咪唑盐类化合物1，并测试了其对人乳腺癌细胞(MCF-7)、人肺癌细胞(A549)等多种人肿瘤细胞的细胞毒性，其中化合物1a对人乳腺癌细胞(MCF-7)和人肺癌细胞(A549)的IC50分别为 7.95μM和12.35μM。Nagaraju等[Bioorg.Med.Chem.Lett.,2012,22,4314–4317]描述了在化合物2的基础上，由2,4-二羟基苯乙酮作起始原料合成的苯并呋喃丙烯酮衍生物3和4，并测试了其对人前列腺癌细胞(PC-3)、人肺癌细胞(NCI-H460)等多种癌细胞的抑制活性，部分化合物对前列腺癌细胞(PC-3)和肺癌细胞(NCI-H460)有抑制活性。陶伟峰[南开大学，硕士论文，2002]描述了含吡啶基和三唑基的丙烯酮(5)和丙烯醇(6)的合成，化合物5具有一定杀菌活性，化合物6具有植物生长调节作用。

中国专利描述了4-(苯并呋喃-5-基)-2-苄亚氨基噻唑的制备及其作为抗肿瘤药物的应用[ZL201010533786.5]、4-(苯并呋喃-5-基)-2-苄亚氨基噻唑及其作为抗肿瘤药物的应用 [ZL201010533786.5，2012.7.25授权]和2-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)吗啉及其制备方法与应用[ZL201210106643.5，2014.7.23授权]。

本发明旨在利用呋喃酚为原料，经醚化，酰化等多步反应合成1-(苯并呋喃-5-基)-3- 芳基-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮，并研发其抗肿瘤活性。

发明内容

本发明的目的是提供化学结构式Ⅰ或Ⅱ所示的1-(苯并呋喃-5-基)-3-芳基-2-(1，2，4- 三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮或其盐：

其中，R选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或支链烷基；X1、X5选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或支链烷基、羟基、C1～C2烷氧基、C3～C4直链烷氧基或支链烷氧基、氟、氯、溴或硝基；X3选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或支链烷基、羟基、C1～C2烷氧基、C3～C4直链烷氧基或支链烷氧基、氟、氯、溴或硝基；X2、 X4选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或支链烷基，或硝基；其盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、丁二酸盐或丁烯二酸盐；式Ⅰ所示的-1-(苯并呋喃-5-基)-3-芳基-2-(1，2，4-三唑 -1-基)-2-丙烯-1-酮为(Z)-1-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-芳基-2-(1，2，4-三唑 -1-基)-2-丙烯-1-酮；式Ⅱ所示的-1-(苯并呋喃-5-基)-3-芳基-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1- 酮为(E)-1-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-芳基-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1- 酮。

本发明的目的是提供化学结构式Ⅲ或Ⅳ所示的1-(苯并呋喃-5-基)-3-芳基-2-(1，2，4- 三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮：

其中，X1、X5选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或支链烷基、羟基、C1～C2烷氧基、C3～C4直链烷氧基或支链烷氧基、氟、氯、溴或硝基；X3选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或支链烷基、羟基、C1～C2烷氧基、C3～C4直链烷氧基或支链烷氧基、氟、氯、溴或硝基；X2、X4选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或支链烷基，或硝基。

本发明的目的是提供化学结构式Ⅴ或Ⅵ所示的1-(苯并呋喃-5-基)-3-芳基-2-(1，2，4- 三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮：

其中，X1、X5选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或支链烷基、羟基、C1～C2烷氧基、C3～C4直链烷氧基或支链烷氧基、氟、氯、溴或硝基；X3选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或支链烷基、羟基、C1～C2烷氧基、C3～C4直链烷氧基或支链烷氧基、氟、氯、溴或硝基；X2、X4选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或支链烷基，或硝基。

本发明的目的是提供化学结构式Ⅶ或Ⅷ所示的1-(苯并呋喃-5-基)-3-芳基-2-(1，2，4- 三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮：

其中，X1、X5选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或支链烷基、羟基、C1～C2烷氧基、C3～C4直链烷氧基或支链烷氧基、氟、氯、溴或硝基；X3选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或支链烷基、羟基、C1～C2烷氧基、C3～C4直链烷氧基或支链烷氧基、氟、氯、溴或硝基；X2、X4选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或支链烷基，或硝基。

本发明提供化学结构式Ⅰ或Ⅱ所示的1-(苯并呋喃-5-基)-3-芳基-2-(1，2，4-三唑-1-基)- 2-丙烯-1-酮的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：

其中，R选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或支链烷基；X1、X5选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或支链烷基、羟基、C1～C2烷氧基、C3～C4直链烷氧基或支链烷氧基、氟、氯、溴或硝基；X3选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或支链烷基、羟基、C1～C2烷氧基、C3～C4直链烷氧基或支链烷氧基、氟、氯、溴或硝基；X2、 X4选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或支链烷基，或硝基。

本发明提供化学结构式Ⅰ～Ⅷ所示的1-(苯并呋喃-5-基)-3-芳基-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2- 丙烯-1-酮在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明与现有技术相比具有如下优点：本发明提供化学式Ⅰ～Ⅷ所示的1-(苯并呋喃-5- 基)-3-芳基-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮具有抗人宫颈癌细胞(Hela)、人乳腺癌细胞 (MCF-7)和人肺癌细胞(A549)的活性。

具体实施方式

以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。

实施例1

(Z/E)-1-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-芳基-2-(1，2，4-三唑-1- 基)-2-丙烯-1-酮的制备

0.14mol2-溴-1-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酮(C1)、0.16mol1， 2，4-三唑，4mmolPEG600，0.54mol碳酸钾，100mL乙酸乙酯回流1.5h。反应液抽滤得棕色液体，冰浴条件下，滴加0.15mol硝酸得白色沉淀，抽滤得白色固体，加500mL乙酸乙酯溶解，滴加30％NaOH溶解，调pH至7，搅拌至溶液澄清，分液，取有机相，减压蒸馏得31.2g白色固体1-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(1，2，4- 三唑)乙酮(D1)，收率80.1％，熔点152～155℃，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.57(s， 6H，2×CH3)，3.11(s，2H，CCH2)，3.93(s，3H，OCH3)，5.64(s，2H，CH2)，7.45(s， 1H，C6H2)，7.47(s，1H，C6H2)，8.04(s，1H，三唑环3-H)，8.39(s，1H，三唑环5-H)。

3.5mmol1-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(1，2，4-三唑)乙酮 (D1)，5.2mmol苯甲醛和30mL氯仿，搅拌、加入哌啶，回流6h。反应结束后，反应液经水洗，饱和食盐水洗，干燥，脱溶，柱层析分离得产物(E)-A1和(Z)-A1，收率60.3％。 (E)-A1:熔点175～177℃，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ:1.56(s，6H，2×CH3)，3.08(s， 2H，CH2)，3.90(s，3H，OCH3)，6.95(s，1H，C6H24-H)，6.97(s，1H，C6H26-H)，7.29～7.39 (m，5H，C6H5)，7.51(s，1H，C＝CH)，8.17(s，1H，三唑环3-H)，8.20(s，1H，三唑环 5-H)；(Z)-A1:熔点62～64℃，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ:1.48(s，6H，2×CH3)，2.93(s， 2H，CH2)，3.85(s，3H，OCH3)，7.22～7.26(m，2H，C6H24，6-H)，7.29～7.46(m，5H， C6H5)，7.55(s，1H，C＝CH)，8.07(s，1H，三唑环3-H)，8.29(s，1H，三唑环5-H)。

实施例2

(Z/E)-1-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(4-甲基苯基)-2-(1，2， 4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的制备

操作同实施例1，反应5h，收率67.3％。(E)-A2:熔点158～159℃，1HNMR(400MHz， CDCl3)δ:1.56(s，6H，2×CH3)，2.34(s，3H，CH3)，3.07(s，2H，CH2)，3.89(s，3H， OCH3)，6.82(d，J＝8.0Hz，2H，C6H43，5-H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H，C6H42，6-H)， 7.28(s，1H，C6H24-H)，7.37(s，1H，C6H26-H)，7.50(s，1H，C＝CH)，8.14(s，1H，三唑环3-H)，8.18(s，1H，三唑环5-H)；(Z)-A2:熔点110～113℃，1HNMR(400MHz，CDCl3) δ:1.48(s，6H，2×CH3)，2.33(s，3H，CH3)，2.97(s，2H，CH2)，3.88(s，3H，OCH3)， 7.02(d，J＝8.0Hz，2H，C6H43，5-H)，7.19(d，J＝8.0Hz，2H，C6H42，6-H)，7.40(s， 1H，C6H24-H)，7.47(s，1H，C6H26-H)，7.48(s，1H，C＝CH)，8.05(s，1H，三唑环3-H)， 8.26(s，1H，三唑环5-H)。

实施例3

(Z/E)-1-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(4-羟基苯基)-2-(1，2， 4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的制备

操作同实施例1，反应5h，收率36.8％。(E)-A3:熔点194～196℃，1HNMR(400MHz， CDCl3)δ:1.55(s，6H，2×CH3)，2.96(s，2H，CH2)，3.82(s，3H，OCH3)，6.73(s，4H， C6H4)，7.28(s，1H，C6H2)，7.37(s，1H，C6H2)，7.53(s，1H，C＝CH)，8.26(s，2H，三唑环)；(Z)-A3:熔点180℃，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ:1.57(s，6H，2×CH3)，3.09(s， 2H，CH2)，3.90(s，3H，OCH3)，6.73(s，4H，C6H4)，7.28(s，1H，C6H2)，7.37(s，1H， C6H2)，7.53(s，1H，CCH)，8.29(s，2H，三唑环)。

实施例4

(Z/E)-1-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-甲氧基苯基)-2-(1，2， 4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的制备

操作同实施例1，反应5h，收率29.0％。(E)-A4:熔点126～128℃，1HNMR(400MHz， CDCl3)δ:1.56(s，6H，2×CH3)，3.08(s，2H，CH2)，3.80(s，3H，OCH3)，3.91(s，3H， OCH3)，6.62～6.82(m，2H，C6H2)，6.89～7.41(m，4H，C6H4)，7.80(s，1H，C＝CH)，8.15 (s，1H，三唑环3-H)，8.22(s，1H，三唑环5-H)；(Z)-A4:熔点68～70℃，1HNMR(400MHz， CDCl3)δ:1.54(s，6H，2×CH3)，2.90(s，2H，CH2)，3.80(s，3H，OCH3)，3.93(s，3H， OCH3)，6.72～6.82(m，2H，C6H2)，6.89～7.41(m，4H，C6H4)，7.72(s，1H，C＝CH)，8.08 (s，1H，三唑环3-H)，8.12(s，1H，三唑环5-H)。

实施例5

(Z/E)-1-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(4-氟苯基)-2-(1，2，4- 三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的制备

操作同实施例1，反应5h，收率43.0％。(E)-A5:熔点155～156℃，1HNMR(400MHz， CDCl3)δ:1.56(s，6H，2×CH3)，3.11(s，2H，CH2)，3.96(s，3H，OCH3)，6.94(d，J＝8.0 Hz，2H，C6H43，5-H)，7.18(d，J＝8.0Hz，2H，C6H42，6-H)，7.27(s，1H，C＝CH)， 7.52(s，1H，C6H24-H)，7.65(s，1H，C6H26-H)，7.70(s，1H，三唑环3-H)，8.24(s， 1H，三唑环5-H)；(Z)-A5:熔点124～126℃，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ:1.55(s，6H， 2×CH3)，3.06(s，2H，CH2)，3.91(s，3H，OCH3)，6.98(d，J＝8.0Hz，2H，C6H43，5-H)， 7.20(d，J＝8.0Hz，2H，C6H42，6-H)，7.46(s，1H，C＝CH)，7.50(s，1H，C6H24-H)， 7.96(s，1H，C6H26-H)，8.19(s，1H，三唑环3-H)，8.40(s，1H，三唑环5-H)。

实施例6

(Z/E)-1-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4- 三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的制备

操作同实施例1，反应5h，收率20.0％。(E)-A6:熔点65～68℃，1HNMR(400MHz， CDCl3)δ:1.56(s，6H，2×CH3)，3.09(s，2H，CH2)，3.92(s，3H，OCH3)，6.74～7.15(m， 4H，C6H4)，7.39(s，1H，C6H24-H)，7.74(s，1H，C6H26-H)，7.75(s，1H，C＝CH)，8.08 (s，1H，三唑环3-H)，8.22(s，1H，三唑环5-H)。(Z)-A6:液体，1HNMR(400MHz，CDCl3) δ:1.47(s，6H，2×CH3)，2.93(s，2H，CH2)，3.84(s，3H，OCH3)，7.20～7.39(m，4H， C6H4)，7.41(s，1H，C＝CH)，7.65(s，1H，C6H24-H)，7.79(s，1H，C6H26-H)，8.11(s， 1H，三唑环3-H)，8.36(s，1H，三唑环5-H)。

实施例7

(Z/E)-1-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(4-氯苯基)-2-(1，2，4- 三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的制备

操作同实施例1，反应6h，收率69.0％。(E)-A7:熔点131～134℃，1HNMR(400MHz， CDCl3)δ:1.56(s，6H，2×CH3)，3.07(s，2H，CH2)，3.89(s，3H，OCH3)，6.89(d，J＝8.0 Hz，2H，C6H43，5-H)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H，C6H42，6-H)，7.35(s，1H，C6H24-H)， 7.45(s，1H，C6H26-H)，7.50(s，1H，CCH)，8.17～8.18(m，2H，三唑环3，5-H)；(Z)-A7: 熔点85～88℃，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ:1.50(s，6H，2×CH3)，2.95(s，2H，CH2)， 3.87(s，3H，OCH3)，7.19(d，J＝8.0Hz，2H，C6H43，5-H)，7.25(d，J＝8.0Hz，2H， C6H42，6-H)，7.30(s，1H，C6H24-H)，7.35(s，1H，C6H26-H)，7.46(s，1H，CCH)， 8.07(s，1H，三唑环3-H)，8.25(s，1H，三唑环5-H)。

实施例8

(Z/E)-1-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2，4-二氯苯基)-2-(1，2， 4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的制备

操作同实施例1，反应5h，收率21.4％。(E)-A8:熔点187～189℃，1HNMR(400MHz， CDCl3)δ:1.57(s，6H，2×CH3)，3.08(s，2H，CH2)，3.91(s，3H，OCH3)，6.65(d，J＝8.4 Hz，1H，C6H36-H)，7.10(dd，J＝8.4Hz，J＝2.0Hz，1H，C6H35-H)，7.41(s，1H，C6H24-H)， 7.47(d，J＝2.0Hz，1H，C6H33-H)，7.56(s，1H，C6H26-H)，7.70(s，1H，C＝CH)，8.06(s， 1H，三唑环3-H)，8.22(s，1H，三唑环5-H)；(Z)-A8:熔点90～92℃，1HNMR(400MHz， CDCl3)δ:1.50(s，6H，2×CH3)，2.96(s，2H，CH2)，3.86(s，3H，OCH3)，6.75(d，J＝8.4 Hz，1H，C6H36-H)，7.02(dd，J＝8.4Hz，J＝2.0Hz，1H，C6H35-H)，7.36(d，J＝2.0Hz， 1H，C6H33-H)，7.61(s，1H，C6H24-H)，7.78(s，1H，C6H26-H)，7.82(s，1H，C＝CH)， 8.09(s，1H，三唑环3-H)，8.30(s，1H，三唑环5-H)。

实施例9

(Z/E)-1-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(4-溴苯基)-2-(1，2，4- 三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的制备

操作同实施例1，反应5h，收率43.3％。(E)-A9:熔点157～160℃，1HNMR(400MHz， CDCl3)δ:1.57(s，6H，2×CH3)，3.09(s，2H，CH2)，3.90(s，3H，OCH3)，6.82(s，1H， C6H24-H)，6.82(s，1H，C6H26-H)，7.29～7.45(m，4H，C6H4)，7.47(s，1H，C＝CH)， 8.25(s，1H，三唑环3-H)，8.30(s，1H，三唑环5-H)；(Z)-A9:熔点70～73℃，1HNMR (400MHz，CDCl3)δ:1.56(s，6H，2×CH3)，2.95(s，2H，CH2)，3.88(s，3H，OCH3)，7.16 (s，1H，C6H24-H)，7.18(s，1H，C6H26-H)，7.35～7.47(m，4H，C6H4)，7.49(s，1H， C＝CH)，8.09(s，1H，三唑环3-H)，8.28(s，1H，三唑环5-H)。

实施例10

(Z/E)-1-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-硝基苯基)-2-(1，2， 4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的制备

操作同实施例1，反应7h，收率21.7％。(E)-A10:熔点165～168℃，1HNMR (400MHz，CDCl3)δ:1.56(s，6H，2×CH3)，3.09(s，2H，CH2)，3.94(s，3H，OCH3)，7.18～7.81 (m，4H，C6H4)，7.87(d，J＝1.2Hz，1H，C6H24-H)，8.13(d，J＝1.2Hz，1H，C6H26-H)， 8.42(s，1H，C＝CH)，10.17(s，1H，三唑环3-H)，10.42(s，1H，三唑环5-H)；(Z)-A10：液体，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ:1.57(s，6H，2×CH3)，3.07(s，2H，CH2)，3.90(s， 3H，OCH3)，7.21～7.89(m，4H，C6H4)，7.78(s，1H，C6H24-H)，8.13(s，1H，C6H26-H)， 10.21(s，1H，三唑环3-H)，10.80(s，1H，三唑环5-H)。

实施例11

(Z/E)-1-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(3-硝基苯基)-2-(1，2， 4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的制备

操作同实施例1，反应5h，收率43.8％。(E)-A11:熔点154～155℃，1HNMR (400MHz，CDCl3)δ:1.56(s，6H，2×CH3)，3.08(s，2H，CH2)，3.89(s，3H，OCH3)，7.21～7.47 (m，4H，C6H4)，7.48～7.51(m，2H，C6H24，6-H)，7.96(s，1H，C＝CH)，8.17(s，1H，三唑环3-H)，8.22(s，1H，三唑环5-H)；(Z)-A11:熔点75～78℃，1HNMR(400MHz， CDCl3)δ:1.48(s，6H，2×CH3)，2.96(s，2H，CH2)，3.87(s，3H，OCH3)，7.35～7.45(m， 4H，C6H4)，7.60～7.63(m，2H，C6H24，6-H)，8.10(s，1H，C＝CH)，8.20(s，1H，三唑环3-H)，8.27(s，1H，三唑环5-H)。

实施例12

(Z/E)-1-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(4-硝基苯基)-2-(1，2， 4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的制备

操作同实施例1，反应8h，收率22.6％。(E)-A12:熔点85～88℃，1HNMR(400MHz， CDCl3)δ:1.56(s，6H，2×CH3)，3.07(s，2H，CH2)，3.89(s，3H，OCH3)，7.17～7.34(m， 4H，C6H4)，7.36(s，1H，C6H24-H)，7.48(s，1H，C6H26-H)，8.10(s，1H，C＝CH)，8.17 (s，1H，三唑环3-H)，8.20(s，1H，三唑环5-H)；(Z)-A12:熔点78～80℃，1HNMR(400MHz， CDCl3)δ:1.50(s，6H，2×CH3)，2.96(s，2H，CH2)，3.89(s，3H，OCH3)，7.46～7.48(m， 4H，C6H4)，7.63(s，1H，C6H24-H)，8.09(s，1H，C6H26-H)，8.12(s，1H，C＝CH)，8.15 (s，1H，三唑环3-H)，8.24(s，1H，三唑环5-H)。

实施例13

(Z/E)-1-(7-乙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(4-甲基苯基)-2-(1，2， 4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的制备

(Z/E)-1-(7-乙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(1，2，4-三唑)乙酮(D2) 按实施例1方法操作。收率86.0％，熔点169～171℃，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ:1.46 (t，J＝8.0Hz，3H，CH3)，1.57(s，6H，2×CH3)，3.10(s，2H，CH2)，4.18(q，J＝8.0Hz， 2H，CH2)，5.6(s，2H，CH2)，7.27(s，1H，C6H24-H)，7.44(s，1H，C6H26-H)，8.01(s， 1H，三唑环3-H)，8.26(s，1H，三唑环5-H)。

按实施例1制备A13，反应6h，收率48.0％，(E)-A13:熔点154～156℃，1HNMR (400MHz，CDCl3)δ:1.44(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.55(s，6H，2×CH3)，3.06(s，2H， CH2)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，6.65(s，1H，C6H24-H)，6.72(s，1H，C6H26-H)， 7.28～7.37(m，5H，C6H5)，7.50(s，1H，C＝CH)，8.15(s，1H，三唑环3-H)，8.18(s，1H，三唑环5-H)；(Z)-A13:熔点53～55℃，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ:1.44(t，J＝7.2Hz， 3H，CH3)，1.55(s，6H，2×CH3)，3.06(s，2H，CH2)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)， 6.94(s，1H，C6H24-H)，6.96(s，1H，C6H26-H)，7.30～7.37(m，5H，C6H5)，7.50(s， 1H，C＝CH)，8.09(s，1H，三唑环3-H)，8.20(s，1H，三唑环5-H)。

实施例14

(Z/E)-1-(7-乙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(4-甲基苯基)-2-(1，2， 4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的制备

操作同实施例1，反应5h，收率43.1％。(E)-A14:熔点115～118℃，1HNMR (400MHz，CDCl3)δ:1.47(t，J＝6.8Hz，3H，CH3)，1.57(s，6H，2×CH3)，2.35(s，3H， CH3)，3.08(s，2H，CH2)，4.14(q，J＝6.8Hz，2H，CH2)，6.85(d，J＝6.0Hz，2H，C6H43，5-H)，7.13(d，J＝6.0Hz，2H，C6H42，6-H)，7.30(s，1H，C6H24-H)，7.38(s，1H， C6H26-H)，7.56(s，1H，C＝CH)，8.32(s，1H，三唑环3-H)，8.38(s，1H，三唑环5-H)； (Z)-A14:熔点98～100℃，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ:1.45(t，J＝6.8Hz，3H，CH3)， 1.56(s，6H，2×CH3)，2.35(s，3H，CH3)，3.07(s，2H，CH2)，4.14(q，J＝8.0Hz，2H， CH2)，6.82(d，J＝8.0Hz，2H，C6H43，5-H)，7.11(d，J＝6.0Hz，2H，C6H42，6-H)，7.29 (s，1H，C6H24-H)，7.36(s，1H，C6H26-H)，7.52(s，1H，C＝CH)，8.23(s，1H，三唑环3-H)，8.24(s，1H，三唑环5-H)。

实施例15

(Z/E)-1-(7-乙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-甲氧基苯基)-2-(1，2， 4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的制备

操作同实施例1，反应7h，收率20.8％。(E)-A15:熔点50～53℃，1HNMR(400MHz， CDCl3)δ:1.40(t，J＝6.8Hz，3H，CH3)，1.47(s，6H，2×CH3)，3.07(s，2H，CH2)，3.80 (s，3H，CH3)，4.13(q，J＝6.8Hz，2H，CH2)，6.78～6.91(m，2H，C6H24，6-H)，7.33～7.40 (m，4H，C6H4)，7.80(s，1H，CCH)，8.08(s，1H，三唑环3-H)，8.21(s，1H，三唑环 5-H)；(Z)-A15:熔点127～130℃，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ:1.44(t，J＝6.8Hz，3H， CH3)，1.56(s，6H，2×CH3)，2.90(s，2H，CH2)，3.80(s，3H，CH3)，4.04(q，J＝6.8Hz， 2H，CH2)，6.01～6.76(m，2H，C6H24，6-H)，7.14～7.20(m，4H，C6H4)，7.72(s，1H， CCH)，8.16(s，1H，三唑环3-H)，8.38(s，1H，三唑环5-H)。

实施例16

(Z/E)-1-(7-乙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(4-氟苯基)-2-(1，2，4- 三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的制备

操作同实施例1，反应5h，收率53.3％。(E)-A16:熔点140～143℃，1HNMR (400MHz，CDCl3)δ:1.45(t，J＝6.8Hz，3H，CH3)，1.56(s，6H，2×CH3)，3.07(s，2H， CH2)，4.13(q，J＝6.8Hz，2H，CH2)，6.93～7.02(m，4H，C6H4)，7.28(s，1H，C6H24-H)， 7.35(s，1H，C6H26-H)，7.49(s，1H，C＝CH)，8.21(s，2H，三唑环3，5-H)；(Z)-A16:熔点54～58℃，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ:1.42(t，J＝6.8Hz，3H，CH3)，1.50(s，6H， 2×CH3)，2.94(s，2H，CH2)，4.10(q，J＝6.8Hz，2H，CH2)，6.92～7.00(m，4H，C6H4)， 7.29(s，1H，C6H24-H)，7.31(s，1H，C6H26-H)，7.44(s，1H，C＝CH)，8.14(s，1H，三唑环3-H)，8.40(s，1H，三唑环5-H)。

实施例17

(Z/E)-1-(7-乙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4- 三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的制备

操作同实施例1，反应6.5h，收率35.3％。(E)-A17:熔点148～150℃，1HNMR (400MHz，CDCl3)δ:1.40(t，J＝6.8Hz，3H，CH3)，1.47(s，6H，2×CH3)，2.92(s，2H， CH2)，4.08(q，J＝6.8Hz，2H，CH2)，7.00～7.18(m，2H，C6H24，6-H)，7.22～7.38(m， 4H，C6H4)，7.77(s，1H，C＝CH)，8.10(s，1H，三唑环3-H)，8.33(s，1H，三唑环5-H)； (Z)-A17:熔点59～62℃，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.44(t，J＝6.1Hz，3H，CH3)， 1.55(s，6H，2×CH3)，3.07(s，2H，CH2)，3.70(q，J＝7.0Hz，2H，CH2)，6.74(d，J＝7.8 Hz，1H，C6H24-H)，7.11(d，J＝4.2Hz，1H，C6H26-H)，7.28～7.44(m，4H，C6H4)， 7.65(s，1H，C＝CH)，8.10(s，1H，三唑3-H)，8.29(s，1H，三唑5-H)。

实施例18

(Z/E)-1-(7-乙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(4-氯苯基)-2-(1，2，4- 三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的制备

操作同实施例1，反应4h，收率38.9％。(E)-A18:熔点125～128℃，1HNMR (400MHz，CDCl3)δ:1.43(t，J＝6.8Hz，3H，CH3)，1.56(s，6H，2×CH3)，3.07(s，2H， CH2)，4.10(q，J＝6.8Hz，2H，CH2)，6.89(s，1H，C6H24-H)，6.90(s，1H，C6H26-H)， 7.19～7.34(m，4H，C6H4)，7.85(s，1H，C＝CH)，8.22(s，1H，三唑环3-H)，8.25(s，1H，三唑环5-H)；(Z)-A18:熔点50～52℃，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ:1.43(t，J＝6.8Hz， 3H，CH3)，1.50(s，6H，2×CH3)，2.94(s，2H，CH2)，4.10(q，J＝6.8Hz，2H，CH2)， 7.22(s，2H，C6H24，6-H)，7.45(d，J＝8.0Hz，2H，C6H43，5-H)，7.54(d，J＝8.0Hz， 2H，C6H42，6-H)，7.83(s，1H，C＝CH)，8.11(s，1H，三唑环3-H)，8.31(s，1H，三唑环5-H)。

实施例19

(Z/E)-1-(7-乙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2，4-二氯苯基)-2-(1，2， 4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的制备

操作同实施例1，反应7h，收率24.3％。(E)-A19:熔点126～129℃，1HNMR (400MHz，CDCl3)δ:1.25～1.28(m，3H，CH3)，1.33(s，6H，2×CH3)，2.92(s，2H，CH2)， 4.08～4.10(m，2H，CH2)，7.11～7.12(m，2H，C6H24，6-H)，7.35～7.40(m，3H，C6H3)， 7.52(s，1H，C＝CH)，8.12(s，1H，三唑环3-H)，8.24(s，1H，三唑环5-H)。

实施例20

(Z/E)-1-(7-乙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(4-溴苯基)-2-(1，2，4- 三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的制备

操作同实施例1，反应5h，收率54.1％。(E)-A20:熔点153～156℃，1HNMR (400MHz，CDCl3)δ:1.43(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.56(s，6H，2×CH3)，3.07(s，2H， CH2)，4.12(q，J＝6.8Hz，2H，CH2)，6.80(s，1H，C6H24-H)，6.82(s，1H，C6H26-H)， 7.28(s，1H，C＝CH)，7.35～7.46(m，4H，C6H4)，8.19～8.22(m，2H，三唑环3，5-H)； (Z)-A20:熔点48～51℃，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ:1.43(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.51 (s，6H，2×CH3)，2.94(s，2H，CH2)，4.10(q，J＝6.8Hz，2H，CH2)，7.16(s，1H，C6H24-H)，7.18(s，1H，C6H26-H)，7.34～7.50(m，4H，C6H4)，7.49(s，1H，C＝CH)，8.10(s， 1H，三唑环3-H)，8.30(s，1H，三唑环5-H)。

实施例21

(Z/E)-1-(7-乙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-硝基苯基)-2-(1，2， 4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的制备

操作同实施例1，反应4h，收率38.5％。(E)-A21:熔点100～103℃，1HNMR(400MHz， CDCl3)δ:1.41(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)，1.56(s，6H，2×CH3)，3.08(s，2H，CH2)，4.15～4. 21(m，2H，CH2)，6.96(d，J＝6.3Hz，1H，C6H24-H)，7.12(s，1H，C6H26-H)，7.18(s， 1H，C＝CH)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H，C6H4)，7.53～7.41(m，3H，C6H4)，7.87(s，1H，三唑环3-H)，8.10(s，1H，三唑环5-H)；(Z)-A21:熔点58～60℃，1HNMR(400MHz， CDCl3)δ:1.47(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，1.56(s，6H，2×CH3)，3.08(s，2H，CH2)，4.16 (t，J＝8.0Hz，2H，CH2)，6.75(d，J＝4.0Hz，1H，C6H24-H)，6.96～7.07(m，1H，C6H26-H)， 7.12～7.49(m，4H，C6H4)，7.87(s，1H，C＝CH)，8.10(d，J＝8.0Hz，1H，C6H4)，8.45(d， J＝8.0Hz，1H，三唑环3-H)，8.46(s，1H，三唑环5-H)。

实施例22

(Z/E)-1-(7-乙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(3-硝基苯基)-2-(1，2， 4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的制备

操作同实施例1，反应5h，收率32.5％。(E)-A22:熔点115～118℃，1HNMR(400MHz， CDCl3)δ:1.41(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，1.53(s，6H，2×CH3)，3.04(d，J＝5.2Hz，2H， CH2)，4.00～4.17(m，2H，CH2)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H，C6H24-H)，7.19(s，1H，CH＝C)， 7.32～7.44(m，4H，C6H4)，8.16(s，2H，三唑环3，5-H)；(Z)-A22:熔点62～65℃，1HNMR (400MHz，CDCl3)δ:1.41(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，1.49(s，6H，2×CH3)，2.93(s，2H， CH2)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H，CH2)，7.15～7.25(m，2H，C6H24，6-H)，7.34(s，1H， C6H42-H)，7.44～7.49(m，3H，C6H4)，8.07(s，1H，C＝CH)，8.19(s，1H，三唑环3-H)， 8.25(s，1H，三唑环5-H)。

实施例23

(Z/E)-1-(7-乙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(4-硝基苯基)-2-(1，2， 4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的制备

操作同实施例1，反应5h，收率34.7％。(E)-A23:熔点162～166℃，1HNMR(400MHz， CDCl3)δ:1.42(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，1.53(s，6H，2×CH3)，3.04(s，2H，CH2)，4.11(q， J＝7.0Hz，2H，CH2)，7.14(s，1H，C6H24-H)，7.16(s，1H，C6H26-H)，7.27(s，1H， C6H4)，7.33(s，1H，C6H4)，7.42(s，1H，C6H4)，8.11～8.17(m，2H，C6H4)，8.20(s，1H，三唑环5-H)；(Z)-A23:熔点63～66℃，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ:1.47(t，J＝7.0Hz， 3H，CH3)，1.56(s，6H，2×CH3)，3.08(s，2H，CH2)，4.13(s，2H，CH2)，7.17(d，J＝8.8 Hz，2H，C6H2)，7.30(s，1H，C6H4)，7.36(s，1H，C6H4)，7.46(d，J＝4.2Hz，1H，C6H4)， 8.13～8.20(m，3H，C6H4，三唑环5-H)，8.24(s，1H，三唑环5-H)。

实施例24

(Z/E)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-苯基-2-(1，2，4-三唑-1- 基)-2-丙烯-1-酮的制备

1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(1，2，4-三唑)乙酮(D3)的制备按实施例1方法操作，收率85.3％，熔点147～149℃，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ:1.03 (t，J＝8.0Hz，3H，CH3)，1.26(s，6H，2×CH3)，1.87～1.92(m，2H，CH2)，3.09(s，2H， CH2)，4.03～4.07(m，2H，CH2)，5.66(s，2H，CH2)，7.44(s，2H，C6H24-H)，7.51(s， 2H，C6H26-H)，8.09(s，1H，三唑环3-H)，8.51(s，1H，三唑环5-H)。

A24按实施例1制备，反应6h，收率41.8％，熔点106～109℃，1HNMR(400MHz， CDCl3)δ:1.03(t，J＝8.0Hz，3H，CH3)，1.56(s，6H，2×CH3)，1.83～1.88(m，2H，CH2)， 3.09(s，2H，CH2)，4.05(t，J＝8.0Hz，2H，CH2)，7.15～7.23(m，2H，C6H2)，7.45～7.62 (m，5H，C6H5)，8.08(s，1H，CCH)，8.11(s，1H，三唑环3-H)，8.50(s，1H，三唑环 5-H)。

实施例25

(Z/E)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(4-甲基苯基)-2-(1，2， 4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的制备

操作同实施例1，反应6h，收率44.3％。A25:熔点116～118℃，1HNMR(400MHz， CDCl3)δ:1.04(t，3H，J＝7.2Hz，CH3)，1.58(s，6H，2×CH3)，1.83～1.88(m，2H，CH2)， 3.11(s，2H，CH2)，4.08(t，J＝7.2Hz，2H，CH2)，6.61～7.07(m，2H，C6H2)，7.45～7.64 (m，4H，C6H4)，7.70(s，1H，C＝CH)，8.22(s，1H，三唑环3-H)，8.30(s，1H，三唑环 5-H)。

实施例26

(Z/E)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-甲氧基苯基)-2-(1，2， 4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的制备

操作同实施例1，反应5h，收率59.5％。(E)-A26:熔点192～193℃，1HNMR (400MHz，CDCl3)δ:1.02(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.56(s，6H，2×CH3)，1.83～1.88(m， 2H，CH2)，3.07(s，2H，CH2)，3.80(s，3H，OCH3)，4.04(t，J＝7.2Hz，2H，CH2)，6.63～6.81 (m，2H，C6H2)，6.89～7.40(m，4H，C6H4)，7.82(s，1H，C＝CH)，8.21(s，1H，三唑环 3-H)，8.34(s，1H，三唑环5-H)；(Z)-A26:熔点58～60℃，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ: 0.99(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.47(s，6H，2×CH3)，1.78～1.82(m，2H，CH2)，2.89(s， 2H，CH2)，3.81(s，3H，OCH3)，3.92(t，J＝7.2Hz，2H，CH2)，6.72～6.80(m，2H，C6H2)， 6.91～7.44(m，4H，C6H4)，7.41(s，1H，C＝CH)，8.11(s，1H，三唑环3-H)，8.42(s，1H，三唑环5-H)。

实施例27

(Z/E)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(4-氟苯基)-2-(1，2，4- 三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的制备

操作同实施例1，反应7h，收率52.9％。(E)-A27:熔点152～155℃，1HNMR (400MHz，CDCl3)δ:1.02(t，J＝7.2Hz，2H，CH3)，1.56(s，6H，2×CH3)，1.84～1.88(m， 2H，CH2)，3.07(s，2H，CH2)，4.03(t，J＝7.2Hz，2H，CH2)，6.94～7.00(m，2H，C6H2)， 7.02～7.36(m，4H，C6H4)，7.53(s，1H，C＝CH)，8.31(s，1H，三唑环3-H)，8.41(s，1H，三唑环5-H)；(Z)-A27:熔点85～88℃，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ:1.01(t，J＝7.6Hz， 2H，CH3)，1.56(s，6H，2×CH3)，1.79～1.84(m，2H，CH2)，2.93(s，2H，CH2)，3.98(t， J＝7.2Hz，2H，CH2)，6.92～6.96(m，2H，C6H2)，7.30～7.44(m，4H，C6H4)，7.52(s，1H， C＝CH)，8.10(s，1H，三唑环3-H)，8.30(s，1H，三唑环5-H)。

实施例28

(Z/E)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4- 三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的制备

操作同实施例1，反应7h，收率30.0％。(E)-A28:熔点62～64℃，1HNMR(400MHz， CDCl3)δ:1.02(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.56(s，6H，2×CH3)，1.83～1.88(m，2H，CH2)， 3.07(s，2H，CH2)，4.04(t，J＝7.2Hz，2H，CH2)，6.74～7.14(m，2H，C6H2)，7.30～7.46 (m，4H，C6H4)，7.65(s，1H，CCH)，8.09(s，1H，三唑环3-H)，8.23(s，1H，三唑环 5-H)；(Z)-A28:熔点142～144℃，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ:1.00(t，J＝7.2Hz，3H， CH3)，1.47(s，6H，2×CH3)，1.77～1.83(m，2H，CH2)，2.92(s，2H，CH2)，3.95(t，J＝7.2 Hz，2H，CH2)，7.03～7.15(m，2H，C6H2)，7.21～7.38(m，4H，C6H4)，7.79(s，1H，C＝CH)， 8.12(s，1H，三唑环3-H)，8.37(s，1H，三唑环5-H)。

实施例29

(Z/E)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(4-氯苯基)-2-(1，2，4- 三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的制备

操作同实施例1，反应6h，收率65.4％。(E)-A29:熔点155～158℃，1HNMR (400MHz，CDCl3)δ:1.01(t，J＝7.2Hz，2H，CH3)，1.54(s，6H，2×CH3)，1.78～1.86(m， 2H，CH2)，3.05(s，2H，CH2)，4.01(t，J＝7.2Hz，2H，CH2)，6.89(d，J＝8.0Hz，2H， C6H43，5-H)，7.27(d，J＝8.0Hz，2H，C6H42，6-H)7.28(s，1H，C＝CH)，7.34(s，1H， C6H24-H)，7.44(s，1H，C6H26-H)，8.18(s，2H，三唑环3，5-H)；(Z)-A29:熔点115～118 ℃，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ:1.23(t，J＝7.2Hz，2H，CH3)，1.56(s，6H，2×CH3)， 1.98～2.05(m，2H，CH2)，2.96(s，2H，CH2)，4.10(t，J＝7.2Hz，2H，CH2)，6.95(d， J＝8.0Hz，2H，C6H43，5-H)，7.27(d，J＝8.0Hz，2H，C6H42，6-H)，7.28(s，1H，CCH)， 7.34(s，1H，C6H24-H)，7.47(s，1H，C6H26-H)，8.12(s，2H，三唑环3，5-H)。

实施例30

(Z/E)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2，4-二氯苯基)-2-(1，2， 4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的制备

操作同实施例1，反应7h，收率21.0％。(E)-A30:熔点122～126℃，1HNMR(400MHz， CDCl3)δ:1.02(t，3H，J＝7.2Hz，CH3)，1.55(s，6H，2×CH3)，1.83～1.88(m，2H，CH2)， 3.07(s，2H，CH2)，4.04(t，J＝7.2Hz，2H，CH2)，6.65～6.70(m，1H，C6H2，4-H)，7.10～7.12 (m，1H，C6H26-H)，7.36(d，J＝2.0Hz，1H，C6H35-H)，7.41(s，1H，C6H33-H)，7.47(d， J＝2.0Hz，1H，C6H36-H)，7.57(s，1H，C＝CH)，8.09(s，1H，三唑环3-H)，8.28(s，1H，三唑环5-H)。

实施例31

(Z/E)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(4-溴苯基)-2-(1，2，4- 三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的制备

操作同实施例1，反应6h，收率55.5％。(E)-A31:熔点156～159℃，1HNMR(400MHz， CDCl3)δ:1.02(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.56(s，6H，2×CH3)，1.82～1.86(m，2H，CH2)， 3.07(s，2H，CH2)，4.02(s，2H，CH2)，6.84(s，2H，C6H2)，7.25～7.46(m，4H，C6H4)， 7.52(s，1H，C＝CH)，8.26(s，2H，三唑环3，5-H)；(Z)-A31:熔点80～84℃，1HNMR (400MHz，CDCl3)δ:1.01(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.50(s，6H，2×CH3)，1.79～1.82(m， 2H，CH2)，2.93(s，2H，CH2)，3.98(t，J＝7.2Hz，2H，CH2)，6.79～6.81(m，1H，C6H24-H)，7.16(d，J＝8.2Hz，2H，C6H43，5-H)，7.33(s，1H，C6H26-H)，7.37(d，J＝8.2Hz， 2H，C6H42，6-H)，7.50(s，1H，C＝CH)，8.12(s，2H，三唑环3-H)，8.33(s，2H，三唑环5-H)。

实施例32

(Z/E)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-硝基苯基)-2-(1，2， 4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的制备

操作同实施例1，反应6h，收率38.9％。(E)-A32:熔点154～156℃，1HNMR (400MHz，CDCl3)δ:0.99(t，J＝7.2Hz，2H，CH3)，1.46(s，6H，2×CH3)，1.75～1.80(m， 2H，CH2)，2.88(s，2H，CH2)，3.90(t，J＝7.2Hz，2H，CH2)，7.31(s，1H，C6H24-H)， 7.34(s，1H，C6H26-H)，7.38～7.98(m，4H，C6H4)，8.01(s，1H，C＝CH)，8.14(s，1H，三唑环3-H)，8.38(s，1H，三唑环5-H)，(Z)-A32:熔点153～155℃，1HNMR(400MHz， CDCl3)δ:1.04(t，J＝7.2Hz，2H，CH3)，1.56(s，6H，2×CH3)，1.84-1.88(m，2H，CH2)， 3.10(s，2H，CH2)，4.10(t，J＝7.2Hz，2H，CH2)，6.99～7.12(m，1H，C6H24-H)，7.47(s， 1H，C6H26-H)，7.50～7.91(m，4H，C6H4)，7.91(s，1H，C＝CH)，8.22～8.32(m，1H，三唑环3-H)，8.44～8.50(m，1H，三唑环5-H)。

实施例33

(Z/E)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(3-硝基苯基)-2-(1，2， 4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的制备

操作同实施例1，反应6.5h，收率29.1％。(E)-A33:熔点149～150℃，1HNMR (400MHz，CDCl3)δ:1.02(t，J＝7.2Hz，2H，CH3)，1.63(s，6H，2×CH3)，1.84～1.90(m， 2H，CH2)，3.07(s，2H，CH2)，3.98(t，J＝7.2Hz，2H，CH2)，7.22～7.30(m，2H，C6H24，6-H)，7.31～7.48(m，4H，C6H4)，7.98(s，1H，CCH)，8.13(s，1H，三唑环3-H)，8.29 (s，1H，三唑环5-H)；(Z)-A33:熔点123～125℃，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ:1.02(t， J＝7.2Hz，2H，CH3)，1.48(s，6H，2×CH3)，1.82～1.86(m，2H，CH2)，2.93(s，2H，CH2)， 3.98(t，J＝7.2Hz，2H，CH2)，7.30～7.42(m，2H，C6H24，6-H)，7.48～7.64(m，4H，C6H4)， 8.00(s，1H，CCH)，8.17～8.29(m，2H，三唑环3，5-H)。

实施例34

(Z/E)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(4-硝基苯基)-2-(1，2， 4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的制备

操作同实施例1，反应5h，收率36.5％。(E)-A34:熔点141～144℃，1HNMR (400MHz，CDCl3)δ:1.01(t，J＝7.2Hz，2H，CH3)，1.49(s，6H，2×CH3)，1.78～1.86(m， 2H，CH2)，3.06(s，2H，CH2)，4.00(t，J＝7.2Hz，2H，CH2)，7.17(d，J＝8.0Hz，2H， C6H43，5-H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H，C6H42，6-H)，7.44(s，1H，C6H24-H)，7.48(s， 1H，C6H26-H)，8.09(s，1H，CCH)，8.15(s，2H，三唑环3，5-H)；(Z)-A34:熔点122～125 ℃，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ:0.90(t，J＝7.2Hz，2H，CH3)，1.55(s，6H，2×CH3)， 1.67～1.72(m，2H，CH2)，2.97(s，2H，CH2)，4.12(t，J＝7.2Hz，2H，CH2)，7.05(d， J＝8.0Hz，2H，C6H43，5-H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H，C6H42，6-H)，7.51(s，1H，C6H24-H)，7.61(s，1H，C6H26-H)，8.11(s，1H，C＝CH)，8.21(s，2H，三唑环3，5-H)。

实施例35

1-(苯并呋喃-5-基)-3-芳基-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮抗癌活性测定

1.抗肿瘤活性原理

MTT法生物活性测试又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。MTT 分析法以活细胞代谢物还原剂噻唑蓝[3-(4，5-二甲基-2-噻唑)-2，5-二苯基溴化四氮唑； 3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-2，5-diphenyltetrazoliumbromide，MTT]为基础。MTT是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与NADP相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的 MTT转化成不溶性的蓝紫色的甲瓒(formazon)，而死细胞则无此功能。用DMSO溶解 formazon后，在一定波长下用酶标仪测定光密度值，既可定量测出细胞的存活率。根据光密度值的变化观察样品对肿瘤细胞的抑制作用。

2.抗肿瘤活性实验

试样：1-(苯并呋喃-5-基)-3-芳基-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮：

其中，R选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或支链烷基；X1、X5选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或支链烷基、羟基、C1～C2烷氧基、C3～C4直链烷氧基或支链烷氧基、氟、氯、溴或硝基；X3选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或支链烷基、羟基、C1～C2烷氧基、C3～C4直链烷氧基或支链烷氧基、氟、氯、溴或硝基；X2、 X4选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或支链烷基，或硝基。

细胞系：宫颈癌细胞系Hela、肺腺癌细胞系A549和乳腺癌细胞系MCF-7(中南大学湘雅医学院细胞库提供)。

试剂：噻唑蓝(MTT)、RPMI1640培养液、新生牛血清、抗生素(美国英杰生命技术公司)；胰酶(美国AMRESCO公司)；96孔培养板(美国英杰生命技术公司)；二甲基亚砜(美国Sigma公司)。

仪器：HFsafe-1500型超净工作台、HF151UV型CO2培养箱(上海力申科学仪器有限公司)；XSP-15C型倒置显微镜(上海长方光学仪器有限公司)；MultiskanMK3型酶标仪(美国Thermo公司)；超纯水制备仪(美国Milli-Q公司)。

实验操作：试样对于癌细胞的测试。一次实验过程中，每种试样设置5个浓度梯度 (1.000μmol/mL、0.300μmol/mL、0.100μmol/mL、0.030μmol/mL和0.010μmol/mL)，每个浓度四个平行试样，每组实验平行3次，并通过空白组对照得出结论。酶标仪检测各孔OD值，检测波长570nm。

3.抗肿瘤活性评价

1)细胞抑制率计算：

2)IC50值计算

试样浓度对数值与细胞抑制率线性回归，利用软件SPSS计算试样对细胞的半数抑制浓度IC50值。(Z/E)-1-(苯并呋喃-5-基)-3-芳基-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮对癌细胞的IC50见表1～2。

表1(Z/E)-1-(苯并呋喃-5-基)-3-芳基-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的IC50

表2(Z/E)-1-(苯并呋喃-5-基)-3-芳基-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的IC50

测试结果显示(Z/E)-(Z/E)-1-(苯并呋喃-5-基)-3-芳基-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯 -1-酮分别对人宫颈癌细胞(Hela)，人肺癌细胞(A549)，人乳腺癌细胞(MCF-7)有良好的抑制活性，可作为制备抗癌药的应用。