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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410626558.0 (22)申请日 2014.11.10 C07C 217/32(2006.01) C07C 213/04(2006.01) (71)申请人 青岛首泰农业科技有限公司 地址 266000 山东省青岛市胶州市高州路北 段 (72)发明人 张晶 (54) 发明名称 左旋盐酸倍他洛尔合成工艺 (57) 摘要 本发明公开了一种左旋盐酸倍他洛尔合成工 艺， 该工艺采用对羟基苯乙醇为起始原料， 在一定 条件下经过苄基保护、 烷基化、 脱保护、 烷基化、 胺 化成盐等反应得到高对映体纯的左旋倍他洛尔及 其盐酸盐。与现有技术比较。
2、而言， 该工艺简单， 原 料易得、 毒性低， 操作安全、 简便， 污染小， 收率高， 周期短。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书2页 CN 105646246 A 2016.06.08 CN 105646246 A 1/1 页 2 1.一种左旋盐酸倍他洛尔合成工艺， 其特征在于 ： 所述方法包括以下步骤 ： （1） 在碱性化合物的存在下， 将对羟基苯乙醇和苄基卤化物以 1 1 9 摩尔比溶 于 有机溶剂中， 在1015条件下反应210小时， 滤除碱性固体， 滤液蒸干得粘稠液， 所得 粘稠液在有机溶剂中重结晶得到 2-(4。
3、- 苄氧基 ) 苯基乙醇白色固体 ； （2） 2-(4- 苄氧基 ) 苯基乙醇在有机溶剂中， 在碱存在下、 加入相转移催化剂， 于 -15 55下与环丙甲基卤化物以摩尔比 1 1 10 反应 2 18 小时， 滤除固体物质， 滤液蒸干 得粘稠液， 所得粘稠液在有机溶剂中重结晶得到白色固体 1- 苯氧基 -4-(2- 环丙甲氧基 ) 乙基苯 ； （3） 1- 苯氧基 -4-(2- 环丙甲氧基 ) 乙基苯溶解于有机溶剂中， 加入 Pd-C 或兰尼 -Ni, 于 10 50， 10 60psi 压力下加氢脱除苄基 2 10 小时 ； 反应结束后过滤除去固体， 滤液蒸干得粘稠液 4-(2- 环丙甲氧基。
4、 ) 乙基苯酚 ； （4） 将 4-(2- 环丙甲氧基 ) 乙基苯酚溶解于有机溶剂中， 加入摩尔比为 1 1 20 的 R- 环氧氯丙烷， 在碱性化合物的存在下， 于 10 15温度下反应 2 12 小时， 滤除碱性溶 液， 滤液蒸干得粘稠液 S-2-4-(2- 环丙甲氧基 ) 乙基苯氧基 甲基环氧乙烷 ； （5） 将 S-2-4-(2- 环丙甲氧基 ) 乙基苯氧基 甲基环氧乙烷溶解在有机溶剂中， 与胺 化试剂以1120摩尔比， 在050下反应236小时， 然后将反应液蒸干， 得到粘稠 液， 所得粘稠液在有机溶剂中重结晶得到 S-1-(4-(2- 环丙基甲氧基乙基 ) 苯氧基 )-3- 异 丙。
5、胺 基 )-2- 丙醇白色固体 ； （6） 将左旋倍他洛尔 S-1-(4-(2- 环丙基甲氧基乙基 ) 苯氧基 )-3- 异丙胺基 -2- 丙醇 溶于有机溶剂中， 然后加入盐酸或通入氯化氢气体， 当 PH 1 5 时， 搅拌 1 6 小时， 然 后蒸干反应液得到 S-1-(4-(2- 环丙基甲氧基乙基 ) 苯氧基 )-3- 异丙胺基 -2- 丙醇的盐酸 盐， 在溶剂中重结晶得到白色结晶。 权 利 要 求 书 CN 105646246 A 2 1/2 页 3 左旋盐酸倍他洛尔合成工艺 0001 技术领域 0002 本发明属于医药化工合成技术领域， 具体涉及一种左旋盐酸倍他洛尔合成工艺。 0003。
6、 背景技术 0004 倍他洛尔主要用于高血压。在目前的左旋盐酸倍他洛尔合成工艺过程方法中， 工 艺流程不易于实施， 生成的左旋盐酸倍他洛尔成品纯度低， 反应物单程转化率低， 制作工序 复杂， 生产效率低而且成本造价高， 不适合大规模生产。 0005 发明内容 0006 为了克服现有技术领域存在的上述技术问题， 本发明的目的在于， 提供一种左旋 盐酸倍他洛尔合成工艺， 本发明不仅制作工序简单、 提高工作效率， 而且生成的左旋盐酸倍 他洛尔产品纯度大， 适合工业化生产。 0007 本发明提供的左旋盐酸倍他洛尔合成工艺， 包括以下步骤 ： （1） 在碱性化合物的存在下， 将对羟基苯乙醇和苄基卤化物以。
7、 1 1 9 摩尔比溶 于 有机溶剂中， 在1015条件下反应210小时， 滤除碱性固体， 滤液蒸干得粘稠液， 所得 粘稠液在有机溶剂中重结晶得到 2-(4- 苄氧基 ) 苯基乙醇白色固体 ； （2） 2-(4- 苄氧基 ) 苯基乙醇在有机溶剂中， 在碱存在下、 加入相转移催化剂， 于 -15 55下与环丙甲基卤化物以摩尔比 1 1 10 反应 2 18 小时， 滤除固体物质， 滤液蒸干 得粘稠液， 所得粘稠液在有机溶剂中重结晶得到白色固体 1- 苯氧基 -4-(2- 环丙甲氧基 ) 乙基苯 ； （3） 1- 苯氧基 -4-(2- 环丙甲氧基 ) 乙基苯溶解于有机溶剂中， 加入 Pd-C 或兰。
8、尼 -Ni, 于 10 50， 10 60psi 压力下加氢脱除苄基 2 10 小时。反应结束后过滤除去固体， 滤液蒸干得粘稠液 4-(2- 环丙甲氧基 ) 乙基苯酚 ； （4） 将 4-(2- 环丙甲氧基 ) 乙基苯酚溶解于有机溶剂中， 加入摩尔比为 1 1 20 的 R- 环氧氯丙烷， 在碱性化合物的存在下， 于 10 15温度下反应 2 12 小时， 滤除碱性溶 液， 滤液蒸干得粘稠液 S-2-4-(2- 环丙甲氧基 ) 乙基苯氧基 甲基环氧乙烷 ； （5） 将 S-2-4-(2- 环丙甲氧基 ) 乙基苯氧基 甲基环氧乙烷溶解在有机溶剂中， 与胺 化试剂以1120摩尔比， 在050下反应。
9、236小时， 然后将反应液蒸干， 得到粘稠 液， 所得粘稠液在有机溶剂中重结晶得到 S-1-(4-(2- 环丙基甲氧基乙基 ) 苯氧基 )-3- 异 丙胺 基 )-2- 丙醇白色固体 ； （6） 将左旋倍他洛尔 S-1-(4-(2- 环丙基甲氧基乙基 ) 苯氧基 )-3- 异丙胺基 -2- 丙醇 溶于有机溶剂中， 然后加入盐酸或通入氯化氢气体， 当 PH 1 5 时， 搅拌 1 6 小时， 然 说 明 书 CN 105646246 A 3 2/2 页 4 后蒸干反应液得到 S-1-(4-(2- 环丙基甲氧基乙基 ) 苯氧基 )-3- 异丙胺基 -2- 丙醇的盐酸 盐， 在溶剂中重结晶得到白色结。
10、晶。 本发明提供的左旋盐酸倍他洛尔合成工艺， 其有益效果在于， 克服了现有技术制备左 旋盐酸倍他洛尔工艺过程中工序较多， 工作量大的问题， 提高了工作效率 ； 提高了反应物的 单程转化率和生成物的产率。 0008 具体实施方式 0009 下面结合一个实施例， 对本发明提供的左旋盐酸倍他洛尔合成工艺进行详细的说 明。 实施例 0010 本实施例的左旋盐酸倍他洛尔合成工艺， 包括以下步骤 ： （1） 在碱性化合物的存在下， 将对羟基苯乙醇和苄基卤化物以 1 9 摩尔比溶 于有机 溶剂中， 在 15条件下反应 10 小时， 滤除碱性固体， 滤液蒸干得粘稠液， 所得粘稠液在有机 溶剂中重结晶得到 2-。
11、(4- 苄氧基 ) 苯基乙醇白色固体 ； （2） 2-(4-苄氧基)苯基乙醇在有机溶剂中， 在碱存在下、 加入相转移催化剂， 于55下 与环丙甲基卤化物以摩尔比 1 1 反应 18 小时， 滤除固体物质， 滤液蒸干得粘稠液， 所得粘 稠液在有机溶剂中重结晶得到白色固体 1- 苯氧基 -4-(2- 环丙甲氧基 ) 乙基苯 ； （3） 1- 苯氧基 -4-(2- 环丙甲氧基 ) 乙基苯溶解于有机溶剂中， 加入 Pd-C 或兰尼 -Ni, 于 50， 60psi 压力下加氢脱除苄基 10 小时。反应结束后过滤除去固体， 滤液蒸干得粘稠 液 4-(2- 环丙甲氧基 ) 乙基苯酚 ； （4） 将 4-(。
12、2- 环丙甲氧基 ) 乙基苯酚溶解于有机溶剂中， 加入摩尔比为 1 1 的 R- 环 氧氯丙烷， 在碱性化合物的存在下， 于 15温度下反应 2 小时， 滤除碱性溶液， 滤液蒸干得 粘稠液 S-2-4-(2- 环丙甲氧基 ) 乙基苯氧基 甲基环氧乙烷 ； （5） 将 S-2-4-(2- 环丙甲氧基 ) 乙基苯氧基 甲基环氧乙烷溶解在有机溶剂中， 与胺 化试剂以11摩尔比， 在50下反应6小时， 然后将反应液蒸干， 得到粘稠液， 所得粘稠液 在有机溶剂中重结晶得到 S-1-(4-(2- 环丙基甲氧基乙基 ) 苯氧基 )-3- 异丙胺 基 )-2- 丙 醇白色固体 ； （6） 将左旋倍他洛尔 S-1-(4-(2- 环丙基甲氧基乙基 ) 苯氧基 )-3- 异丙胺基 -2- 丙醇 溶于有机溶剂中， 然后加入盐酸或通入氯化氢气体， 当 PH 5 时， 搅拌 6 小时， 然后蒸干反 应液得到 S-1-(4-(2- 环丙基甲氧基乙基 ) 苯氧基 )-3- 异丙胺基 -2- 丙醇的盐酸盐， 在溶 剂中重结晶得到白色结晶。 0011 左旋盐酸倍他洛尔合成工艺， 无需进一步加工， 工序简单， 而且对环境友好无污 染， 工艺流程易于实施， 实现了产品的工业化生产。 说 明 书 CN 105646246 A 4 。