噻唑甲酰胺氮氧化物.pdf

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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410504689.1 (22)申请日 2014.09.26 C07D 417/12(2006.01) (71)申请人 山东新时代药业有限公司 地址 273400 山东省临沂市费县北外环路 1 号 (72)发明人 赵志全 张庆森 赵桂芳 (54) 发明名称 噻唑甲酰胺氮氧化物 (57) 摘要 本发明公开了一种噻唑甲酰胺氮氧化物， 同 时公开了该化合物的制备方法， 及其作为对照品 的用途。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 附图16页 CN 10550385。

2、2 A 2016.04.20 CN 105503852 A 1/1 页 2 1. 一种化合物， 其特征是结构式如下 ： 2. 如权利要求 1 所述的化合物在达沙替尼原料及制剂有关物质检查时作为杂质对照 品的用途。 3. 如权利要求 1 所述化合物的制备方法， 包含以下步骤 ： (1) 将原料式 (2) 溶于盐酸溶液 - 乙腈混合溶剂中， 加入过氧化氢， 保温反应 ； (2) 步骤 (1) 所得反应液， 经纯化后， 即得式 (1) 化合物。 4.如权利要求1所述化合物的制备方法， 其特征在于 ： 步骤(1)中所述的盐酸溶液-乙 腈的体积比为 1:(0.2-3)。 5. 如权利要求 1 所述化合物。

3、的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 (1) 中盐酸的浓度为 0.1-1mol/L。 6. 如权利要求 1 所述化合物的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 (1) 中过氧化氢的的质量 分数为 1 10。 7. 如权利要求 1 所述化合物的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 (1) 中式 (2) 与盐酸、 过氧 化氢的物质的量之比为 1 ： (1-50) ： (1-10)。 8. 如权利要求 1 所述化合物的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 (1) 中的反应温度为 70 100。 9. 如权利要求 1 所述化合物的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 (1) 中的反应时间为 8 20h。 权 利 要 求 。

4、书 CN 105503852 A 2 1/5 页 3 噻唑甲酰胺氮氧化物 技术领域 0001 本发明涉及药物合成领域， 特别涉及一种噻唑甲酰胺氮氧化物 ： 即N-(2-氯-6-甲 基苯基 )-2-6-4-(2- 羟乙基 )- 哌嗪基 -1-2- 甲基 -5- 氯 - 嘧啶基 -4 氨基 -5- 噻唑 甲酰胺氮 - 氧化物及其制备方法。 0002 背景领域 0003 达沙替尼 ( 式 2) 由美国 Bristol-Myers Squibb 公司研发， 其一水合物 2006 年上 市销售， 是首个批准上市的口服多重酪氨酸激酶抑制剂， 临床用于既往治疗失败或不耐受 的成人各阶段慢性髓细胞样白血病， 。

5、也可用于治疗对其它疗法耐药或不耐受的费城染色体 阳性急性淋巴细胞性白血病成年患者。 0004 其制剂最常见不良反应包括体液潴留(胸腔积液)、 胃肠道反应(包括腹泻、 恶心、 腹痛和呕吐 ) 及出血事件。最常见严重不良反应包括发热 (9 )、 胸腔积液 (6 )、 肺炎 (6 )、 血小板减少症 (5 )、 发热性中性粒细胞减少症 (7 )、 胃肠道出血 (6 )、 血小板 减少症 (5 )、 呼吸困难 (4 )、 贫血 (3 ) 和腹泻 (2 )。还可导致严重的血小板减少 症、 中性粒细胞减少和贫血。骨髓抑制在晚期 CML 或 PH+ALL 患者中发生率较慢性期 CML 患 者高。此外， 在体。

6、外还可导致血小板功能不良， 在接受其治疗的患者中约有 1发生严重中 枢神经系统出血， 甚至死亡。 0005 上述一系列不良反应， 不排除是其合成过程或降解中产生的杂质所带来的。经药 理毒理研究发现， 多种药物杂质具有较强的肝脏毒性、 神经毒性与生殖毒性， 易致包括肝功 能异常、 骨髓抑制、 出血等多种副反应在内的不良反应。为保证药品的安全性， 减少不良反 应发生， 标准中必须严控各项杂质 ； 明确各杂质项是急需解决的问题。 发明内容 ： 0006 针对现有技术的需求， 本发明提供了式 1 所示的化合物， 其结构式如下 ： 0007 0008 分子式为 C22H25Cl2N7O3S， 命名为 N。

7、-(2- 氯 -6- 甲基苯基 )-2-6-4-(2- 羟乙 基 )- 哌嗪基 -1-2- 甲基 -5- 氯 - 嘧啶基 -4 氨基 -5- 噻唑甲酰胺氮 - 氧化物， 为一种噻 唑甲酰胺氮氧化物。 0009 本发明还提供了上述式 1 化合物的制备方法， 它包括如下操作步骤 ： 说 明 书 CN 105503852 A 3 2/5 页 4 0010 (1) 将式 (2) 溶于盐酸 - 乙腈的混合液， 加入过氧化氢， 反应得到反应液。 0011 0012 (2) 步骤 (1) 所得反应液， 经纯化后， 即得式 1 化合物。 0013 其中， 所述的盐酸 - 乙腈的混合液优选其体积比为 1:(0.。

8、2-3) ； 优选盐酸的浓度为 0.1-1mol/L ； 优选过氧化氢的质量分数为 1 10 ； 式 (2) 与盐酸、 过氧化氢的物质的量 之比为 1 ： (1-50) ： (1-10) ； 优选地， 步骤 (1) 中的反应温度为 70 100； 步骤 (1) 中的反 应时间为 8 20h。 0014 所得式 1 化合物通过一系列表征， 如元素分析、 紫外吸收光谱 (UV)、 红外吸收光谱 (IR)、 核磁共振 (NMR)、 质谱 (MS) 进行结构确证， 结果如下 ： 0015 元素分析 0016 0017 可推出分子式为样品 C、 H、 N、 S、 Cl 含量实测平均值与理论计算值误差均小。

9、于 0.3， 根据 C、 H、 N、 S、 Cl 的测定结果推算 O 的含量为 0.0916， 与理论值基本一致。 0018 紫外吸收光谱 (UV) 0019 该化合物在水、 0.1mol/L盐酸溶液、 0.1mol/L氢氧化钠溶液和甲醇中的UV图谱分 别见附图 1- 附图 4， 最大吸收分别为为 324nm、 328nm、 374nm、 322nm。 0020 红外吸收光谱 (IR， KBr 压片 ) 0021 该化合物的 IR 谱图见附图 5。部分数据如下 ： (1)3400cm-1为羟基中 O-H 伸缩振动 吸收。 0022 (2)3265cm-1为胺基中 N-H 伸缩振动吸收， 164。

10、3cm-1为酰胺羰基的 C O 伸缩振动 吸收， 。 0023 (3)2926cm-1、 2821cm-1为亚甲基的 C-H 伸缩振动吸收。 0024 (4)1592cm-1、 1499cm-1为苯环中 C C 的伸缩振动吸收峰 ； 770cm-1为苯环质子的 说 明 书 CN 105503852 A 4 3/5 页 5 面外弯曲振动吸收。 0025 1H NMR 谱 0026 该化合物的氢谱图见附图 6-9， 数据如下 ： 1H-NMR(DMSO-d6) ： 9.96(s， 1H)， ： 8.30(s， 1H)， ： 7.41-7.26(d， 1H)， ： 7.30(d， 1H)， ： 7.。

11、26(t， 1H)， ： 4.45(brs， 1H)， ： 3.54(m， 6H)， ： 2.55(m， 4H)， ： 2.47(s， 3H)， ： 2.45(t， 2H)， ： 2.25(s， 3H)。 0027 13C NMR 谱 0028 该 化 合 物 的 碳 谱 图 见 附 图 10-13， 数 据 如 下 ： 13C NMR(DMSO-d6) ： 162.71， 162.34， 161.25， 160.17， 154.50， 139.75， 139.22， 133.81， 132.82， 129.49， 128.68， 127.47， 126.43， 97.50， 60.62， 5。

12、8.84， 53.44， 47.92， 25.24， 18.74。 0029 MS-ESI 质谱 0030 该 化 合 物 的 MS-ESI 质 谱 图 见 附 图 14。MS(ESI)m/z ： 522.1M-O+， m/z ： 1067.22(M-O)+Na+。 0031 HPLC 检测 ： 0032 由附图 15 可见， 该化合物 (30.8min) 的纯度可达 99.5以上， 可以作为对照品使用。 0033 由于上述化合物是在药品储运过程中缓慢降解生成， 因此在原料药及制剂初期其 含量相对较小， 导致该杂质在常规的原料药及制剂中不易被发现， 但该化合物的生成会极 大增加患者在用药后的不。

13、良反应发生率。 发明人无意间发现该物质， 潜心研究， 合成并分离 出该物质并鉴定了该物质的结构。 0034 同时， 由于该化合物与达沙替尼及其它杂质的结构较类似， 在色谱图上的保留行 为相近， 因此对其准确定性及定量亟需对照品， 而现有技术中未有上述达化合物的记载。 针 对这个问题， 本发明提供了上述化合物。 0035 本发明还提供了上述化合物在达沙替尼原料及制剂有关物质检查时作为杂质对 照品的用途。该用途中， 本发明所举例的式 1 化合物作为对照品的使用不局限于本发明所 公开的色谱条件， 即当式 1 化合物作为对照品的使用时， 可以使用本发明所提供的色谱条 件， 也可以采用其它任何可行的检测。

14、条件。 0036 本发明的有益效果在于 ： 0037 (1) 本发明提供了式 1 化合物， 纯化后纯度可达 99.5以上， 可作为工作对照品， 用于检测达沙替尼原料及制剂中该种杂质的含量， 为药品的质量控制做出贡献。 0038 (2) 本发明提供了一种式 1 化合物的简便制备方法 ： 以乙腈、 盐酸、 过氧化氢作为 溶解剂和反应溶剂， 不引入新的杂质， 便于后续纯化分离， 溶剂残留易去除。 0039 (3) 本发明提供的式 1 化合物制备方法步骤少， 收率高， 易制备， 成本低。 附图说明 ： 0040 图 1 为式 1 化合物在水中的 UV 谱图 0041 图 2 为式 1 化合物在 0.1。

15、mol/L 盐酸溶液中的 UV 谱图 0042 图 3 为式 1 化合物在 0.1mol/L 氢氧化钠溶液中的 UV 谱图 0043 图 4 为式 1 化合物在甲醇中的 UV 谱图 0044 图 5 为式 1 化合物的 IR 谱图 0045 图 6 为式 1 化合物的核磁共振 1H-NMR 谱图 说 明 书 CN 105503852 A 5 4/5 页 6 0046 图 7 为式 1 化合物的核磁共振氢谱图 ( 局部放大 ) 0047 图 8 为式 1 化合物的核磁共振氢 - 氢相关 (gCOSY) 谱图 0048 图 9 为式 1 化合物的核磁共振重水交换氢谱图 0049 图 10 为式 1。

16、 化合物的核磁共振 13C-NMR 谱图 0050 图 11 为式 1 化合物的核磁共振 DEPT 谱图 0051 图 12 为式 1 化合物的核磁共振碳 - 氢相关 (gHMQC) 谱图 0052 图 13 为式 1 化合物的核磁共振远程碳 - 氢相关 (gHMBC) 谱图 0053 图 14 为式 1 化合物的 MS 谱图 0054 图 15、 16 为式 1 化合物的 HPLC 谱图 具体实施方式 ： 0055 下面结合具体的实施方式对本发明做进一步描述， 但本发明并不受其限制。 0056 实施例 1 ： 0057 取达沙替尼 0.1g， 置带回流冷凝装置的三口烧瓶中， 用 0.5mol。

17、/L 盐酸溶液 - 乙腈 ( 盐酸溶液 - 乙腈的体积比 1:1)40ml 溶解后， 加入 0.48g 5的过氧化氢， 用气球密封冷凝 管。开启磁力搅拌， 温度设为 90。反应 7h， 停止加热， 降至室温。瓶内液体经制备色谱纯 化， 并用冻干机冻干。得到类白色固体 0.080g， 收率 80， 纯度 99.6。 0058 实施例 2 ： 0059 取达沙替尼 0.1g， 置带回流冷凝装置的三口烧瓶中， 用 0.1mol/L 盐酸溶液 - 乙腈 ( 盐酸溶液 - 乙腈的体积比 1:2)30ml 溶解后， 加入 0.68g 1的过氧化氢， 用气球密封冷凝 管。开启磁力搅拌， 温度设为 80。反应。

18、 11h， 停止加热， 降至室温。瓶内液体经制备色谱 纯化， 并用冻干机冻干。得到类白色固体 0.072g， 收率 72， 纯度 99.3。 0060 实施例 3 ： 0061 取达沙替尼 0.1g， 置带回流冷凝装置的三口烧瓶中， 用 0.2mol/L 盐酸溶液 - 乙腈 ( 盐酸溶液 - 乙腈的体积比 1:3)8ml 溶解后， 加入 0.102g 10的过氧化氢， 用气球密封冷 凝管。开启磁力搅拌， 温度设为 70。反应 12h， 停止加热， 降至室温。瓶内液体经制备色 谱纯化， 并用冻干机冻干。得到类白色固体 0.069g， 收率 69， 纯度 98.9。 0062 实施例 4 0063。

19、 取达沙替尼 0.1g， 置带回流冷凝装置的三口烧瓶中， 用 1mol/L 盐酸溶液 - 乙腈 ( 盐酸溶液 - 乙腈的体积比 5:1)12ml 溶解后， 加入 0.17g 10的过氧化氢， 用气球密封冷 凝管。开启磁力搅拌， 温度设为 100。反应 7h， 停止加热， 降至室温。瓶内液体经制备色 谱纯化， 并用冻干机冻干。得到类白色固体 0.079g， 收率 79， 纯度 99.6。 0064 实施例 5 ： 0065 取达沙替尼 0.1g， 置带回流冷凝装置的三口烧瓶中， 用 0.2mol/L 盐酸溶液 - 乙腈 ( 盐酸溶液 - 乙腈的体积比 1:3)40ml 溶解后， 加入 0.68g。

20、 2的过氧化氢， 用气球密封冷凝 管。开启磁力搅拌， 温度设为 90。反应 9h， 停止加热， 降至室温。瓶内液体经制备色谱纯 化， 并用冻干机冻干。得到类白色固体 0.073g， 收率 73， 纯度 99.2。 0066 实施例 6 ： 0067 取达沙替尼 0.1g， 置带回流冷凝装置的三口烧瓶中， 用 0.2mol/L 盐酸溶液 - 乙腈 说 明 书 CN 105503852 A 6 5/5 页 7 ( 盐酸溶液 - 乙腈的体积比 1:3)8ml 溶解后， 加入 0.102g 10的过氧化氢， 用气球密封冷 凝管。开启磁力搅拌， 温度设为 80。反应 10h， 停止加热， 降至室温。瓶内。

21、液体经制备色 谱纯化， 并用冻干机冻干。得到类白色固体 0.069g， 收率 69， 纯度 99.0。 0068 实施例 7 ： 0069 取达沙替尼 0.1g， 置带回流冷凝装置的三口烧瓶中， 用 0.2mol/L 盐酸溶液 - 乙腈 ( 盐酸溶液 - 乙腈的体积比 1:4)8ml 溶解后， 加入 0.102g 10的过氧化氢， 用气球密封冷 凝管。开启磁力搅拌， 温度设为 90。反应 10h， 停止加热， 降至室温。瓶内液体经制备色 谱纯化， 并用冻干机冻干。得到类白色固体 0.058g， 收率 68， 纯度 98.8。 0070 实施例 8 0071 取达沙替尼 0.1g， 置带回流冷凝。

22、装置的 200ml 的三口烧瓶中， 用 2mol/L 盐酸溶 液 - 乙腈 ( 盐酸溶液 - 乙腈的体积比 1:1)20ml 溶解后， 加入 1的过氧化氢 3ml， 用气球密 封冷凝管。开启磁力搅拌， 温度设为 90。反应 10h， 停止加热， 降至室温。瓶内液体经制 备色谱纯化， 并用冻干机冻干。得到类白色固体 0.056g， 收率 56， 纯度 98.6。 0072 实施例 9 0073 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 ； 以 0.05mol/L 醋酸铵溶液 (pH5.25)- 乙腈 (90 10) 为流动相 A， 0.05mol/L 醋酸铵溶液 (pH5.25)- 乙腈 - 甲醇 (10。

23、 90) 为流动相 B， 照下表进行梯度洗脱 ； 流速为 1.2ml/min， 检测波长为 320nm， 柱温为 35。 0074 0075 0076 称取式 1 化合物、 N- 去羟乙基达沙替尼、 达沙替尼对照品、 N-(2- 氯 -6- 甲基苯 基)-2-6-4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基-2-甲基-4-嘧啶基氨基-5-噻唑甲酰胺氮-氧 化物各适量， 用混合溶剂 0.1mol/L 盐酸溶液乙腈 (50 50) 溶解并稀释成浓度各为 0.28g/ml 的溶液， 混匀， 作为系统适用性试验用溶液。系统适用性试验所得色谱图中， 达 沙替尼峰的保留时间应在 26 31min 的范围内， 达沙替尼峰。

24、的拖尾因子应在 0.8 1.5 的 范围内 ； N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-6-4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基-2-甲基-4-嘧啶基 氨基 -5- 噻唑甲酰胺氮 - 氧化物与 N- 去羟乙基达沙替尼之间的分离度应不小于 1.2 ； 式 1 化合物与达沙替尼的分离度应大于 1.5 ； 其它色谱峰的分离度应符合规定。HPLC 谱图见附 图 16。 说 明 书 CN 105503852 A 7 1/16 页 8 图 1 说 明 书 附 图 CN 105503852 A 8 2/16 页 9 图 2 说 明 书 附 图 CN 105503852 A 9 3/16 页 10 图 3 说 明 书 附。

25、 图 CN 105503852 A 10 4/16 页 11 图 4 说 明 书 附 图 CN 105503852 A 11 5/16 页 12 图 5 说 明 书 附 图 CN 105503852 A 12 6/16 页 13 图 6 说 明 书 附 图 CN 105503852 A 13 7/16 页 14 图 7 说 明 书 附 图 CN 105503852 A 14 8/16 页 15 图 8 说 明 书 附 图 CN 105503852 A 15 9/16 页 16 图 9 说 明 书 附 图 CN 105503852 A 16 10/16 页 17 图 10 说 明 书 附 图 CN 105503852 A 17 11/16 页 18 图 11 说 明 书 附 图 CN 105503852 A 18 12/16 页 19 图 12 说 明 书 附 图 CN 105503852 A 19 13/16 页 20 图 13 说 明 书 附 图 CN 105503852 A 20 14/16 页 21 图 14 说 明 书 附 图 CN 105503852 A 21 15/16 页 22 图 15 说 明 书 附 图 CN 105503852 A 22 16/16 页 23 图 16 说 明 书 附 图 CN 105503852 A 23 。