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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201511003141.X (22)申请日 2015.12.28 C07D 213/68(2006.01) A61K 31/451(2006.01) A61P 31/04(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 27/16(2006.01) A61P 9/14(2006.01) A61P 43/00(2006.01) (71)申请人 温州医科大学 地址 325035 浙江省温州市瓯海区经济开发 区东方南路 38 号 (72)发明人 陈通克 王丽花 汤陌生 (74)专利代理机构 杭州浙科专利事务所 ( 普通 合。
2、伙 ) 33213 代理人 张健 (54) 发明名称 一种含 N- 环丙烷取代的姜黄素类似物及其 药物应用 (57) 摘要 本发明公开了一种含 N- 丙烷取代的姜黄素 类似物， 其分子表达式为 ： (3E,5E)-3-(3- 烯丙 基 -4- 羟基苯亚甲基 )-1- 环丙基 -5-(2,4- 二甲 氧基苯亚甲基 ) 哌啶 -4- 酮。本发明还公开了该 含 N- 环丙烷取代的姜黄素类似物的药物应用， 应 用于预防或治疗细菌诱导的脓毒症、 化学物质诱 导的炎症反应， 其中的细菌诱导的脓毒症是指脂 多糖 LPS 诱导的炎症因子释放和 LPS 诱导的脓毒 性死亡 ； 其中的化学物质诱导的炎症反应包括二。
3、 甲苯诱导的耳肿胀、 腹腔注射醋酸导致的血管通 透性增加以及醋酸导致的扭体次数增加。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 附图2页 CN 105503710 A 2016.04.20 CN 105503710 A 1.一种含N-丙烷取代的姜黄素类似物， 其特征是： 其分子表达式为， (3E,5E)-3-(3-烯丙基-4-羟基苯亚甲基)-1-环丙基-5-(2,4-二甲氧 基苯亚甲基)哌啶-4-酮。 2.根据权利要求1所述的含N-丙烷取代的姜黄素类似物， 其特征是， 其波谱数据如下： 黄色固体， 产率为25， 熔点为182。
4、.6-184.5； 1H-NMR(600MHZ,DMSO-d6)： 10.03 (1H,s,Ar-OH),7.79(1H,s,H- ),7.49(1H,s,H- ),7.24(1H,d,J6.0Hz,H-6 ),7.23(1H, d,J7.8Hz,H-6),7.22(1H,s,H-2),6.69(1H,s,H-3 ),6.92(1H,d,J7.8Hz,H-5),6.64 (1H,d,J6.0Hz,H-5 ),6.02-5.95(1H,m,A-ArCH2CHCH2),5.09-5.04(2H,m,A-ArCH2CH CH2),3.89(2H,s,A-ArCH2CHCH2),3.85(4H,s,p。
5、iperidone-CH2-N-CH2),3.83(6H,s,2 ,4 - OCH3),1.97-1.94(1H,m,-N-CH-Cyclopropyl),0.45-0.42(2H,m,N-CH2-CH2-Cyclopropyl), 0.26-0.23(2H,m,N-CH2-CH2-Cyclopropyl)； 13C-NMR(600MHZ,DMSO-d6)： 186.07,159.65, 156.47,136.71,135.22,131.31,131.132,130.75,130.14,129.85,129.62,126.58, 125.89,115.68,115.34,105.262,98.。
6、46,55.412,54.84,54.54,37.57,33.49,6.39 2； ESI-MS,m/z:431.9(M+H)+； calcdforC27H29NO4： 431.21。 3.一种含N-环丙烷取代的姜黄素类似物的药物应用， 其特征是： 应用于预防或治疗细 菌诱导的脓毒症、 化学物质诱导的炎症反应， 其中的细菌诱导的脓毒症是指脂多糖LPS诱导 的炎症因子释放和LPS诱导的脓毒性死亡； 其中的化学物质诱导的炎症反应包括二甲苯诱 导的耳肿胀、 腹腔注射醋酸导致的血管通透性增加以及醋酸导致的扭体次数增加。 权利要求书 1/1 页 2 CN 105503710 A 2 一种含N-环丙烷取代。
7、的姜黄素类似物及其药物应用 技术领域 0001 本发明属于医药制剂技术领域， 涉及一种含N-环丙烷取代的姜黄素类似物， 还涉 及该种姜黄素类似物在治疗或预防细菌诱导的脓毒症、 化学物质诱导的炎症反应的药物应 用。 背景技术 0002 炎症是指当外源和内源性损伤因素作用于机体后， 细胞和组织所发生各种各样的 损伤性变化， 同时局部和全身也发生一系列复杂反应， 以局限和消除损伤因素， 消除和吸收 坏死组织和细胞， 并修复损伤的这种综合的机体防御反应。 炎症反应介导多种疾病的发生 发展， 在疾病的进展过程中起重要作用。 炎症反应多表现为促炎因子的大量释放， 抑制这些 炎症因子能缓解炎症下疾病。 00。
8、03 然而目前临床上在治疗或预防细菌诱导的脓毒症、 化学物质诱导的炎症反应的药 物， 所使用甾体类和非甾体类抗炎药都存在一定的副反应， 影响了患者的治疗效果。 发明内容 0004 本发明的目的之一是提供了一种含N-环丙烷取代的姜黄素类似物， 用来制备预防 或治疗细菌诱导的脓毒症、 化学物质诱导的炎症反应的药物。 0005 本发明的目的之二是提供了一种含N-环丙烷取代的姜黄素类似物的药物应用， 应 用于预防或治疗细菌诱导的脓毒症、 化学物质诱导的炎症反应。 0006 本发明的第一技术方案是， 一种含N-丙烷取代的姜黄素类似物， 其分子表达式为， (3E,5E)-3-(3-烯丙基-4-羟基苯亚甲基。
9、)-1-环丙基-5-(2,4-二甲氧基苯亚甲基)哌啶-4- 酮。 0007 本发明的第二技术方案是， 一种含N-环丙烷取代的姜黄素类似物的药物应用， 预 防或治疗细菌诱导的脓毒症、 化学物质诱导的炎症反应， 其中细菌诱导的脓毒症是指脂多 糖LPS诱导的炎症因子释放和LPS诱导的脓毒性死亡； 其中化学物质诱导的炎症反应包括二 甲苯诱导的耳肿胀、 腹腔注射醋酸导致的血管通透性增加以及醋酸导致的扭体次数增加。 0008 本发明的有益效果是， 该含N-环丙烷取代的姜黄素类似物， 可用于预防或治疗细 菌诱导的脓毒症、 化学物质诱导的炎症反应的有效药物。 附图说明 0009 图1是本发明含N-环丙烷取代的。
10、姜黄素类似物的分子式结构； 0010 图2是本发明含N-环丙烷取代的姜黄素类似物用ELISA法检测巨噬细胞培养液中 IL-6的蛋白水平的表达变化； 0011 图3是本发明含N-环丙烷取代的姜黄素类似物用ELISA法检测巨噬细胞培养液中 TNF- 的蛋白水平的表达变化； 0012 图4是本发明含N-环丙烷取代的姜黄素类似物缓解小鼠脓毒性死亡对比图； 说明书 1/3 页 3 CN 105503710 A 3 0013 图5是本发明含N-环丙烷取代的姜黄素类似物耳肿胀验证对比图； 0014 图6是本发明含N-环丙烷取代的姜黄素类似物血管通透性验证对比图； 0015 图7是本发明含N-环丙烷取代的姜黄。
11、素类似物扭体验证对比图。 具体实施方式 0016 参照图1， 本发明含N-环丙烷取代的姜黄素类似物的分子表达式是： 0017 (3E,5E)-3-(3-烯丙基-4-羟基苯亚甲基)-1-环丙基-5-(2,4-二甲氧基苯亚甲基) 哌啶-4-酮， (以下文本中简称S8)。 0018 该化合物的波谱数据如下： 黄色固体， 产率为25， 熔点为182.6-184.5； 1H- NMR(600MHZ,DMSO-d6)： 10.03(1H,s,Ar-OH),7.79(1H,s,H- ),7.49(1H,s,H- ),7.24 (1H,d,J6.0Hz,H-6 ),7.23(1H,d,J7.8Hz,H-6),。
12、7.22(1H,s,H-2),6.69(1H,s,H-3 ), 6.92(1H,d,J7.8Hz,H-5),6.64(1H,d,J6.0Hz,H-5 ),6.02-5.95(1H,m,A-ArCH2CH CH2),5.09-5.04(2H,m,A-ArCH2CHCH2),3.89(2H,s,A-ArCH2CHCH2),3.85(4H,s, piperidone-CH2-N-CH2),3.83(6H,s,2 ,4 -OCH3),1.97-1.94(1H,m,-N-CH-Cyclopropyl), 0.45-0.42(2H,m,N-CH2-CH2-Cyclopropyl),0.26-0.23(2H。
13、,m,N-CH2-CH2-Cyclopropyl)； 13C-NMR(600MHZ,DMSO-d6)： 186.07,159.65,156.47,136.71,135.22,131.31,131.13 2,130.75,130.14,129.85,129.62,126.58,125.89,115.68,115.34,105.262,98.46, 55.412,54.84,54.54,37.57,33.49,6.392； ESI-MS,m/z:431.9(M+H)+； calcdfor C27H29NO4： 431.21。 0019 本发明的含N-环丙烷取代的姜黄素类似物， 应用于预防或治疗细菌。
14、诱导的脓毒 症、 化学物质诱导的炎症反应， 其中细菌诱导的脓毒症是指脂多糖LPS诱导的炎症因子释放 和LPS诱导的脓毒性死亡； 其中化学物质诱导的炎症反应包括二甲苯诱导的耳肿胀、 腹腔注 射醋酸导致的血管通透性增加以及醋酸导致的扭体次数增加。 0020 实验验证 0021 1)抗炎活性验证： 0022 提取小鼠原代腹腔巨噬细胞(MPMs)按5X105/mL接种于六孔板， 4小时后换液去除 去非贴壁细胞。 分为Con(DMSO)、 LPS(0.5mg/mL)、 S81(S81mM+LPS0.5mg/mL)、 S82.5 (S82.5mM+LPS0.5mg/mL)、 S85(S85mM+LPS0.。
15、5mg/mL)、 S810(S810mM+LPS0.5mg/mL)六组。 加药后于37孵育30分钟， 加入LPS(0.5mg/mL)， 37培养箱继续培养24小时后， 收集细胞 上清液， 用ELISA法检测巨噬细胞培养液中IL-6和TNF- 的蛋白水平的表达变化， 细胞总蛋 白用于定量。 0023 结果参照图2、 图3， S8可以剂量依赖性的抑制LPS诱导的炎症因子释放， S8在细胞 层面上表现出较强的抗炎活性。 0024 2)化合物S8缓解LPS诱导的小鼠死亡： 0025 C57BL/6小鼠随机分为对照组(Control)、 造模组(LPS20mg/kgi.v.)及治疗组 (S810mg/k。
16、gi.v.+LPS20mg/kgi.v.)。 造模组尾静脉注射LPS(20mg/kg)， 治疗组小鼠于造 模前15分钟尾静脉注射S8(10mg/kg)， 对照组及造模组尾静脉注射相应量的生理盐水， 造模 后连续观察7天小鼠的生存率。 0026 结果参照图4： 造模组小鼠于48小时内全部死亡， 尾静脉注射S8能显著提高脓毒血 说明书 2/3 页 4 CN 105503710 A 4 症小鼠的生存率. 0027 3)耳肿胀验证： 将20mL二甲苯均匀地涂抹在C57BL/6小鼠右耳， 左耳涂抹等量的生 理盐水作为阴性对照， 治疗组造模前15分钟尾静脉注射S8(20mg/kg)。 30分钟后用游标卡尺。
17、 测量左右耳厚度。 . 0028 结论： 参照图5， 与造模组相比， S8能明显减轻二甲苯所致的小鼠耳肿胀。 0029 4)血管通透性验证： C57BL/6小鼠尾静脉注射200uL10伊文思兰生理盐水溶液， 随即每只腹腔注射0.7醋酸300uL， 治疗组造模前15分钟尾静脉注射S8(20mg/kg)， 30分钟 后脱颈处死， 剪开腹部， 用1mL无菌PBS洗涤腹腔， 吸出洗涤液， 用分光光度计在620nm处测定 OD值。 0030 结论： 参照图6， S8能明显减轻醋酸所致的小鼠毛细血管通透性增加。 0031 5)扭体验证： 小鼠腹腔注射0.6醋酸进行造模， 治疗组或对照组小鼠分布于造模 前1。
18、5分钟尾静脉注射S8(20mg/kg)或等量生理盐水， 造模后观察两组小鼠扭体次数。 0032 结果： 参照图7， 与造模组相比， 治疗组的扭体次数明显减少， 说明尾静脉注射S8能 减轻腹腔注射醋酸所致疼痛。 0033 本发明上述的这些实施例只是为了说明的目的， 而不是用来限制本发明的范围。 0034 本发明的S8涉及的化合物或其异构体、 其药学上可接受的盐及制剂， 包括该化合 物或其异构体、 可药用盐及溶剂化物， 以及药学上可接受的载体、 赋形剂或稀释剂的组合 物， 以及化合物或组合物用于预防和/治疗急性炎症性疾病的药物中的用途。 说明书 3/3 页 5 CN 105503710 A 5 图1 图2 图3 图4 图5 说明书附图 1/2 页 6 CN 105503710 A 6 图6图7 说明书附图 2/2 页 7 CN 105503710 A 7 。