本申请要求提交于2008年10月20日的美国临时申请号61/106,930的根据35 U.S.C.§119(e)的利益，将该临时申请的全部内容结合在本文作为参考。
本发明公开内容涉及合成左旋多巴酯前药及其合成中间体的方法。
帕金森病是一种致残性、进行性疾病，其在1,000人中即侵袭一人并且通常发生在50岁以上的人中。由于黑质退化引起黑质纹状体通路中断，患有帕金森病的患者在大脑中存在神经递质多巴胺的不足。左旋多巴(L-多巴或L-3，4-二羟基苯丙氨酸)-其为多巴胺的直接前体，是用于治疗该病的最常见的处方药物。
口服之后，左旋多巴迅速经由存在于上部小肠中的氨基酸转运蛋白吸收。由于该转运蛋白系统的有限的分布，可用于左旋多巴吸收的窗口是有限的，并且吸收的程度可取决于药物经过上胃肠道的速率。
左旋多巴的肠代谢是该药物首过(first pass)损失的主要来源。约35％的左旋多巴施用剂量在口服给药之后作为完整的左旋多巴到达患者的体循环(Sasahara，J.Pharm.Sci(药物科学杂志)1990，69，261)。一旦被吸收，左旋多巴通过外周组织(例如，肠和肝)中的L-芳香氨基酸脱羧酶(AADC)被迅速代谢为多巴胺。为此原因，左旋多巴通常与脱羧酶抑制剂如卡比多巴或苄丝肼联合给药。当与卡比多巴一起施用时，完整左旋多巴的血浆浓度增加，因此更多的左旋多巴可用于被运送到中枢神经系统中，在那里其被转化为多巴胺。卡比多巴和苄丝肼不会以显著的程度越过血-脑屏障，因此不会抑制大脑中左旋多巴向多巴胺的所需的转化。
已经提出了应用左旋多巴的前药来改进左旋多巴的药物代谢动力学。被设计为在小肠和大肠中都吸收的左旋多巴前药和合成所述前药的方法已经在Xiang等的美国专利号7,323,585，美国专利申请公开号2008/0103200，美国专利号7,342,131，美国专利号7,534,813，美国专利号7,563,821，美国专利申请公开号2008/0171789，和美国专利申请公开号2008/0214663中进行描述，将其每一个全部并入本文作为参考。这些左旋多巴前药可以获得的左旋多巴的口服生物利用度是在当量摩尔基础上口服给药时的左旋多巴的口服生物利用度的至少两倍。更具体而言，Xiang等美国专利号7,342,131公开了无定形或晶体形式的化合物盐酸(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯(参见Xiang等的实施例8)，和Xiang等，美国专利号7,563,821公开了(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐。Xiang等描述的前药可以有效结合在缓释制剂中从而在口服施用于患者后，提供对左旋多巴的持续系统暴露。
Xiang等，美国专利号7,144,877描述了通过使Boc-保护的L-多巴与卤化物在存在碱如碱金属碳酸氢盐或碱金属碳酸盐下反应，随后在酸性条件下水解Boc保护基以提供相应的酰氧基烷基L-多巴前药从而合成L-多巴的酰氧基烷基前药。Xiang等，美国专利号7,144,877还描述了通过将Boc-保护的L-多巴与醇中间体在标准偶联条件下偶联随后去除Boc保护基来合成L-多巴前药的备选途径。Xiang等，美国专利申请公开号2008/0171789和美国专利申请公开号2008/0214663公开了从二醇，从2-羟乙基卤化物，或从二卤化乙烯中合成酰氧基烷基L-多巴前药。
公开了合成(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐和(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯的其它药用盐的备选方法，所述方法在合成上是稳固的并且提供高产率和合理纯度的所需左旋多巴前药。
在第一个方面中，公开了合成(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯的方法，所述方法包括使3-(3，4-二羟基苯基)-(2S)-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酸酯四烷基季铵盐与苯甲酸(1R)-2-卤素-异丙酯在第一溶剂中反应，从而提供(2S)-3-(3，4-二羟基苯基)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯。
在第二个方面中，公开了合成3-(3，4-二羟基苯基)-(2S)-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酸酯四烷基季铵盐的方法，所述方法包括在惰性气氛中，在约20℃到约60℃的范围内的温度下，在醇和水的混合物中，使(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸与二碳酸二叔丁酯和氢氧化四烷基铵反应，从而提供3-(3，4-二羟基苯基)-(2S)-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酸酯四烷基季铵盐。
在第三个方面中，公开了化合物3-(3，4-二羟基苯基)-(2S)-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酸酯四烷基季铵盐。
附图简述
本领域技术人员将会理解本文所述的附图仅用于举例说明的目的。所述附图不意欲限制本发明公开内容的范围。
图1显示合成(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐及其中X是卤素的合成中间体的步骤。
现在详细描述化合物、组合物和方法的具体实施方案。所公开的实施方案不意欲限制所述权利要求。相反，所述权利要求意欲覆盖所有的备选物、改进和等价物。
本发明公开内容提供的方法包括合成(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐1(也称为(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯甲磺酸盐(mesylate))和(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯的其它药用盐的方法；
在某些实施方案中，公开了合成(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯的方法，所述方法包括在第一溶剂中使3-(3，4-二羟基苯基)-(2S)-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酸酯四烷基季铵盐与苯甲酸(1R)-2-卤素-异丙酯反应从而提供(2S)-3-(3，4-二羟基苯基)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯。
在某些实施方案中，所述四烷基季铵盐选自四甲基季铵盐、四乙基季铵盐、四丙基季铵盐和四丁基季铵盐。在某些实施方案中，所述四烷基季铵盐是四乙基季铵盐，并且在某些实施方案中，是四丁基季铵盐。
在某些实施方案中，所述第一溶剂选自N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、1，4-二噁烷和前述任一种的混合物。
在某些实施方案中，苯甲酸(1R)-2-卤素-异丙酯是苯甲酸(1R)-2-氯-异丙酯。
在某些实施方案中，所述第一溶剂是N-甲基-2-吡咯烷酮。
在某些实施方案中，在约70℃到约80℃的范围内的温度下进行3-(3，4-二羟基苯基)-(2S)-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酸酯四烷基季铵盐与苯甲酸(1R)-2-氯-异丙酯在第一溶剂中的反应，从而提供(2S)-3-(3，4-二羟基苯基)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯。
在某些实施方案中，所述方法还包括使(2S)-3-(3，4-二羟基苯基)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯与酸在第二溶剂中反应，从而提供相应的(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯的盐。
在某些实施方案中，所述方法还包括使(2S)-3-(3，4-二羟基苯基)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯与甲磺酸在第二溶剂中反应，从而提供(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐。
在某些实施方案中，所述第二溶剂选自乙腈、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、异丙醇、二氯甲烷和前述任一项的混合物。
在某些实施方案中，所述第二溶剂选自乙腈和二氯甲烷。在某些实施方案中，所述第二溶剂是乙腈。
在某些实施方案中，在约30℃到约50℃的范围内的温度下在第二溶剂中进行(2S)-3-(3，4-二羟基苯基)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯与甲磺酸的反应，从而提供(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐。
在某些实施方案中，所述方法还包括冷却所述第二溶剂从而形成结晶的(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐。
在某些实施方案中，所述方法还包括用结晶的(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐接种所述冷却的第二溶剂。
在某些实施方案中，所述方法还包括使(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐再结晶。
在某些实施方案中，使(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐再结晶包括：将(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐溶解于第三溶剂中；和冷却所述第三溶剂从而形成结晶的(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐。
在某些实施方案中，所述第三溶剂选自乙腈、丙酮、乙酸乙酯、水和前述任一项的混合物。
在某些实施方案中，所述第三溶剂选自乙腈以及乙腈和水的混合物。
在某些实施方案中，制备苯甲酸(1R)-2-卤素-异丙酯，包括使N，N-二甲基苯甲酰胺与磷酰卤在第四溶剂中反应从而提供二甲基苯甲酰胺Vilsmeier盐；和使二甲基苯甲酰胺Vilsmeier盐与(2R)-丙-1，2-二醇反应从而提供苯甲酸(1R)-2-卤素-异丙酯。
在某些实施方案中，所述磷酰卤是磷酰氯并且苯甲酸(1R)-2-卤素-异丙酯是苯甲酸(1R)-2-氯-异丙酯。
在其中磷酰卤是磷酰氯并且苯甲酸(1R)-2-卤素-异丙酯是苯甲酸(1R)-2-氯-异丙酯的某些实施方案中，在约70℃到约95℃的范围内的温度下进行N，N-二甲基苯甲酰胺与磷酰卤的反应从而提供二甲基苯甲酰胺Vilsmeier盐。
在某些实施方案中，所述第四溶剂是二氯甲烷。
在其中磷酰卤是磷酰氯并且苯甲酸(1R)-2-卤素-异丙酯是苯甲酸(1R)-2-氯-异丙酯的某些实施方案中，在从约0℃到约10℃的范围内的温度下进行二甲基苯甲酰胺Vilsmeier盐与(2R)-丙-1，2-二醇的反应从而提供苯甲酸(1R)-2-氯-异丙酯。
在某些实施方案中，制备3-(3，4-二羟基苯基)-(2S)-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酸酯四烷基季铵盐，包括：使(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸与二碳酸二叔丁酯和氢氧化四烷基铵反应从而提供3-(3，4-二羟基苯基)-(2S)-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酸酯四烷基季铵盐。
在某些实施方案中，在醇和水的混合物中进行(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸与二碳酸二叔丁酯和氢氧化四烷基铵的反应从而提供3-(3，4-二羟基苯基)-(2S)-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酸酯四烷基季铵盐。
在某些实施方案中，所述醇和水的混合物包括从约0％-b.v.到约4％-b.v.的水。
在某些实施方案中，所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇和前述任一项的混合物。
在某些实施方案中，在约30℃到约50℃的范围内的温度下进行(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸与二碳酸二叔丁酯的反应从而提供3-(3，4-二羟基苯基)-(2S)-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酸酯四烷基季铵盐。
合成(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯甲磺酸盐1和合成中间体的步骤显示在图1中。
在第一个反应步骤中，可以通过使L-多巴2与二碳酸二叔丁酯(Boc-酸酐，Boc2O)和氢氧化四烷基铵在惰性气氛下，在20℃到约60℃的范围内的温度下中，在醇/水混合物中反应来制备Boc-L-多巴四烷基季铵盐3(3-(3，4-二羟基苯基-(2S)-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酸酯四烷基季铵盐)。醇/水混合物中的水的量范围可以是约0％-b.v到约5％-b.v.，约1％-b.v.到约4％-b.v.，约1％-b.v.到约3％-b.v.，并且在某些实施方案中，是约2％-b.v。在某些实施方案中，醇可以选自甲醇，乙醇，异丙醇以及前述任一种的混合物，并且在某些实施方案中，该醇是甲醇。备选地，所述反应可以在偶极非质子溶剂如N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMA)，二甲亚砜(DMSO)，或前述任一种的混合物中进行。在某些实施方案中，反应温度的范围可以在约30℃到约60℃，从约35℃到约55℃，并且在某些实施方案中，是约40℃的温度。
苯甲酸(1R)-2-氯-异丙酯5可以如下进行制备：通过使N，N-二甲基苯甲酰胺与磷酰卤如磷酰氯(三氯氧化磷II，POCl3)在惰性气氛下，在有机溶剂如二氯甲烷中反应从而提供(氯苯基亚甲基)二甲基二氯代酰胺盐(Vilsmeier盐)中间体，其可以接着与(R)-1，2-丙二醇反应从而提供苯甲酸(1R)-2-氯-异丙酯5。亚胺鎓中间体的形成可以在约65℃到约105℃，约75℃到约95℃的范围内的温度下，并且在某些实施方案中在约85℃的温度进行。所述二醇偶联反应可以如下进行：通过将二醇加入反应混合物中，同时将温度维持在约0℃到约10℃，随后可以将所述反应混合物加温到约15℃到约35℃的范围内的温度下，并且在某些实施方案中加温到约25℃，并且允许进行反应直到Vilsmeier盐中间体被消耗。
在第三个步骤中，3-(3，4-二羟基苯基)-(2S)-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酸酯四烷基季铵盐3可以在惰性气氛下与苯甲酸(1R)-2-氯-异丙酯5反应从而提供(2S)-3-(3，4-二羟基苯基)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯6。
所述反应可以在偶极非质子溶剂中进行，所述溶剂如N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMA)，二甲亚砜(DMSO)，1，4-二噁烷，或前述任一种的混合物。在某些实施方案中，所述溶剂是N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。反应温度的范围可以在约50℃到约120℃，从约70℃到约80℃，并且在某些实施方案中，在约75℃的温度。
在第四个步骤中，(2S)-3-(3，4-二羟基苯基)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯6可以与甲磺酸反应从而提供(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐1。反应可以在溶剂中进行，所述溶剂选自异丙醇、乙腈、甲苯、二氯甲烷和前述任一种的混合物。在某些实施方案中，所述溶剂选自乙腈和二氯甲烷。所述反应可以在约20℃到约60℃，约30℃到约50℃的范围内的温度下进行，并且在某些实施方案中，在约40℃的温度进行。(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐1可以作为结晶固体从溶液中沉淀，即结晶的(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐1。
使用适合的反应条件如关于在第四个步骤中关于合成(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐1所述的那些条件，可以制备(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯的其它盐。例如，甲磺酸可以用不同的酸替代，并且使用适合的溶剂并且在适合的温度下反应以提供相应的(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯的盐。在某些实施方案中，所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和4-甲苯磺酸，从而产生相应的(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯的药用盐。
“药用”指由联邦政府或州政府的管理机构批准或认可或在美国药典或其它公认药典中列举在动物(更具体地人)中使用。药用盐指化合物的盐，其具有母体化合物的期望药理学性质。这些盐包括：(1)酸加成盐，其与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或与有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸，3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸，4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成；或(2)当在母体化合物中存在的酸性质子被金属离子替换时形成的盐，所述金属离子，例如碱金属离子，碱土金属离子，或铝离子；或与有机碱形成的配合物，所述有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺等。在某些实施方案中，药用盐是盐酸盐，并且在某些实施方案中是钠盐。在某些实施方案中，药用盐是甲磺酸盐。
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐1可以通过首先将所述化合物溶解在溶剂中来再结晶，所述溶剂选自乙腈、异丙醇、甲苯、水和前述任一种的混合物以及痕量的水。在某些实施方案中，所述溶剂选自乙腈以及乙腈与水的混合物。溶液接着可以被过滤并接着缓慢冷却以沉淀结晶的(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐1。使用本文公开的方法，(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐1可以以约20％到约25％的总产率，以及大于约95％的纯度、大于约97％的纯度，并且在某些实施方案中，以大于约98％纯度的纯度合成。
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯甲磺酸盐1可以以数种互变异构形式存在。因此，涵盖(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯甲磺酸盐所有可能的互变异构形式，除非另外特别指出。还涵盖(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯甲磺酸盐的所有同位素标记的形式，除非另外特别指出。可以掺入在(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯甲磺酸盐中的同位素的实例包括，但不限于：2H，3H，11C，13C，14C，15N，18O，和17O。
在某些实施方案中，(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯甲磺酸盐1是晶体。在某些实施方案中，使用Cu-Kα照射，(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯甲磺酸盐的X-射线粉末衍射图谱显示至少在4.7±0.2°，5.0±0.2°，8.5±0.2°，9.6±0.2°，13.6±0.2°，15.0±0.2°，17.0±0.2°，17.4±0.2°，17.7±0.2°，19.1±0.2°，19.5±0.2°，20.0±0.2°，20.4±0.2°，21.1±0.2°，22.3±0.2°，22.9±0.2°，23.1±0.2°，23.3±0.2°，24.3±0.2°，25.0±0.2°，25.3±0.2°，25.7±0.2°，25.8±0.2°，26.9±0.2°，27.3±0.2°，28.2±0.2°，30.1±0.2°，30.5±0.2°，32.0±0.2°，33.8±0.2°，34.3±0.2°，37.6±0.2°，和38.4±0.2°的特征散射角°2θ。在某些实施方案中，使用Cu-Kα辐射，结晶的(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯甲磺酸盐的X-射线粉末衍射图谱显示至少在5.0±0.2°，8.5±0.2°，13.6±0.2°，15.0±0.2°，17.0±0.2°，17.7±0.2°，20.4±0.2°，21.1±0.2°，25.0±0.2°，25.8±0.2°，28.2±0.2°，30.1±0.2°，和37.6±0.2°的特征散射角°2θ。本领域技术人员将意识到，基于例如所用的具体衍射计，分析者，和样品制备技术，可以预期在观察到的°2θ衍射角上的微小变化。关于相对峰强度，可以预期更大的变化。衍射图谱的比较可以主要基于观察到的°2θ衍射角，而归因于相对峰强度的重要性则较小。
在某些实施方案中，结晶的(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯甲磺酸盐显示范围在约157℃到约162℃的熔点。
在某些实施方案中，结晶的(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯甲磺酸盐特征在于示差扫描量热(DSC)差示热分析图，所述分析图具有在约164.5℃的吸热峰，并且在某些实施方案中，具有在约164.5±2.5℃的吸热峰。
在某些实施方案中，结晶的(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯甲磺酸盐是稳定的，例如在药物加工和/或贮存条件下不吸潮和/或转化为另一种同晶形形式。
左旋多巴前体药物是多巴胺的前体。因此，使用本文公开内容提供的方法合成的(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯甲磺酸盐可以施用于患有这样的任何疾病或病症的患者，已知或在下文确定其母体药物-左旋多巴-关于所述疾病或病症是治疗有效的。可以将(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯甲磺酸盐施用于患者，如人，从而治疗疾病或病症如帕金森病。所述方法包括向需要所述治疗的患者施用治疗有效量的(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯甲磺酸盐。在由本发明公开内容提供的治疗方法中，可以将治疗有效量的(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯甲磺酸盐施用于这样的患者，其患有疾病如帕金森病(Parkinson’s disease)、抑郁症(depression)、注意缺陷障碍(attention deficit disorder)、精神分裂症(schizophrenia)、躁狂抑郁(manic depression)、认知损害疾病(cognitive impairment disorder)、多动腿综合征(restless legs syndrome)、间歇性跛行(periodic limb movement disorder)、迟发性运动障碍(tardive dyskinesia)、亨廷顿病(Huntington’s disease)、图雷特综合征(Tourette’s syndrome)、高血压(hypertension)、成瘾疾病(addictive disorder)、充血性心力衰竭(congestive heart failure)，或白天睡眠过多(excessive daytime sleepiness)。
用于本文时，缩写“b.v.”或“bv”意为“按体积计(by volume)”。具体地，当提及多于一种流体的混合物时，术语％b.v.反应了一种流体在总体积中的百分比。作为非限制性实例，具有10％b.v.水的甲醇和水的混合物包含10单位的水和90单位的甲醇。
实施例
下面的实施例详细描述了使用本文公开的方法制备(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐和合成中间体。本领域技术人员清楚的是，在不背离本文公开内容范围的情况下对材料和方法都可以进行许多改进。
实施例1
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐(1)的合成
步骤1：Boc-L-多巴四丁基铵盐(3)
在氮气气氛下，向装备有位于上部的搅拌器、具有温度探针的数字温度检测器、回流冷凝器和氮气管的10升加套中试装置反应容器中加入986g(5mol)的L-多巴2，随后加入2,183g(10mol)的二碳酸二叔丁酯酸酐和1L甲醇(MeOH)。将得到的混悬液加温到40℃。在30分钟内，将氢氧化四丁基铵溶液(1,000mL在甲醇中的1M溶液，1mol)，水(36mL，2mol)，和甲醇(100mL)以5个1.136L等分试样(共5mol TBA-OH，10mL，H2O和500mL MeOH)加入。5小时后，加入另外的273g(1.25mol)Boc2O酸酐。在40℃，将反应混合物搅拌21小时。
在氮气下，使用具有用于过滤的粗糙玻璃料的气体分散管，将可能的痕量未反应的L-多巴通过真空过滤滤到20L旋转式蒸发器烧瓶中。在真空下，将滤液浓缩为油。在氮气下，将油用乙酸乙酯(EtOAc)(16.5L)稀释。在室温搅拌乳状混合物40小时。在该时间阶段中，产物作为白色到灰白色固体沉淀出来。使用冰浴将得到的混合物进一步冷却1小时。将产物通过离心收集，并且用乙酸乙酯(EtOAc)(500mL)洗涤。将得到的白色固体在真空炉中，在40℃干燥20小时从而提供2479.2g(92.2％产率)的Boc-L-多巴四丁基季铵盐3。1H NMR(400MHz，CD3CN)：δ0.95(t，J＝7.2Hz，12H)，1.33(m，8H)，1.42(s，9H)，1.57(m，8H)，2.88(m，2H)，3.05(m，8H)，3.93(m，1H)，5.40(d，J＝6.4Hz，1H)，6.33(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，6.47(d，J＝8.0Hz，1H)，6.60(d，J＝2.0Hz，1H).
步骤2：苯甲酸(1R)-2-氯-异丙酯(5)
向10升微型中试装置中加入3133g(21.04mol)的N，N-二甲基苯甲酰胺4，随后加入3,624g(23.7mol)三氯氧化磷。将得到的混悬液在氮气下搅拌，并缓慢加温。当反应加温时，混悬液澄清。当温度达到40℃时，存在放热曲线，其在数分钟内使温度达到83℃。在83℃搅拌反应物。
中间体Vilsmeier盐的形成在85℃，在15分钟内完成，如由1H-NMR所确定的。将反应再搅拌1.5小时。将得到的澄清，黄色溶液转移到另一个10升中试装置中，并冷却到0℃，接着用2升二氯甲烷(DCM)稀释。将二(2)kg(26.3mol)的(R)-1，2-丙二醇缓慢加入反应混合物中，历时2小时，同时维持温度在0℃到10℃之间。
在结束二醇加入后，去除外部冷却，并将反应混合物加温到室温并搅拌16小时。
将二(2)L的反应混合物加入2L冰冷的水中，同时剧烈搅拌以彻底混合两相。接着，分离所述各相，并用剩余的反应混合物重复所述过程(共5次)。将合并的有机相用盐水(500mL)洗涤，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，并浓缩以产生3,850g的深橙色油。将所述油溶解在庚烷(8L)中，并将有机相用水(2L)，随后用盐水(3×500mL)洗涤。将产物通过无水硫酸钠(Na2SO4)干燥并浓缩从而提供3,590g的粗苯甲酸(1R)-2-氯-异丙酯5，其为深黄-橙色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.47(d，J＝6.4Hz，3H)，3.71(m，2H)，5.35(m，1H)，7.42(m，2H)，7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，8.06(d，J＝7.2Hz，2H).
步骤3：(2S)-3-(3，4-二羟基苯基)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯(6)
将Boc-L-多巴四丁基铵盐3(2000g，3.7mol)，N-甲基吡咯烷酮(3700mL)和未蒸馏的氯苯甲酸酯，来自步骤2的苯甲酸(1R)-2-氯-异丙酯5(1171g，5.91mol)加入10L微型中试装置。在氮气下，将得到的深绿色浆液加热到100℃，达18小时，得到澄清的深黄色溶液。
18小时后，将反应混合物的样品用甲基叔丁醚(MTBE)稀释，并用水提取3次。该后处理有效地将Boc-L-多巴四丁基季铵盐3提取到水相中。蒸发有机相，并使用在CDCl3中的1H NMR确定反应进程。
冷却后，将粗反应混合物一分为二，并且每个部分进行单独的后处理。将深色反应混合物转移到包含冷水(5L)的22L分液漏斗中。接着，将该混合物用甲基叔丁醚(MTBE，3L)提取。用第二个半份粗反应混合物重复该顺序。将两次后处理的有机相合并，并用水(2L)，盐水(2L)洗涤，并通过无水硫酸钠(Na2SO4)干燥。蒸发溶剂，并将得到的油在45℃水浴中用庚烷(每次2L)研磨两次。倾析加温的庚烷相。在真空下，将得到的油进一步真空干燥2小时从而提供1,500g的粗(2S)-3-(3，4-二羟基苯基)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯6，其为深色的油。1H NMR(CDCl3)δ1.4(3h，d)，1.45(9h，s)，2.95(2H，d)，4.25(1H，t)，4.2-4.6(4H，m)，5.4(1H，br s)，6.42(2H，m)，6.7(1H，d)，7.43(2H，m)，7.6(1H，m)，8.03(2H，d)；MS 482.19(M+Na)+，458.14(M-H)-.
步骤4：(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐(1)
将来自步骤3的粗(2S)-3-(3，4-二羟基苯基)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯6(1500g)溶解在异丙醇(7,400mL)中。加入甲磺酸(376g，3.9mol)，导致温度升高到49℃。在45℃，将混合物搅拌16小时。
将反应混合物转移到5-加仑塑料桶中并冷却到5℃，达7小时。使用篮式离心机过滤结晶的物质，并用数个等分试样的乙酸乙酯(EtOAc)(ca.4L)洗涤。在50℃，在真空下干燥固体18小时，提供723g的(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐1，其为白色到灰白色固体。纯度：98.5％w/w；97.6％AUC。M.p.156-158℃.DSC：在161.54℃吸热。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.40(d，J＝6.4Hz，3H)，2.70(s，3H)，2.98(dd，J＝14.6，7.8Hz，1H)，3.10(dd，J＝14.4，5.6Hz，1H)，4.24(dd，J＝7.8，5.8Hz，1H)，4.38(dd，J＝12.0，6.8Hz，1H)，4.52(dd，J＝311.8，3.4Hz，1H)，5.40(dq，J＝6.4，3.2Hz，1H)，6.52(dd，J＝7.8，2.2Hz，1H)，6.69(m，2H)，7.48(m，2H)，7.60(m，1H)，8.01(m，2H).
实施例2
备选步骤3：(2S)-3-(3，4-二羟基苯基)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯(6)
将Boc-多巴TBA盐3(50g，93mmol)，碳酸氢盐洗涤的苯甲酸(1R)-2-氯异丙酯5(20g，100mmol)，和N-甲基吡咯烷酮(NMP)(100mL)加入250mL圆底烧瓶中。在氮气气氛下，搅拌所述混合物，并在100℃，在油浴中加热。在约72小时后，将反应冷却到室温，用叔丁基甲醚(MTBE)(1L)稀释，并用去离子水(2L，接着1L)洗涤2次。将有机相分离，通过无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤，并在减压下浓缩从而提供35g(76mmol)的(2S)-3-(3，4-二羟基苯基)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯6，其为棕褐色，粘稠的油。
实施例3
备选步骤4：(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐(1)
将(2S)-3-(3，4-二羟基苯基)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯6(35g，76mmol)溶解于乙腈(CH3CN)(150mL)中。将混合物在40℃的水浴搅拌，随后加入甲磺酸(7.3g，4.93mL)。在26℃，用50mg的(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐1接种反应物，随后再冷却到21℃，伴随形成稠的浆液。将所述物质用乙腈(CH3CN)(150mL)稀释，并在冷冻器中在-20℃冷却，达16小时。接着通过过滤收集沉淀物并用乙酸乙酯(EtOAc)(500mL)洗涤。将灰白色固体(19.3g，42mmol)在真空下干燥以提供19.3g(42mmol)的(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐1。1H NMR(DMSO-d6)δ1.30(3h，d)，2.29(3H，s)，2.90(2H，d)，4.25(1H，t)，4.31(1H，dd)，4.39(1H，dd)，5.25(1H，m)，6.41(1H，dd)，6.57(1H，d)，6.59(1H，d)，7.52(2H，m)，7.63(1H，m)，7.93(2H，m)，8.26(3H，br s)，8.85(1H，s)，8.89(1H，s)；mp 163-164℃.纯度(HPLC)：96.1w/w％纯度，和通过AUC的95.0％纯度。
实施例4
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐(1)的再结晶
将(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐1(19.3g，42mmol)在乙腈(CH3CN)(400mL)中悬浮，并且在80℃的水浴中加热。接着，加入去离子水(4mL)，使大部分物质溶解。将该溶液通过烧结的玻璃漏斗过滤从而去除未溶解的固体。搅拌该溶液并将其以15℃/小时的速率缓慢冷却。在约60℃，该溶液开始结晶。当温度达到21℃时，将所述固体通过过滤收集并且用乙腈(CH3CN)(100mL)和叔丁基甲醚(MTBE)(100mL)洗涤。接着，将所述固体在真空下干燥24小时从而提供14.7g(32.3mmol)的结晶(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐1，其为灰白色固体。
实施例5
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐(1)的合成
步骤1：Boc-L-多巴四丁基铵盐(3)
将在0.8份甲醇(15kg)中的L-多巴2(19kg，96mol)和Boc-酸酐(42.2kg，193mol)充入380L玻璃衬里反应器中。接着在40℃，向该反应器中充入在1M氢氧化四丁基铵甲醇溶液(80kg，4.21份)中的水(3.6kg，0.19份)，用甲醇(4kg，0.2份)向前漂洗(rinse forward)。将该混合物的温度调节到45℃到最大50℃并搅拌约5小时。充入Boc酸酐(5.3kg，24mol，Boc2O)并用甲醇(4kg，0.2份)向前漂洗。监测反应直到两种中间体之一消失或变弱，如通过TLC所确定的，并且通过HPLC确定不超过2％。过滤后，将滤液浓缩到4体积份(76L)并且将残余物与乙酸乙酯(EtOAc)(95kg，15份)共同蒸发直到4份体积(76L)。将温度调节到22℃(19-25℃)后，充入乙酸乙酯(EtOAc)(287kg，15份)，并在22℃(19-25℃)搅拌得到的混合物最少6小时，冷却到3℃(0-6℃)，并在3℃(0-6℃)搅拌最少10小时。过滤该产物并将其用乙酸乙酯(EtOAc)(19kg，1份)洗涤。将该湿饼在22℃(19-25℃)在乙酸乙酯(EtOAc)(95kg，5份)中浆洗最少6小时。在过滤并用乙酸乙酯(EtOAc)(19kg，1份)洗涤后，将产物，Boc-L-多巴四丁基季铵盐3，在最大55℃的温度下干燥直到LOD是最大1％。在关于LOD和纯度(最少97A％)校正后，该产率是40.6kg(78％)。
步骤2：苯甲酸(1R)-2-氯-异丙酯(5)
将380L玻璃衬里反应器用二氯甲烷调节以去除水分。将二甲基苯甲酰胺4(30kg，201摩尔)和二氯甲烷(63kg，2.1份)充入反应器中并加温到40-45℃。在约2小时内，将三氯氧化磷(34.5kg，225摩尔，1.15份)充入，同时使用计量泵维持回流。将管线和泵用二氯甲烷(17kg，0.55份)向前漂洗。在回流下，将该混合物搅拌约4小时。将温度调节到约5℃。将(R)-1，2-丙二醇(19.2kg，252摩尔，0.64份)用二氯甲烷(26kg，0.85份)在转鼓中稀释。在约5.4小时(最少4小时)内将溶液加入反应器中，维持2℃到10℃(目标5℃)的温度。将泵和管线用二氯甲烷(3kg，0.1份)向前漂洗。在约80分钟(最少60分钟)内将反应器温度调节到22℃。将反应物搅拌约11小时。接着，将所述反应混合物转移到包含水(150kg，5份)的760L玻璃衬里反应器中，维持19℃到40℃的温度直到放热停止(约1小时)。将反应器的温度调节到22℃，并将内容物再搅拌约1小时。分离各相。将水层用二氯甲烷(51kg，1.7份)反萃取。合并有机层并将其用碳酸氢钠水溶液(水110kg，3.65份和碳酸氢钠5.7kg，0.19份)洗涤。确定有机层(pH≥7)和水层(pH≥9)的pH，接着分离各相。将硫酸钠(9kg，0.3份)加入有机层并将该混合物在22℃搅拌约60分钟。过滤该浆液以去除硫酸钠(Na2SO4)(125L压力Nutsche)以提供最终的贮存溶液(269kg，TDS 11.3％，HPLC 91.3A％)。将所述反应器和滤液用二氯甲烷(30kg，1份)向前漂洗从而提供包含苯甲酸(1R)-2-氯-异丙酯5(25.5kg，TDS 1.5％，HPLC 91.7A％)(产率70.9％)的漂洗溶液。
步骤3：(2S)-3-(3，4-二羟基苯基)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯(6)
将380L的玻璃衬里反应器用二氯甲烷调节从而去除水分。在50℃的最大W/G温度将来自步骤2的苯甲酸(1R)-2-氯-异丙酯5贮存溶液(205kg，TDS 11.3％，21.3kg，107.2摩尔，1.5当量)充入反应器中并浓缩直到蒸馏停止。接着，在40℃的最大W/G温度应用真空，并持续浓缩约1小时。获得了1.6％的二氯甲烷含量。
将1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(77.7kg，2.0份)充入反应器中，并且将温度调节到22℃。将Boc-多巴TBA 3(38.7kg，1.0份，71.83摩尔)通过手孔(hand hole)充入反应器，随后充入磷酸氢二钾(12.4kg，71.19摩尔，0.32份，1当量)。将温度调节到100℃(97-103℃)，反应直到反应结束，如通过HPLC所确定的(20-36小时)。反应完成后，将温度调节到22℃(19-25℃)，并将固体滤去(压力Nutsche)。将反应物和滤器用1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(39.2kg，1.0份)向前漂洗。将滤液和漂洗液转移到1,900L的玻璃衬里反应器中，并且将有机物洗涤三次从而部分去除未反应的起始物质。将庚烷(126kg，3.25份)充入反应器中，随后充入四氢呋喃(9.7kg，0.25份)，并且将内容物在22℃搅拌约1小时。使各层分离约60分钟。
将包含1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和(2S)-3-(3，4-二羟基苯基)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯6的下部有机层转移到380L玻璃衬里反应器中。将在1,900L反应器中的剩余有机物在约60分钟内的每15分钟轻摇约10秒，从而使包含有机物的任何产物从反应器壁上松开下来，接着将所述产物排入380L的反应器中。使有机物回到1,900L反应器中，并用THF/庚烷洗涤两次。在最终的THF/庚烷洗涤后，使有机层回到1900L反应器中。将甲基叔丁醚(MTBE)(39kg，1份)充入380L反应器中并搅拌。将水(39kg，1份)加入380L反应器中并搅拌15分钟。将380L反应器、泵和管线向前漂洗到1,900L反应器。在30℃的最大温度，将甲基叔丁醚(MTBE)(116kg，3份)加入1,900L反应器，随后加入水(368kg，9.5份)。水的加入是放热的。将温度调节到22℃(19-25℃)并将反应物适度搅拌约1小时。停止搅拌并且使各层分离约60分钟。
使用30L分液漏斗将下部水层转移到200L聚乙烯转鼓中，并将上部有机层转移到380L反应器中。使水层回到1900L反应器，并加入甲基叔丁醚(MTBE)(77kg，2份)。将温度调节到22℃(19-25℃)，并将混合物适度搅拌约1小时。停止搅拌，并使各层分离约60分钟。使用30L分液漏斗使下部的水层流出。将有机产物转移到1,900L反应器中，并在所述1,900L反应器中与有机甲基叔丁醚(MTBE)层合并。用约20kg甲基叔丁醚(MTBE)将380L反应器和泵管线向前漂洗到1,900L反应器。将在水(271kg，7.0份)中的碳酸氢钠(21.3kg，0.55份)溶液加入有机层中，同时维持反应器温度在低于30℃。将温度调节到22℃(19-25℃)并适度搅拌约1小时。
停止搅拌，并使各层分离约60分钟。对于有机层的目标pH参数是pH≥7，并且对于水层的目标pH参数是pH≥9。将所述水层排入转鼓中，直到可见乳状液。将硅藻土(10kg)加入反应器中，并将所述混合物搅拌约15-30分钟。将所述混合物通过压力Nutsche过滤，并将所述滤液排入到干净的聚乙烯转鼓中。接着，将滤液转移到1900L反应器中。将水(77.4kg，2份)加入反应器中，并适度搅拌约1小时。终止搅拌，并将各层分离约60分钟。接着，将水层排入到聚乙烯转鼓中。加入硫酸钠(Na2SO4)(39.2kg，1份)并将所述混合物在22℃搅拌约60分钟。使用125L压力Nutsche，过滤所述浆液从而去除硫酸钠(Na2SO4)以提供包含(2S)-3-(3，4-二羟基苯基)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯6(214kg甲基叔丁醚(MTBE)贮存溶液，TDS 12.4％，HPLC 51.4A％，13.5kg(2S)-3-(3，4-二羟基苯基)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯6)的溶液。将所述反应器、泵管线和滤器用MTBE(50kg，2份)向前漂洗，并分别敲打下来(drummed off)(98.4kg，TDS 0.83％％，HPLC 47.9A％，0.39kg，共13.9kg(2S)-3-(3，4-二羟基苯基)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯6，42.4％产率。预期35-65％).
步骤4：(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐(1)
将来自步骤3的(2S)-3-(3，4-二羟基苯基)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯6溶液加入570L玻璃衬里反应器中并用甲基叔丁醚(MTBE)(312.4kg，13.9kg)漂洗。将内容物在40℃的最大W/G温度，在真空下浓缩，直到蒸馏停止。将乙腈(CH3CN)(116kg，3.0份)充入所述反应器中，并重复真空蒸馏直到蒸馏结束。将另外的乙腈(CH3CN)(112kg，2.9份)充入所述反应器中，并将温度调节到40℃(39-41℃)。将甲磺酸(MeSO3H)(6.97kg，0.18份)充入反应器中，同时维持温度在40℃(35-45℃)。将所述泵和管线用乙腈(CH3CN)(3.9kg，0.1份)向前漂洗。在2小时(预期2-6小时)后，在40℃(35-45℃)结束反应，如通过高压液相色谱(HPLC)所确定的。将所述混合物的温度调节到22℃(19-25℃)，并搅拌32小时。通过过滤收集粗产物，并将所述反应器、管线和滤饼用乙腈(CH3CN)(38.7kg，1份)向前漂洗，尽可能地旋转干燥以提供湿滤饼(10.9kg)。将一部分湿滤饼(8.0kg)转移到570L玻璃衬里反应器中。将乙腈(CH3CN)(278kg，10份)充入所述反应器中，搅拌所述内容物，并将温度调节到回流(80-82℃)。将水(2.8kg，0.1份)充入反应器中，将温度维持在80-82℃。所述混悬液变成澄清溶液。将所述混合物在80-82℃搅拌约30分钟。接着，经过6小时，将溶液冷却到22℃(19-25℃)，伴随在60℃的浆液形成。将所述浆液在22℃(19-25℃)再保持2小时。通过离心收集所述产物，(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐1，并将所述滤器、管线和滤饼用3份甲基叔丁醚(MTBE)(每份30kg)漂洗，并旋转干燥。将所述产物在55℃的最大温度下干燥，直到LOD≤0.5％，乙腈是≤400ppm，如通过气相色谱(GC)所确定的，从而提供5.4kg(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐1。
最后，应该注意，存在实施本文所公开的实施方案的备选方法。因此，本发明实施方案应该被看作例证性的而非限制性的。此外，权利要求并不限于本文所给出的细节，并且要求其全部范围及等价物的权利。