技术领域
本发明涉及一种药物中间体的结晶及其制备方法，具体的涉及一种替比培南酯的中间体 的结晶及其制备方法。
背景技术
替比培南匹伏酯(L-084)是由日本明治制果公司研发的第一个口服的新型碳青霉烯类药 物。该化合物是活性母体替比培南C2位羧酸酯化形成的前药，口服后被酯酶水解释放出活性 母体药物替比培南，替比培南抗菌谱广，对大多数临床分离的菌株，替比培南均表现出比青 霉素系列及头孢系列更强的抗菌性，而与其他注射用的碳青霉烯类抗生素相比，替比培南也 表现出不同程度或更强的抗菌效果。特别是针对近几年引起儿童感染主要原因的PRSP(耐青 霉素肺炎链球菌)、MRSP(耐红霉素肺炎链球菌)及Haemophilusinfluenzae(流感嗜血杆菌) 表现出极强的抗菌效果。
化合物(I)是制备替比培南匹伏酯的重要中间体，
由其制备替比培南匹伏酯的方法可见文献(J.Antibiot.59(4)：241-247，2006)：
化合物(I)的精制、纯化、保存以及用于接下来的反应得到高纯度化合物II、L-084 等都存在诸多困难。众所周知，在化学合成工艺中，尤其在工业制造方法中，较好的是用某 一种方法生产的化合物具有高纯的或者能够分离并精制成为一种容易操作的结晶形式。
在文献(J.Antibiot.59(4)：241-247，2006)中报道了化合物(I)的制造方法，纯度不高， 同时并没有报道化合物(I)的结晶形式。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的替比培南匹伏酯中间体化合物(I)纯度 不高，不利于工业化的缺陷，而提供了一种替比培南酯中间体的结晶及其制备方法，本发明 的结晶易保存、易操作、稳定性好、纯度高；且其制备方法简单可靠，节约成本，分离简单， 适宜工业上实施。
本发明涉及一种替比培南匹伏酯的中间体化合物(I)的B型结晶：
其粉末X射线衍射图案中，在衍射角2θ＝6.76、8.25、15.13、16.35、17.47、21.02、 22.31、31.31和32.77处有主峰，2θ值误差范围为±0.20。
本发明的又一目的是提供本发明的替比培南中间体的B型结晶的方法，该方法包括如下 步骤：将化合物(I)在有机溶剂中加热搅拌，冷却析晶，分离晶体，干燥得到化合物(I) 的B型结晶。
所述的有机溶剂为：C1-C5醇类、和/或丙酮和/或C5-C10酯类其中的一种或任选两种的 混合溶剂，
所述的C1-C5醇为：甲醇、乙醇或异丙醇，更优选的为乙醇。
所述C5-C10酯类为：甲酸乙酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯，更优选的为乙酸乙酯。
其中任选的两种混合溶剂为上述醇类、丙酮或酯类，优选的为乙醇、丙酮、乙酸乙酯， 更优选的为乙醇和乙酸乙酯。
上述混合溶剂的比例为1∶10～10∶1，优选为1∶5～5∶1，更优选的为1∶2～2∶1。
所述搅拌时温度为0℃～溶剂回流温度，优选的温度为室温～溶剂回流温度。
所述的冷却较佳的冷却至-20～20℃，更佳的冷却至-10～10℃，更佳的冷却至-5～5℃。
本发明的又一目的是提供另一种替比培南匹伏酯的中间体化合物(I)的A型结晶：
其粉末X射线衍射图的特征峰2θ角度数为：5.90、8.02、13.15、14.93、19.30、22.65、 22.10、24.16、26.50、26.98处有主峰。
本发明涉及的原料和试剂除特殊说明外均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的化合物的结晶易保存、易操作、稳定性好、纯度 高，特别适合制备药物替比培南；且其制备方法简单可靠，适宜工业上实施。
附图说明
图1：实施例1制得的化合物(I)A型结晶的粉末X-射线衍射图谱。
图2：实施例2～8制得的化合物(I)B型结晶的粉末X-射线衍射图谱。
具体实施方式
下面的实施例可使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
将1-(4，5-二氢-2-噻唑基)氮杂环丁烷-3-硫醇盐酸盐105g，[4R-[4a，5b，6b(R*)]]-3-二苯基磷 酰氧基-6-(1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯(MAP) 297g混于1700ml乙腈中，冷却搅拌，-10℃滴加DIEA，滴毕，保温反应2h。HPLC监控反 应终点。加入1000ml水搅拌0.5h。抽滤，500ml乙腈-水洗涤，50℃真空干燥2h，得淡黄色 固体结晶258g，收率99.1％。即为A晶型。
所得结晶经过X-射线衍射测试分析，测试条件如下：采用BrukerD8ADVANCE仪测定， 以CuKa40Kv40mA为光源，步长0.02°，扫描速度：8°/min，扫描范围：3°～80°，室温。粉末 X-射线衍射分析结果见表1和附图1。
表1A型结晶的粉末X-射线衍射数据
实施例2
实施例1所得固体(50g)加入500ml乙醇中，加热回流30min，冷却至室温后，-5～5℃ 搅拌2h，抽滤，用50ml冷的乙醇洗涤滤饼，45℃减压真空干燥得类白色固体46g，产率92％， HPLC纯度99.98％，即为B晶型。
所得结晶经过X-射线衍射测试分析，测试条件如下：采用BrukerD8ADVANCE仪测定， 以CuKa40Kv40mA为光源，步长0.02°，扫描速度：8°/min，扫描范围：3°～80°，室温。粉末 X-射线衍射分析结果见表2和附图2。
表2B型结晶的粉末X-射线衍射数据
实施例3
实施例1所得固体(20g)加入200ml甲醇中，加热回流30min，冷却至室温后，-10～0℃ 搅拌2h，抽滤，用10ml冷的甲醇洗涤滤饼，45℃减压真空干燥得类白色固体15.2g，产率76％， HPLC纯度99.94％，即为B晶型。
实施例4
实施例1所得固体(10g)加入100ml异丙醇中，加热回流30min，冷却至室温后，-5～5℃ 搅拌2h，抽滤，用10ml冷的异丙醇洗涤滤饼，45℃减压真空干燥得类白色固体8.8g，产率 88％，HPLC纯度99.95％，即为B晶型。
实施例5
实施例1所得固体(10g)加入80ml丙酮中，加热回流30min，冷却至室温后，-5～5℃ 搅拌2h，抽滤，用10ml冷的丙酮洗涤滤饼，45℃减压真空干燥得类白色固体8.2g，产率82％， HPLC纯度99.92％，即为B晶型。
实施例6
实施例1所得固体(20g)加入80ml丙酮中，加热回流30min，冷却至室温后，-5～5℃ 搅拌2h，抽滤，用10ml冷的丙酮洗涤滤饼，45℃减压真空干燥得类白色固体8.2g，产率82％， HPLC纯度99.89％，即为B晶型。
实施例7
实施例1所得固体(50g)加入300ml乙酸乙酯中，加热回流30min，冷却至室温后，-5～5℃ 搅拌2h，抽滤，用30ml冷的乙酸乙酯洗涤滤饼，45℃减压真空干燥得类白色固体48.2g，产 率96.4％，HPLC纯度99.86％，即为B晶型。
实施例8
实施例1所得固体(20g)加入100ml乙醇，100ml乙酸乙酯，加热回流30min，冷却至 室温后，-5～5℃搅拌2h，抽滤，用冷的乙醇：乙酸乙酯(1∶1)洗涤滤饼，45℃减压真空干燥 得类白色固体18.8g，产率94％，HPLC纯度99.93％，即为B晶型。
实施例9替比培南的制备
将上述实施例2～8制备的(4R，5S，6S)-3-[[1-(4，5-二氢-2-噻唑基)-3-氮 杂环丁烷基]硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸 对硝基苄酯(式(I)化合物)的B型结晶250g，3.0L乙酸乙酯、 900ml0.5mol/L碳酸氢钾水溶液、50g(以干基计)钯碳10％钯碳(含水50％～60％) 依次加入10L氢化釜中，通氢气1.0MPa，反应10小时；抽滤，分液，浓盐酸 调节PH值5.6左右，0～5℃加入2.5L丙酮搅拌30min，滴加入2.5L丙酮，搅拌 3h，抽滤，100ml丙酮洗涤滤饼，35℃真空干燥得98.6g替比培南，收率：59％。
稳定性试验
将本发明制备的(4R，5S，6S)-3-[[1-(4，5-二氢-2-噻唑基)-3-氮杂环丁烷 基]硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄 酯(式(I)化合物)的B型结晶，进一步考察了稳定性。
在40℃和相对湿度75％的条件下放置6个月，考察样品的有关物质和含量变化情况，结 果见表4和5。有关物质和含量采用高效液相(HPLC)法测定。
HPLC液相检测条件：
色谱柱：watersXBridgeTMC185μm4.6mm×250mm；柱温：35℃；流速：1.0ml/min；检 测波长：215nm；进样量：10ul。
流动相：A.0.01mol/LNaH2PO4(1mol/LNaOH调pH7.0)
B.乙腈
梯度表：见表3。
表3梯度表
表4有关物质测定结果(％)
表5含量测定结果(％)
上述稳定性试验结果表明，(4R，5S，6S)-3-[[1-(4，5-二氢-2-噻唑基)-3-氮 杂环丁烷基]硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸 对硝基苄酯(式(I)化合物)的B型结晶在加速稳定性试验条件下考察6个月，有关物质和 含量均无明显变化。