本发明涉及用作5-羟色胺-6配体的1-芳基-或1-烷基磺酰基-杂 环基吲哚，其制备方法，涉及含有它们的药用组合物及其用于治疗 的方法。
发明背景
能形成5-HT6受体配体的化合物，可有效地用于治疗许多中枢 神经系统疾病，例如，焦虑症、抑郁症、癫痫强迫观念与行为疾病、 偏头痛、认知障碍、睡眠障碍、进食障碍、惊恐发作、滥用药物戒 断引起的疾病、精神分裂症，或某种胃肠道疾病例如过敏性大肠综 合征。正非常努力地了解最近鉴定的5HT-6受体及其在神经精神病 学和神经变性功能方面的可能作用。最终，找到有望表现出对5HT-6 受体的结合亲合力的新化合物，尤其是潜在的有效治疗剂。
因此，本发明的目的是要提供用作治疗剂的化合物，以治疗各 种与5-HT6受体相关或受其影响的疾病。
本发明的另一目的是提供用于治疗精神病(例如，精神分裂症、 焦虑症或抑郁症)、运动障碍(例如，帕金森氏病)、焦虑症、抑郁症、 强迫观念与行为疾病、注意不集中的疾病或任何已知与5-HT6受体 相关或受其影响的疾病的方法和组合物。
通过下文的详细描述，本发明的这些和其它目的和特征会变得 更加清楚。
发明概述
本发明提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐
其中
A为C、CR10或N；
X为CR11或N；
Y为CR7或N，前提是当X为N时，则Y必须为CR7；
R1为H、各自任选被取代的C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基 或C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基或C5-C7环杂烷基；
R2、R3、R4、R5和R6各自独立为H、卤素、OH或任选被取代 的C1-C6烷基；
R7和R11各自独立为H、卤素或各自任选被取代的C1-C6烷基、 芳基、杂芳基或C1-C6烷氧基；
R8为各自任选被取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；
R9为H、卤素或各自任选被取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、 C2-C6链烯基、芳基或杂芳基；
R10为H、OH或任选被取代的烷氧基；
m为整数1、2或3；
n为0或整数1、2或3；和
表示单健或双键。
本发明也提供用于治疗中枢神经系统疾病的方法和组合物。
发明详述
5-羟色胺-6(5-HT6)受体是要通过分子克隆鉴别的最新受体之 一。它结合大量用于精神病学的治疗化合物的能力、与其引起的在 大脑内的分布结合，已经令人对能与所述受体相互作用或对其产生 影响的新化合物产生极大的兴趣。目前尚无已知的完全选择性的激 动剂。正努力了解5-HT6受体在精神病学、认识功能障碍、运动功 能和控制、记忆、情绪等方面的可能作用。为此，已找到表现出对5-HT6 受体的结合亲合力的化合物，既有助于对5-HT6受体的研究又是治 疗中枢神经系统疾病的可能的治疗剂。
令人惊喜地，已发现式I的1-烷基-或1-芳基磺酰基-杂环基吲哚 表现出对5-HT6的亲和力以及明显的亚型选择性。有利地，所述式I 吲哚是治疗与5-HT6受体相关或受其影响的中枢神经系统疾病的有 效治疗剂。因此，本发明提供式I的1-烷基-或1-芳基磺酰基-杂环基 吲哚化合物或其药学上可接受的盐。
其中
A为C、CR10或N；
X为CR11或N；
Y为CR7或N，前提是当X为N时，则Y必须为CR7；
R1为H、各自任选被取代的C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基 或C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基或环杂烷基；
R2、R3、R4、R5和R6各自独立为H、卤素、OH或任选被取代 的C1-C6烷基；
R7和R11各自独立为H、卤素或各自任选被取代的C1-C6烷基、 芳 基、杂芳基或烷氧基；
R8为各自任选被取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；
R9为H、卤素或各自任选被取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基、芳基或杂芳基；
R10为H、OH或任选被取代的烷氧基；
m为整数1、2或3；
n为0或整数1、2或3；和
表示单健或双键。
用于本说明书和权利要求书的术语卤素指Br、Cl、I或F；术语 芳基指苯基或萘基。术语环杂烷基指含可以是相同或不同的、选自 N、NR、O或S的1或2个杂原子和任选地含一个双键的5-7元环 烷基环系统，其中R表示氢或例如本文所述的任选的取代基。包括 在本文所述的术语中的环杂烷基环系统的实例有下列环，其中Y为 NR、O或S。
类似地，用于本说明书和权利要求书的术语杂芳基指含有1、2 或3个可以是相同或不同的、选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元芳 环系统。这类杂芳环系统包括吡咯基(pyrrolyl)、吡咯基(azolyl)、噁 唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、二 氢吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异噁唑基等；术语卤代 烷基指有1-2n+1个相同或不同的卤原子的CnH2n+1。术语卤代烷氧基 指具有1至2n+1个可以相同或不同的卤原子的OCnH2n+1基团。
在本说明书和权利要求书中，当术语例如C1-C6烷基、C2-C6链 烯基、C2-C6链炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基被指为 任选被取代时，任选出现的取代基可为一或多个常规用于药用化合 物的开发或这类化合物的修饰，以影响其结构/活性、持久性、吸收 性、稳定性或其它有益特性的那些取代基。
这类取代基的具体实例包括卤原子、硝基、氰基、氰硫基、氰 基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨 基、二烷基氨基、甲酰基、烷氧基羰基、羧基、烷酰基、烷硫基、 烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基甲酰基、烷基酰胺基、苯基、苯 氧基、苄基、苄氧基、杂芳基、环杂烷基或环烷基，优选卤原子或 低级烷基。一般说来，可出现0-3个取代基。当任何前述取代基表示 或含有烷基取代基时，它可以是直链或支链的并可含最多可至12个， 优选多至6个，更优选最多可至4个碳原子。
变量A、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R11、R8、R9、 R10可各自为被本文所述取代基任选取代的涵义。
式(I)中变量实例各自如下或其任何组合：
A为C、N或CR10，其中R10如本文所定义或说明(例如，A为 CH、C(OH)、C(O-C1-C6烷基)，其中烷基可被1或多个下列相同或 不同取代基所取代：卤素、硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、羟基、C1-C6- 烷基、C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷基、氨基、 C10-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、甲酰基、C2-C7-烷氧基羰基、 羧基、C2-C7-烷酰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷 基磺酰基、氨基甲酰基、C1-C6-烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、 苄氧基、杂芳基、环杂烷基或C5-C7-环烷基)。
X为N、CR11其中R11如本文所定义或说明(例如，CR11为CH、 C-芳基、C-卤素、C-(C1-C6烷基)、C(O-C1-C6烷基)，其中的烷基或芳 基可各被一或多个下列相同或不同取代基所取代：卤素、硝基、氰 基、氰硫基、氰氧基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6- 烷氧基、卤代C1-C6-烷基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨 基、甲酰基、C2-C7-烷氧基羰基、羧基、C2-C7-烷酰基、C1-C6-烷硫基、 C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基甲酰基、C1-C6-烷基酰 胺基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、杂芳基、环杂烷基或C5-C7-环 烷基)。
Y为N或CR7，其中R7如本文所定义或说明(例如，CR7为CH、 C-芳基、C-卤素、C-(C1-C6)烷基、C(O-C1-C6烷基)，其中的烷基或芳 基可各被一或多个下列相同或不同的取代基所取代：卤素、硝基、 氰基、氰硫基、氰氧基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代C1- C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基 氨基、甲酰基、C2-C7-烷氧基羰基、羧基、C2-C7-烷酰基、C1-C6-烷硫 基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基甲酰基、C1-C6-烷 基酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、杂芳基、环杂烷基或C5- C7-环烷基)。
R1为H、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基氧基羰基或C1-C6烷基、C1- C6链烯基、C1-C6链炔基或5-7元环杂烷基，它们各自任选被一或多 个下列相同或不同的取代基所取代：卤素、硝基、氰基、氰硫基、 氰氧基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷氧基、卤 代C1-C6-烷基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-(C1-C6-烷基)氨基、甲酰 基、C2-C7烷氧基羰基、羧基、C2-C7-烷酰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6- 烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基甲酰基、C1-C6-烷基酰胺基、 苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、杂芳基、环杂烷基或C5-C7环烷基)。 所述苯基、苯氧基、苄基和苄氧基任选被一或多个下列相同或不同 的取代基所取代：卤素、硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、羟基、C1- C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷基、氨基、 C1-C6-烷基氨基、二-(C1-C6-烷基)氨基、甲酰基、C2-C7烷氧基羰基、 羧基、C2-C7-烷酰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6烷 基磺酰基、氨基甲酰基、C1-C6-烷基酰胺基。
R2、R3、R4、R5和R6各选自H、卤素、OH或C1-C6烷基，其中 的烷基可被一或多个下列相同或不同的取代基所取代：卤素、硝基、 氰基、氰硫基、氰氧基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代C1- C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基 氨基、甲酰基、C2-C7-烷氧基羰基、羧基、C2-C7-烷酰基、C1-C6-烷硫 基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基甲酰基、C1-C6-烷 基酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、杂芳基、环杂烷基或C5- C7环烷基。
R7和R11各独立为H、卤素、芳基、杂芳基、C1-C6烷基或O-C1- C6烷基，其中的烷基、芳基或杂芳基各可被一或多个下列相同或不 同取代基所取代：卤素、硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、羟基、C1- C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷基、氨基、 C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、甲酰基、C2-C7烷氧基羰基、 羧基、C2-C7-烷酰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷 基磺酰基、氨基甲酰基、C1-C6-烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、 苄氧基、杂芳基、环杂烷基或C5-C7环烷基。
R8为C1-C6烷基、芳基或杂芳基，其中的烷基、芳基或杂芳基各 可被一或多个下列相同或不同的取代基所取代：卤素、硝基、氰基、 氰硫基、氰氧基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷 氧基、卤代C1-C6-烷基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、 甲酰基、C2-C7-烷氧基羰基、羧基、C2-C7-烷酰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6- 烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基甲酰基、C1-C6-烷基酰胺基、 苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、杂芳基、环杂烷基或C5-C7环烷基； 所述苯基、苯氧基、苄基和苄氧基任选被一或多个下列相同或不同 的取代基所取代：卤素、硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、羟基、C1- C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷基、氨基、 C1-C6-烷基氨基、二-(C1-C6-烷基)氨基、甲酰基、C2-C7烷氧基羰基、 羧基、C2-C7-烷酰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6烷 基磺酰基、氨基甲酰基、C1-C6-烷基酰胺基。
R9为H、卤素、芳基、杂芳基、C2-C6链烯基、C1-C6烷基或O-C1-C6烷基，其中的链烯基、烷基、芳基或杂芳基各可被一或多个下列相 同或不同的取代基所取代：卤素、硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、 羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷 基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、甲酰基、C2-C7-烷 氧基羰基、羧基、C2-C7-烷酰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、 C1-C6-烷基磺酰基、氨基甲酰基、C1-C6-烷基酰胺基、苯基、苯氧基、 苄基、苄氧基、杂芳基、环杂烷基或C5-C7环烷基。
R10为H、OH、或O-C1-C6-烷基，其中的烷基可被一或多个下列 相同或不同的取代基所取代：卤素、硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、 羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷 基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、甲酰基、C2-C7-烷 氧基羰基、羧基、C2-C7-烷酰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、 C1-C6-烷基磺酰基、氨基甲酰基、C1-C6-烷基酰胺基、苯基、苯氧基、 苄基、苄氧基、杂芳基、环杂烷基或C5-C7环烷基。
更具体地，式(I)变量的独立的实例各自如下：
A可表示N、CH、C(OH)、C(O-C1-C6-烷基)，其中的烷基可被 一或多个下列相同或不同的取代基所取代：卤素、羟基、C1-C6-烷氧 基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基和苯基。
X可表示N或CH、C-芳基、C-卤素、C-(C1-C6烷基)或C(O-C1- C6烷基)。
Y可表示N或CH、C-芳基、C-卤素、C-(C1-C6烷基)、C(O-C1- C6烷基)。
R1可表示H、(C1-C6烷基)羰基、有1或2个氮环原子的C5-C7- 环杂烷基，或各为任选被一或多个下列相同或不同取代基所取代的 C1-C6烷基、苯基C1-C6烷基、吡啶基C1-C6烷基、噻吩基C1-C6烷基： 卤素、硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷 氧基、卤代C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷基、氨基、C1-C6-烷基氨基、 二-(C1-C6-烷基)氨基、甲酰基、C2-C7烷氧基羰基、羧基、C2-C7-烷酰 基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基甲 酰基、C1-C6-烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、环杂烷基 或C5-C7环烷基。
R2、R3、R4、R5和R6各自可独立地表示H、卤素、OH或-C1-C6烷基。
R8可表示C1-C6烷基、6-10个碳原子的芳基或6-10个碳原子的 单-或双-环杂芳基或具有1-3个选自O、N和S的杂原子的5-10个环 成员的杂芳基，其中芳基或杂芳基可各自被一或多个下列相同或不 同的取代基所取代：卤素、硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、羟基、C1-C6- 烷基、C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷基、氨基、 C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、甲酰基、C2-C7-烷氧基羰基、 羧基、C2-C7-烷酰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷 基磺酰基、氨基甲酰基、C1-C6-烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、 苄氧基、环杂烷基或C5-C7环烷基。
R9可表示H、卤素、C1-C6烷基。
R10可表示H、OH或O-C1-C6-烷基。
R1的其它实例为氢、C1-C6烷基(例如丙基)；(C1-C6烷基)-CO-(例 如乙酰基)；苄基；苯乙基；苯丙基；吡啶基甲基(例如3-或4-吡啶基 甲基)；噻吩甲基；苯甲酰基(C1-C4)烷基、苯氧基(C1-C4)烷基和4，5- 二氢-1H-咪唑基；这些基团可被一或多个相同或不同的例如选自卤素 (例如2-氯-5-噻吩基甲基、2-(对-氟代苯氧基)乙基、对-氟代苯甲酰基 丙基)；硝基(例如3-硝基苄基)；或(C1-C6)烷氧基(例如3-甲氧基苄基) 的取代基所取代。
R8的其它实例为前文所定义的苯基、萘基和杂芳基，例如噻吩 基(例如噻吩-2-基)、苯并噻吩基(例如，苯并噻吩-2-基)、咪唑并[2，1- b]噻唑基、苯并噻唑基、苯并呋咱基、苯并噻二唑基、异噁唑基、咪 唑基和吡唑基(例如吡唑-4-基)；这些基团可各自被一或多个(例如1-3 个)相同或不同的、例如选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷基氨基、fi(C1-C4烷基)氨基和 氨基的取代基取代。
m的实例为2和3。R5和R6例如可为氢。R2、R3和R5也可表示 氢。n的一个实例为0。A例如可为-N-、-CH-或-C(OH)-。
药学上可接受的盐可为任何酸加成盐，它由式I化合物和药学上 可接受的酸例如磷酸、硫酸、氢氯酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、 琥珀酸、富马酸、乙酸、乳酸、硝酸、磺酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸 等。
优选的本发明化合物是那些其中A为N和m为2的式I化合物。 也优选其中R8为任选被取代的苯基和R1为H或各自任选被取代的 C1-C6烷基或C5-C7环杂烷基的那些式I化合物。本发明的其它优选化 合物是其中R2、R3、R4、R5和R6为H且n为0的那些式I化合物。
更优选的本发明化合物是其中A为N；m为2和R1为H或各自 任选被取代的C1-C4烷基或C5-C7环杂烷基的那些式I化合物。另一 组更优选的本发明化合物是那些其中A为N；m为2；R1为H或各 自任选被取代的C1-C4烷基或C5-C7环杂烷基且R8为任选被取代的苯 基的式I化合物。
所述优选的本发明化合物有：
1-(苯基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-[(2-溴代苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-[(6-氯代咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-吲 哚；
1-[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-[(4-溴代苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-[(5-溴代噻吩-2-基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-[(4，5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
甲基4-[(4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]苯基醚；
4-哌嗪-1-基-1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚；
4-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；
4-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-[(2-溴代苯基)磺酰基]-1H-吲哚；
4-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-[(6-氯代咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]- 1H-吲哚；
4-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-[(3，4-二甲氧基-苯基)磺酰基]-1H-吲哚；
4-[4-(3-甲氧基苄基)哌嗪-1-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；
1-(苯基磺酰基)-4-[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]-1H-吲哚；
1-(苯基磺酰基)-4-[4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]-1H-吲哚；
1-[(2-溴代苯基)磺酰基]-4-[4-(3-甲氧基-苄基)哌嗪-1-基]-1H-吲哚；
1-[(2-溴代苯基)磺酰基]-4-[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]-1H-吲哚；
1-[(2-溴代苯基)磺酰基]-4-[4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]-1H-吲哚；
1-(苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；
1-(苯基磺酰基)-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑；
1-[(2-溴代苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑；
1-[(4-溴代苯基)磺酰基]-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；
1-[(4-溴代苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑；
1-[(5-溴代噻吩-2-基)磺酰基]-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；
1-[(5-溴代噻吩-2-基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑；
1-[(4-氟代苯基)磺酰基]-5-哌嗪-1-基-1H-吲唑；
1-[(4-氟代苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑；
甲基4-[(5-哌嗪-1-基-1H-吲唑-1-基)磺酰基]苯基醚；
1-苯基磺酰基-4-(4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吲唑；
1-苯基磺酰基-4-哌嗪-1-基-1H-吲唑；
1-苯基磺酰基-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)-1H-吲唑；
1-苯基磺酰基-4-[4-(3-苯基丙基)哌嗪-1-基]-1H-吲唑；及其药学上可 接受的盐。
本发明还提供式I化合物的制备方法，它包括下列过程之一：
i)使下式化合物：
其中的虚线、n、m、R2、R3、R4、R5、R6、R9、X、Y和A定义如 上且G为保护基，与含下面的基团的磺酰化(suphonylating)剂反应：
R8SO2-
其中R8定义如上，和如果需要，除去保护基G，得到式I化合物，
其中R1为氢；
或
ii)使下式化合物：
其中的虚线、n、m、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、X、Y和A定 义如上，与含下面的基团的磺酰化剂反应：
R8SO2-
其中R8定义如上，得到式I化合物；
或
iii)使其中R1为氢的式I化合物与下式的化合物反应：
R1-L
其中R1定义如上(除氢外)和L为合适的离去基团，例如，氢或SMe， 生成相应的式I化合物；
或
iv)用含有基团Ra的烷基化剂(其中Ra为任选被取代的烷基)使其中A 为CR10的式(I)化合物烷基化，其中R10为OH，得到其中R10为任选 被取代的烷氧基的式(I)化合物；
或
v)使具有反应取代基的式(I)化合物转化为不同的式I化合物。
对于方法(i)和(ii)，所述磺酰化可在碱例如氢化钠中用磺酰化剂 例如下式的磺酰氯
R8SO2Cl常规地进行，其中R8定义如上，再以方法(i)的例子除去保护基。
用具有适当离去基团L的烷基化剂或酰化剂，例如下式的化合 物：
R1hal 其中R1为任选被取代的烷基或烷酰基，而hal为卤素例如氯，可以 常规地进行方法(iii)。
对于方法(iv)，可在碱例如NaH存在下，如需要在溶剂存在下， 用烷基化剂例如烷基卤进行常规烷基化。
使式I化合物中的反应取代基转化为其它取代基的方法为本领域 的技术人员所熟知。例如苄基可被除去和被氢置换。乙酰氨基可通 过水解转化为氨基。
本文所述的任何反应中，可在反应前使用对反应条件呈惰性的 适当保护基，保护所述分子中的反应性取代基或位置，再于反应后 除去所述保护基。
详细说来，可用传统合成方法和(如果需要)标准分开和分离技术 制备本发明的化合物。例如通过式III的4-硝基吲哚前体的催化氢化 为相应的式IV的4-氨基吲哚，再使所述式IV吲哚与双烷基化剂例 如双(2-氯代乙基)氨反应生成所需的式II中间体，可容易地制备式II 的4-(哌嗪-1-基)吲哚化合物。以流程图I说明所述反应。
流程图I
通过使式II中间体与保护基G例如二碳酸二叔丁基酯反应，选 择性地保护所述哌嗪碱性N原子，从而得到式V化合物，再接着使 所述式V化合物与碱例如NaH和磺酰化氯R8SO2Cl反应，生成被护 的4-(哌嗪-1-基)-1-(取代的磺酰基)吲哚，再对所述吲哚去保护，得到 所需式Ia化合物，可使式II中间体转化为式I化合物，其中A为N， m为2；R1为H；R2、R3和R4为H； 表示单键；且所述杂环基 在所述4-位。在碱的存在下，使所述式Ia化合物与试剂R1-Hal反应， 其中R1如前述对式I的定义，且Hal为Cl、Br或I，生成式Ib化合 物，其中R1不为H。所述反应顺序示于流程图II中。
流程图II
例如通过锂化其中G为苄基的被护的式VI4-溴代吲哚，并用环 酮例如N-保护的-4-哌啶酮置换所述锂基，得到所述式VII的羟基中 间物，可再用上文所述方法使其脱水和磺酰化，生成所述被护的式 VIII化合物，可得到其中A为CR10的本发明的相应化合物。对所述 式VIII化合物催化加氢和同时去保护，得到所需的式I化合物，其 中 表示单键(式Id)。所述反应顺序示于流程图III中。
流程图III
可用这些及其它文献的方法制备本发明的式I化合物。用5-、6- 或7-卤代吲哚、-卤代吲唑或-卤代苯并咪唑底物作为起始原料并基本 用上文中流程图I、II和III所示的同样方法能制备相应式I化合物， 其中杂环基在5-、6-或7-位且X或Y为N。
有利地，式I的本发明化合物可用于治疗与5-HT6受体有关或 受其影响的中枢神经系统疾病例如运动、情绪、精神病的、认知的、 神经精神病等疾病。因此，本发明向有需要的患者提供一种治疗与 5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统(CNS)疾病的方法，它包 括以治疗有效量的如上文所述的式I化合物向所述患者给药。所述化 合物可经口或不经肠或以任何常用的、已知有效的治疗剂的给药方 式向有需要的患者给药。
治疗具体CNS疾病给予的治疗有效量可根据要治疗的具体疾 病、患者的体重、年龄和反应模式、所述疾病的严重性、主治医生 的判断等而变化。一般来说，每日口服有效量可为约0.01- 1,000mg/kg，优选约0.5-500mg/kg，不经肠给药的有效量可为约0.1- 100mg/kg，优选约0.5-50mg/kg。
实际运用时，以固体或液体形式，纯净或与一或多种常规药用 载体或赋形剂结合地给予本发明化合物。因此，本发明提供一种药 用组合物，它包括药学上可接受的载体和有效量的上述式I化合物。
适用于本发明组合物的固体载体包括一种或多种物质，它们也 可用作增香剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填料、助流剂、助压缩 剂、粘合剂、片剂-崩解剂或包囊材料。在散剂中，所述载体可为与 细分散的式I化合物混合的细分散的固体。在片剂中，式I化合物与 有必需压缩性的载体以适当比例混合，并压制成所需的形状和规格。 所述散剂和片剂可含不超过99％(重量)的式I化合物。适用于本发明 组合物的固体载体包括磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、糊 精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯 基吡咯烷、低熔点石蜡和离子交换树脂。
适用于制备溶液、悬液、乳液、糖浆和酏剂的任何药学上可接 受的液体载体可用于本发明的组合物中。式I化合物可溶于或悬浮于 药学上可接受的液体载体例如水、无机溶剂或药学上可接受的油或 脂肪或其混合物中。所述液体组合物可包括其它适用的药用添加剂 例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、增香剂、悬浮剂、 增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂、渗透调节剂等。适用于口 服或不经肠给药的液体载体的实例包括水(特别是含有上述添加剂例 如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元 醇，例如二元醇)或其衍生物或油(例如，分级椰子油和花生油)。对 不经肠给药而言，所述载体也可为油酯例如油酸乙酯或十四酸异丙 基酯。
灭菌溶液或悬浮液的本发明的组合物适用于肌内、腹膜内或皮 下注射。灭菌溶液也可静脉内给药。适用于口服的本发明的组合物 可以液体或固体组合物形式给药。
为更清楚地了解并更清楚地说明本发明，下面提出其具体实施 例。下列实施例只用作说明，而绝不应理解为对本发明的范围和基 本原理的限制。
除非另有说明，所有的份均为重量份。术语HPLC和NMR分别 指高效液相色谱法和核磁共振法。
实施例1
1-(苯基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚盐酸盐的制备
于室温下，搅拌1H-吲哚-4-基哌嗪(4.0g，20mmol)、二碳酸二叔 丁基酯(4.8g，22mmol)和NaOH(0.8g，20mmol)的40％二噁烷中的混 合物10小时，并用水处理。用乙酸乙酯萃取所述反应混合物。混合 所述萃取物，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到熔点为137℃，经质 谱和元素分析鉴定为无色固体的4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基 酯。
于0℃、N2下，将一份4-(1H-吲哚-1-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (1.05g，3.5mmol)加入到NaH(3.8mmol)在四氢呋喃中的悬浮液中。搅 拌所生成的混合物0.5小时，用苯磺酰氯(0.616g，3.5mmol)处理，搅 拌16小时并用水处理。用乙酸乙酯萃取所述含水反应混合物。混合 所述萃取物，经Na2SO4干燥并真空浓缩得到残余物。层析所述残余 物(SiO2，CH2Cl2)，得到1.25g(81％得率)熔点为64-65℃，经质谱和 元素分析鉴定为淡黄色固体的4-(1-苯基磺酰基-(1H-吲哚-4-基)哌嗪- 1-羧酸叔丁基酯。
于室温下，在4N HCl和二噁烷混合物中搅拌一份4-(1-苯磺酰基 -1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.85g)2小时并过滤。干燥所述 滤饼，得到0.64g(99％得率)白色固体的目标产物，熔点60℃，经质 谱和NMR分析鉴定。
实施例2-13
1-芳基磺酰基-4-哌嗪-1-基)-1H-吲哚盐酸盐的制备
G＝保护基
采用基本上与实施例1所述相同的方法并取代适当的芳基磺酰 氯，获得列于表I的下列化合物，并经HPLC和质谱分析鉴定。
表I
LCMS1
实施例编号 R8 分钟 M+H
～～～～～ ～～～～～～～～～～～～～～ ～～～～～～～～
2 邻溴代苯基 2.58 422
3 6-氯代咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基 2.48 422
4 3，4-二甲氧基苯基 2.52 402
5 4-氨基苯基 2.26 357
6 苯并-2，1，3-噻唑-4基
7 苯并呋咱-4-基
8 3-溴-5-氯噻吩-2-基
9 5-氯-3-甲基苯并(b)噻吩-2-基
10 丹酰
11 2，5-二氯噻吩-3-基
12 3，5-二甲基异噁唑-4-基
13 1-甲基咪唑-4-基
～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～
1LCMS条件：Hewlett Packard 1100 MSD；YMC ODS-AM 2.0mm× 50mm 5u柱于23℃；注射3uL；溶剂A：0.02％TFA/水；溶剂B： 0.02％TFA/乙腈；梯度：时间0：95％A；0.3分钟：95％A；4.7 分钟：10％A，4.9分钟：95％A；过去时间1分钟。流速1.5mL/ 分钟；检测：254nm DAD；API-ES扫描模式Positive 150-700； Fragmentor 70mV。
实施例14
4-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-哌嗪-1-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲 哚的制备
用2-甲硫基-2-咪唑啉氢碘酸盐(52.7mg，0.22mmol)和N，N-二异 丙基乙胺(62μl，0.36mmol)处理1-(苯基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲 哚(71mg，0.18mmol)的二噁烷溶液，于50℃加热16小时，冷却并真 空浓缩得到残余物。所述残余物经HPLC纯化，得到15mg所述目标 产物，经采用表I所述的LCMS条件的HPLC和质谱分析(2.57分钟； 410M+H)鉴定。
实施例15-18
4-杂环基-1-(芳基磺酰基)吲哚化合物的制备
用实施例14中所述基本相同的方法和合适的1-(芳基磺酰基)吲 哚底物，得到列于表II中的下列化合物，并由HPLC和质谱分析鉴 定。
表II
实施例 LCMS1
编号 R8 分钟 M+H
～～～ ～～～～～～～～～～～～～～～～ ～～～～～～～～
15 2-溴代苯基 2.79 490
16 6-氯代咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基 2.68 490
17 3，4-二甲氧基苯基 2.64 470
18 4-氨基苯基 2.46 425
～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～
1LCMS条件：同表I
实施例19
4-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-(苯基-磺酰基)-1H-吲哚的制备
用苄基溴(21μl)和三乙胺(75μl)连续地处理1-(苯基磺酰基)-4-哌 嗪-1-基-1H-吲哚(71mg，0.18mmol)的四氢呋喃溶液，室温下摇动16 小时并真空浓缩得到残余物。所述残余物经RP-HPLC纯化，得到所 述目标产物37mg，用表I所述的LCMS条件经HPLC和质谱分析(2.81 分钟；432 M+H)鉴定。
实施例20-53
4-杂芳基-1-芳基磺酰基吲哚化合物的制备
用实施例19中所述基本相同的方法且采用所述合适的4-(哌嗪-1- 基)-1-(芳基磺酰基)吲哚底物和合适的芳基、烷基或酰基卤化物，得 到示于表III中的下列化合物，并由HPLC和质谱分析鉴定。
表III
实施例 LCMS1
编号 R1 R8 分钟 M+H
～～～ ～～～～～～～～ ～～～～～～～～～～～ ～～～～～～～～
20 2-氯-5-噻吩甲基 苯基 3.07 472
21 3-硝基苄基 苯基 2.95 477
22 乙酰基 苯基 3.18 384
23 苄基 2-溴代苯基 2.99 512
24 2-氯-5-噻吩基甲基 2-溴代苯基 3.08 550
25 3-硝基苄基 2-溴代苯基 3.08 550
26 乙酰基 2-溴代苯基 2.97 557
27 苄基 6-氯代咪唑并[2，1-b] 2.91 512
噻唑-5-基
28 2-氯-5-噻吩基甲基 6-氯代咪唑并[2，1-b] 3.00 553
噻唑-5-基
29 3-硝基苄基 6-氯代咪唑并[2，1-b] 2.87 557
噻唑-5-基
30 乙酰基 6-氯代咪唑并[2，1-b] 3.23 464
噻唑-5-基
31 苄基 3，4-二甲氧基苯基 2.76 492
32 2-氯-5-噻吩基甲基 3，4-二甲氧基苯基 2.90 532
33 3-硝基苄基 3，4-二甲氧基苯基 2.82 537
34 乙酰基 3，4-二甲氧基苯基 3.10 442
35 苄基 4-氨基苯基 2.64 447
36 甲基 4-氨基苯基 2.28 371
37 2-氯-5-噻吩基甲基 4-氨基苯基 2.82 487
38 3-硝基苄基 4-氨基苯基 2.72 492
39 3-甲氧基苄基 苯基 2.88 462
40 4-吡啶基甲基 苯基 2.40 433
41 3-吡啶基甲基 苯基 2.42 433
42 3-甲氧基苄基 2-溴代苯基 2.99 542
43 4-吡啶基甲基 2-溴代苯基 2.51 513
44 3-吡啶基甲基 2-溴代苯基 2.52 513
45 3-甲氧基苄基 6-氯代咪唑并[2，1-b] 2.93 542
噻唑-5-基
46 4-吡啶基甲基 6-氯代咪唑并[2，1-b] 2.48 513
噻唑-5-基
47 3-吡啶基甲基 6-氯代咪唑并[2，1-b] 2.48 513
噻唑-5-基
48 3-甲氧基苄基 3，4-二甲氧基苯基 2.82 522
49 4-吡啶基甲基 3，4-二甲氧基苯基 2.47 493
50 3-吡啶基甲基 3，4-二甲氧基苯基 2.45 493
51 3-甲氧基苄基 4-氨基苯基 2.75 477
52 4-吡啶基甲基 4-氨基苯基 2.24 448
53 3-吡啶基甲基 4-氨基苯基 2.26 448
～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～
1LCMS条件与表I的条件相同
实施例54
4-(高哌嗪-1-基)-1-(苯基磺酰基)-苯并咪唑盐酸盐的制备
在N2中，用催化量的Pd(OCOCH3)2·P(t-Bu)3(P/Pd＝4)处理4-溴 代苯并咪唑(42mmol)、高哌嗪(256mmol)和NaOt-Bu(59mmol)的无水 邻二甲苯中的悬浮液，于120℃加热3小时，冷却至室温并用水稀释。 用乙酸乙酯萃取所述含水混合物。合并所述萃取物，经MgSO4干燥 并真空浓缩得到残余物。用快速层析法提纯所述残余物，得到4-(高 哌嗪-1-基)苯并咪唑。
于室温下搅拌4-(高哌嗪-1-基)苯并咪唑(4.3g，20mmol)、二碳酸 二叔丁基酯(4.8g，22mmol)和NaOH(0.8g，20mmol)在40％二噁烷水 溶液中的混合物10小时，并用水稀释。用乙酸乙酯萃取所述含水混 合物。合并所述萃取物，经NaSO4干燥并真空浓缩，得到4-(苯并咪 唑-4-基)高哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
在0℃、N2下，用4-(苯并咪唑-4-基)-高哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (1.1g，3.5mmol)处理NaH(3.8mmol)在四氢呋喃中的悬浮液，搅拌0.5 小时，用苯磺酰氯(0.616g，3.5mmol)处理，于室温下搅拌16小时并 用水稀释。用乙酸乙酯萃取所述含水混合物。合并所述萃取物，经 NaSO4干燥并真空浓缩，得到残余物。经快速层析法提纯所述残余物， 得到4-(1-苯基磺酰基)-苯并咪唑-4-基)高哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
于室温下搅拌如此得到的羧酸酯在4N HCl溶液和二噁烷中的混 合物2小时并过滤。用乙酸乙酯洗涤滤饼并真空干燥得到所述目标 产物。
实施例56
4-(4-苄基哌嗪-1-基)-1H-吲唑的制备
于95℃及氮气下加热4-苄基-1-(3-氟-2-羧苯基)-哌嗪(5.96g， 20.0mmol)的二甲亚砜(10mL)和肼(10mL)的搅拌溶液4天。用乙醚稀 释冷却的反应物，并用水和饱和碳酸氢钠水溶液的混合液洗涤。再 用水和盐水连续洗涤所述有机层，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到 残余物。所述残余物经快速层析，用乙酸乙酯作洗脱剂。所生成的 油从乙醚中再浓缩，得到白色泡沫，在己烷/乙醚中搅拌其过夜。经 抽滤分离所得到的白色粉末，并用己烷洗涤，得到目标产物3.11g(得 率53％)，经HNMR鉴定。
实施例57
4-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲唑盐酸盐的制备
用0.48g未洗涤的60％NaH的矿物油溶液(12.0mmol的NaH)处 理4-(4-苄基哌嗪-1-基)-1H-吲唑(2.34g，8.00mmol)的干燥二甲基甲酰 胺溶液。在氮气下搅拌15分钟后，用苯磺酰氯(1.53mL，12.0mmol) 处理所述反应物，室温下搅拌24小时，用饱和NaHCO3水溶液和水 处理，并用乙醚萃取。连续用水和盐水处理所述有机层，经MgSO4干燥并真空浓缩得到残余物。经硅胶快速层析提纯所述残余物，用1∶1 乙酸乙酯∶己烷作为洗脱剂，得到无胺的油状目标化合物(3.14g， 91％)。使该油的一部分(432mg，1.0mmol)溶于乙醚，用1.0M HCl的 乙醚溶液(1.1mL，1.1mmol)处理。过滤所得到的固体，用乙醚洗涤， 并真空干燥得到浅褐色固体的目标产物，熔点208-209℃，经HNMR 和质谱分析鉴定。
实施例58
1-(苯基磺酰基)-4-(1-哌嗪基)-1H-吲唑盐酸盐的制备
用经加热到回流温度2小时的1-氯代乙基氯代甲酸酯(0.27mL， 2.5mmol)处理1-苯基磺酰基-4-(4-苄基哌嗪-1-基)-1H-吲唑(433mg， 1.0mmol)的1，2-二氯乙烷溶液，并真空浓缩。于甲醇中在回流温度加 热所得到的残余物1.5小时，冷却，真空浓缩并从乙醚中再浓缩。用 乙醚研磨所得到的褐色固体，并从热乙醇中结晶，得到褐色固体的 目标产物237mg(63％得率)，熔点203-205℃，经HNMR和质谱分析 鉴定。
实施例59
4-[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲唑盐酸盐的制 备
用苯乙基溴(0.55mL，2.0mmol)处理1-苯基磺酰基-4-哌嗪-1-基- 1H-吲唑(190mg，0.50mmol)和K2CO3(138mg，1.0mmol)在干燥乙腈 中的混合物，在氮气下，在回流温度下加热8.5小时，用水处理再用 二氯甲烷萃取。合并的萃取物经MgSO4干燥并SCX柱(Varian SCX Mega Bond Elut，5g)层析，经用乙酸乙酯洗脱以除去非碱性的有机原 料，浓缩后用1∶99三乙胺∶乙酸乙酯洗脱，得到淡黄色油状的无胺目 标产物(198mg，89％)。使所述油溶于含有少量乙醇的乙醚中以提高 可溶性，并用1.0M HCl的乙醚溶液处理。真空浓缩所述溶液，用乙 醚处理所得到的褐色固体，抽滤得到微褐色固体的目标化合物209mg (87％得率)，熔点230-232℃，经NMR和质谱分析鉴定。
实施例60-72
4-杂芳基-1-芳基磺酰基吲唑化合物的制备
用实施例56-59中所述基本相同的方法且采用合适的吲唑底物 和适用的芳基、烷基或酰基卤化物或芳基磺酰氯，得到示于表IV中 的下列化合物，并由NMR和质谱分析鉴定。
表IV
实施例 mp
编号 R1 R8 ℃ M+H
～～～ ～～～～～～～～～～～～ ～～～～ ～～～～～～～
60 2(对-氟代苯氧基)乙基- 苯基 184-186 481
61 对-氟代苯基-CO-(CH2)3- 苯基 -- 507
62 苯基-CO-CH2- 苯基 202-205 461
63 3-苯基丙基- 苯基 188-190 461
64 正丙基- 苯基 258-260 385
65 苄基 苯基-CH＝CH- 233-235 459
66 苄基 对氟代苯基 240-241 451
67 苄基 对氯代苯基 238-239 467
68 苄基 萘基 147-149 483
69 苄基 对甲氧基苯基 206-209 463
70 苄基 对(三氟代甲 229-231 517
氧基)苯基
71 苄基 2-(4，5-二 235-237 507
氯-噻吩基)-
72 苄基 对-甲苯基 215-217 447
实施例73
1-(4-氨基苯基磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚盐酸盐的制备
在100℃加热5-氨基吲哚(6.23g，47mmol)、双(2-氯代乙基)胺盐 酸盐(16.8g，96mmol)和三乙胺(19mL，141mmol)的丁醇溶液8小时， 冷却至室温并真空浓缩，得到9.46g的5-哌嗪-1-基-1H-吲哚。
用二碳酸二叔丁基酯(11.3g，47mmol)和碳酸钾(13g，96mmol)处 理所述吲哚的丙酮水溶液。室温下彻夜搅拌所述混合物，蒸发所述 丙酮并用乙酸乙酯萃取残存水相。所述萃取物经MgSO4干燥并真空 浓缩得到残余物。该残余物经快速层析得到4-(1H-吲哚-5-基)-哌嗪-1- 羧酸叔丁酯。
用氢化钠(30mg，0.5mmol)，接着用N-乙酰基磺胺酰氯(25μL， 0.2mmol)处理所述酯(60mg，0.2mmol)的四氢呋喃溶液，室温下摇晃 16小时并真空浓缩，得到4-[1-(4-乙酰基氨基苯基磺酰基)-1H-吲哚-5- 基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
使如此得到的酯溶于甲醇，用浓盐酸(100μL)处理，于60℃晃 动2小时，并真空浓缩得到残余物。经HPLC提纯所述残余物，得 到所述目标产物15mg，经HPLC和质谱分析鉴定(室温，2.37分钟， M+H 357)。
实施例74-102
哌嗪-1-芳基磺酰基吲唑和吲哚化合物的制备
G＝保护基
用实施例73中所述基本相同的方法且采用合适的氨基吲哚或氨 基吲唑底物和合适的芳基磺酰氯试剂，得到示于表V中的下列化合 物，并由HPLC和质谱分析鉴定。
表V
实施例 哌嗪 LCMS1
编号 环位置 Y R8 分钟 M+H
～～～～～～ ～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～
74 5 N 苯基 1.98 343
75 6 N 苯基 1.96 343
76 5 CH 苯并-2，1，3-噻二唑-4-基 2.56 400
77 6 N 苯并-2，1，3-噻二唑-4-基 2.01 401
78 6 N 2-溴代苯基 2.21 423
79 5 N 对溴代苯基 2.39 423
80 6 N 对溴代苯基 2.34 423
81 5 N 5-溴代噻吩-2-基 2.33 429
82 6 N 5-溴代噻吩-2-基 2.25 429
83 5 CH 对-(正丁氧基)苯基 3.23 414
84 5 N 对-(正丁氧基)苯基 2.79 415
85 6 N 对-(正丁氧基)苯基 2.73 415
86 5 CH 5-氯-1，3-二甲基-吡唑 2.49 395
-4-基
87 5 N 5-氯-1，3-二甲基-吡唑 1.88 396
-4-基
88 5 N 5-氯-3-甲基苯并- 2.88 448
[b]噻吩-2-基
89 6 N 5-氯-3-甲基苯并- 3.10 448
[b]噻吩-2-基
90 5 N 2，3-二氯噻吩-5-基 2.59 418
91 6 N 2，3-二氯噻吩-5-基 2.77 418
92 5 N 对氟代苯基 2.08 361
93 6 N 对氟代苯基 2.40 361
94 5 N 对甲氧基苯基 2.11 373
95 5 CH 2-萘基 2.92 392
96 6 N 2-萘基 2.43 393
97 5 CH 对-(三氟甲氧基)苯基 2.97 426
98 5 N 对-(三氟甲氧基)苯基 2.57 427
99 6 N 对-(三氟甲氧基)苯基 2.54 427
100 5 CH 对-碘代苯基 2.92 468
101 5 N 对-碘代苯基 2.48 469
102 6 N 对-碘代苯基 2.67 469
实施例103
试验化合物对5-HT6结合亲和力的比较评估
以下列方式评估试验化合物对5-羟色胺5-HT6受体的亲和力。 获取表达于人克隆的5-HT6受体的培养的Hela细胞，并以低速(1,000 Xg)离心10分钟以除去培养基。使收获的细胞悬浮于一半体积的新 鲜生理磷酸缓冲盐水溶液中并以同样速度再次离心。重复该操作。 再于10体积50mM的Tris·HCl(pH7.4)和0.5mM EDTA中匀化所收 集的细胞。以40,000xg离心匀化物30分钟，收集沉淀。使所得到 的颗粒再悬浮于10体积的Tris·HCl缓冲液中并再次以同样速度离 心。使最终颗粒悬浮于小体积的Tris·HCl缓冲溶液中，以10-25μl 体积的等分试样测定组织蛋白含量。根据Lowry等，J.Biol.chem.， 193：265(1951)所述方法，将Bovine Serum Albumin(牛血清白蛋白)用 作蛋白测定的标准。调节悬浮细胞膜的体积，得到1.0mg/ml悬液浓 度的组织蛋白。制备的膜悬液(10倍浓缩)被等分为1.0ml体积，并于 -70℃贮藏直至用于随后的结合实验。
结合实验在96孔微量滴定格式板中进行，总体积为200μl。向 各孔中加入下列混合物：用含10.0mM MgCl2和0.5mM EDTA和20 μl[3H]-LSD(购于Amersham Life Science的S.A.，86.0Ci/mmol)的 50mM的Tris·HCl缓冲液(pH7.4)制备的80.0μl培养缓冲液，3.0nM。 如通过[3H]-LSD的升高浓度的饱和结合所测定的，[3H]-LSD对人5- 羟色胺5-HT6受体的离解常数KD为2.9nM。通过最终添加100.0μl 组织悬液启动反应。在10.0μM methiothepin的存在下，测定非特异 性结合。加入20.0μl体积的试验化合物。
本反应于室温下阴暗处进行120分钟，此时结合的配体-受体复 合物被滤出在带Packard Filtermate196 Harvester的96孔单滤器 (unifilter)上。在40.0μl Microscint-20闪烁体加到各浅孔中后，风干 收集在滤盘上所捕获的结合复合物并用装配有六个光电倍增检测器 的Packard TopCount测量其放射性。热封所述单滤器板，用31.0％ 氚效率的Packard TopCount计数。
对5-HT6受体的特异性结合定义为总的结合放射性与在10.0μ M未标记的methiothepin的存在下的结合量之差。各种浓度测试化合 物存在下的结合表示为无测试化合物时特异性结合的百分比。结果 以百分比结合的对数对测试化合物浓度的对数绘图。用计算机辅助 程序Prism进行数据点的非线性回归分析得出有95％置信限的测试 化合物IC50和Ki值。绘制出数据点的线性回归线，由该回归线确定IC50值，并根据下列等式
Ki＝IC50/(1+L/KD) 确定Ki值，其中L为所用放射性配体的浓度，KD为对所述受体的配 体的离解常数，二者用nM表示。
下列Ki值用该试验确定并与已知用来说明对5-HT6受体结合的 代表性化合物得到的那些值相比较。该数据示于下表VI中。
表VI
～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～
测试化合物 5-HT6结合Ki
(实施例编号) (nM)
～～～～～～～～～ ～～～～～～～～
1 1.0
2 2.0
3 1.0
4 15.0
5 1.0
14 24.0
18 6.0
27 56.0
30 220.0
33 45.0
35 15.0
36 3.0
37 59.0
38 5.0
40 4.0
41 7.0
42 4.0
43 7.0
44 1.0
46 5.0
47 6.0
48 14.0
49 10.0
50 17.0
51 7.0
52 25.0
53 4.0
57 14
58 0.3
59 1.0
60 306
61 3.0
62 12
63 6.0
64 2.0
65 172
66 84
67 87
68 14
69 116
70 251
71 81
72 56
73 34
79 19
81 44
83 38
86 44
89 24
90 30
91 6
96 37
101 18
比较实施例 5-HT6结合Ki
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氯氮平 6.0
克塞平 41.4
溴隐亭 23.0
Methiothepin 8.3
米安色林 44.2
Olanzepine 19.5
从上述结果可以看出，本发明的化合物对5-羟色胺5-HT6受体 亚型有高度的亲合力。尽管两种比较化合物(氯氮平和methiothepin) 有类似的5-HT6受体亲合力，但它们不具有本发明化合物的选择性。 当与其对5-HT7受体的亲合力相比时，上文公开的实施例表现出对 5-HT6受体高达50倍的选择性。