-羟基--氨基酸衍生物及其合成方法.pdf

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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510648787.7 (22)申请日 2015.10.09 C07C 271/22(2006.01) C07C 269/06(2006.01) C07C 269/00(2006.01) C07D 307/54(2006.01) C07D 333/24(2006.01) C07C 317/32(2006.01) C07C 315/00(2006.01) C07C 233/18(2006.01) C07C 231/00(2006.01) (71)申请人 华东师范大学 地址 200062 上海市普陀区中山北路 3663 号 (72)发明。

2、人 胡文浩 席建备 (74)专利代理机构 上海麦其知识产权代理事务 所 ( 普通合伙 ) 31257 代理人 董红曼 (54) 发明名称 - 羟基 - 氨基酸衍生物及其合成方法 (57) 摘要 本发明公开了 - 羟基 - 氨基酸衍生物 及其合成方法。所述 - 羟基 - 氨基酸衍生 物结构如结构式 (A) 所示， 其合成方法是将醛、 酰 胺、 醋酸铑、 催化剂和分子筛溶于溶剂中， 室温 下加入重氮化合物， 减压除去溶剂所得粗产物， 经 柱层析分离纯化得到所述-羟基-氨基酸衍 生物。该方法条件温和， 收率高， 立体选择性好， 底物适用性广 ； 同时具有底物廉价易得， 反应快 速方便， 后处理简单、。

3、 操作安全等优点。本发明所 得-羟基-氨基酸衍生物是重要的化工和医 药中间体， 作为合成砌块， 可以快速合成多种抗生 素， 因此本发明的衍生物在制药方面具有重要的 应用价值和商业前景。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书11页 CN 106565544 A 2017.04.19 CN 106565544 A 1/1 页 2 1.- 羟基 - 氨基酸衍生物， 其特征在于， 所述 - 羟基 - 氨基酸衍生物由如下 结构式 (A) 表示 ： 其中 ： R1为氢、 甲基、 苄基， 苯基， 对甲基苯基， 对甲氧基苯基， 对溴苯基， 。

4、对氯苯基， 邻溴苯基， 或间溴苯基、 对氟苯基 ； R2为烷基 ； R3为苄基， 叔丁基， 芴甲基 ； R4为芳基， 包括苯基， 对甲氧基苯基， 对甲磺酰基苯基， 对溴苯基， 对硝基苯基， 2- 呋喃基， 2- 噻吩基， 苯丙烯基。 2.如权利要求 1 所述 - 羟基 - 氨基酸衍生物的合成方法， 其特征在于， 所述方法 由如下反应式 (B) 表示 ： 所述方法包括以下步骤 ： 将醛、 酰胺、 醋酸铑、 催化剂金属路易斯酸和分子筛溶于溶剂中， 室温下加入重氮化 合物进行反应， 得到所述 - 羟基 - 氨基酸衍生物。 其中， 所述醛 ： 酰胺 ： 重氮化合物 ： 醋酸铑 ： 金属路易斯酸的摩尔比。

5、为 1.2 ： 1.0 ： 2 ： 0.01 ： 0.15 ； 所述分子筛的用量为 4g/mmol。 3.如权利要求 2 所述 - 羟基 - 氨基酸衍生物的合成方法， 其特征在于， 所述催化 剂金属路易斯酸选自三氟甲磺酸镁、 三氟甲磺酸锌、 三氟甲磺酸钇、 三氟甲磺酸铟或三氯化 铟。 4.如权利要求 2 所述 - 羟基 - 氨基酸衍生物的合成方法， 其特征在于， 所述溶剂 选自二氯甲烷、 三氯甲烷或甲苯。 5.将权利要求1所述的-羟基-氨基酸衍生物应用于制备抗生素的应用， 其特征 在于， 所述抗生素包括氯霉素和甲砜霉素。 权 利 要 求 书 CN 106565544 A 2 1/11 页 3 。

6、- 羟基 - 氨基酸衍生物及其合成方法 技术领域 0001 本专利属于合成医药化工领域， 具体涉及-羟基-氨基酸衍生物及其合成方 法。 背景技术 0002 - 羟基 - 氨基酸衍生物是很多天然产物和多种抗生素药物的核心骨架， 是关键药效团。例如抑菌性广谱抗生素药物氯霉素 (Chloramphenicol)、 甲砜霉素 (Thiamphenicol) ； 抗帕金森氏病药物屈昔多巴 (Droxidopa) 及抗革兰氏阳性菌感染的最 后一道防线 - 万古霉素均含有此类骨架。 0003 0004 - 羟基 - 氨基酸衍生物作为一种关键医药中间体及合成砌块， 可以快速合成 一系列抗生素药物， 在医药工业。

7、上具有极其重要的地位和应用价值。鉴于 - 羟基 - 氨 基酸衍生物的重要作用， 发展其合成方法具有十分重要的理论意义和经济价值。 近年来， 虽 然发展了一系列不同的合成方法， 但是这些合成方法大多具有步骤长、 成本高、 产率低、 操 作及后处理烦琐等缺点， 因此很难大规模工业化应用， 经济价值有限。可以说， 具有两个相 邻手性中性 - 的 羟基 - 氨基酸衍生物由于自身结构的复杂性， 现在仍然是有机合成 化学家面临的一大难题和挑战。近年来随着原子经济性概念的日益发展， 多组分反应日益 成为研究的热点， 因此将多组分反应应用于药物合成领域具有很广阔的前景。 发明内容 0005 本发明克服了现有合。

8、成方法中普遍存在的难点及缺点， 提出了一步法合成具有 两个手性中心的 - 羟基 - 氨基衍生物的合成方法。本发明设计用重氮化合物、 酰 胺、 醛、 醋酸铑和金属金属路易斯酸共催化的三组分反应， 一步合成出一系列结构新颖的 ,- 二氨基酸新型衍生物。本发明的方法反应条件温和， 收率高， 立体选择性好， 底物适 用性广 ； 同时具有底物廉价易得， 反应快速方便， 后处理简单、 操作安全等优点， 具有极其重 大的商业价值和工业应用前景。 0006 本发明提供了一种 - 羟基 - 氨基酸衍生物， 由如下结构式 (A) 表示 ： 0007 说 明 书 CN 106565544 A 3 2/11 页 4 。

9、0008 其中 ： 0009 R1为氢、 甲基、 苄基， 苯基， 对甲基苯基， 对甲氧基苯基， 对溴苯基， 对氯苯基， 邻溴 苯基， 或间溴苯基、 对氟苯基 ； 0010 R2为烷基 ； 0011 R3为苄基， 叔丁基， 或芴甲基 ； 0012 R4为芳基， 包括苯基， 对甲氧基苯基， 对甲磺酰基苯基， 对溴苯基， 或对硝基苯基， 0013 2- 呋喃基， 2- 噻吩基， 苯丙烯基 0014 本发明还提供了所述 - 羟基 - 氨基酸衍生物的合成方法， 由如下反应式 (B) 表示 ： 0015 0016 所述方法包括以下步骤 ： 0017 将醛、 酰胺、 醋酸铑、 催化剂金属路易斯酸和分子筛溶于。

10、溶剂中， 室温下加入重 氮化合物进行反应， 得到所述 - 羟基 - 氨基酸衍生物。 0018 具体为 ： 将式 (2) 所示酰胺、 式 (3) 所示醛、 醋酸铑和共催化剂金属路易斯酸和 分子筛溶于溶剂中， 室温下加入式 (1) 所示重氮化合物， 搅拌反应 10 60 分钟后， 减压旋 蒸除去溶剂， 得到粗产物 ； 将粗产物柱层析， 得到式 (4) 所示 - 羟基 - 氨基酸衍生物。 0019 更具体地， 本发明所述 - 羟基 - 氨基氨基酸衍生物的合成方法如下 ： 0020 将醛(0.24mmol， 1.2eq)， 酰胺(0.2mmol， 1.0eq)， 金属路易斯酸催化剂(15mol) 和分。

11、子筛 (0.1g) 在室温条件下溶于有机溶剂中 (1.5ml)， 然后将溶解在有机溶剂 (0.5ml) 中的重氮化合物 (0.4mmol， 2.0eq) 在 2-3 分钟内滴加到反应体系中， 滴加完毕 后， 搅拌 10-60 分钟， 减压旋蒸除去溶剂， 得到粗产物。然后用乙酸乙酯 : 石油醚体积比 1:50 1:20 的溶液对粗产物进行柱层析得到本发明所述 - 羟基 - 氨基氨基酸衍生 物。 0021 其中， 所述醛 ： 酰胺 ： 重氮化合物 ： 醋酸铑 ： 金属路易斯酸的摩尔比为 1.2 ： 1.0 ： 2 ： 0.01 ： 0.15 ； 所述分子筛的用量为 4g/mmol。 0022 本发。

12、明 - 羟基 - 氨基酸衍生物的合成方法中， 所述酰胺选自 CbzNH2、 BocNH2 或 FmocNH2。 说 明 书 CN 106565544 A 4 3/11 页 5 0023 本发明-羟基-氨基酸衍生物的合成方法中， 所述金属路易斯酸催化剂选自 三氟甲磺酸镁、 三氟甲磺酸锌、 三氟甲磺酸钇、 三氟甲磺酸铟或三氯化铟。 0024 本发明-羟基-氨基酸衍生物的合成方法中， ， 所述溶剂选自二氯甲烷、 三氯 甲烷或甲苯。 0025 本发明-羟基-氨基酸衍生物的合成方法中， 所述重氮化合物选自苯基重氮 乙酸酯， 各类取代苯基重氮乙酸酯， 苄基重氮乙酸酯或苄基重氮乙酸乙酯。 0026 本发明制。

13、备方法的反应机理为 ： 0027 0028 重氮化合物在醋酸铑下催化分解， 形成金属卡宾 I， 随后金属卡宾 I 和酰胺反应， 形成活泼酰胺叶立德中间体 IIa 或 IIb， 随后 IIa 或 IIb 与路易斯酸活化的醛反应， 生成三 组分产物 4， 由于优势中间体 IIIb 的位阻比 IIIa 小， 因此生成的 Anti-4 为优势构型。由于 采用醋酸铑和路易斯酸共催化策略， 极大拓展了底物使用范围。所用重氮化合物不仅包括 芳香重氮化合物， 一般的烷基重氮化合物也可以顺利参与反应。同时该方法不仅适用于带 有给电子基的芳香醛， 同时也适用于带有强吸电子基的芳香醛、 肉桂醛及含有杂环取代基 的醛。

14、， 收率高达 85， 非对应选择性大于 20:1。 0029 本发明还提出了将所述 - 羟基 - 氨基酸衍生物应用于制备抗生素等药物的 应用。 0030 所述抗生素包括氯霉素 (Chloramphenicol)、 甲砜霉素 (Thiamphenicol)。 0031 本发明的有益效果在于， 本发明-羟基-氨基酸衍生物的合成方法具有成本 低、 收率高、 反应条件温和、 选择性好、 底物适用性广、 操作安全的优点， 一步合成具有两个 手性中心的 - 羟基 - 氨基酸新型衍生物。多组分反应具有高灵活性， 高选择性， 高原 子经济性， 高探索能量和易操作性等特点。 具体实施方式 0032 为了更好地理。

15、解本发明， 下面结合实施例进一步阐明本发明的内容， 但本发明的 内容不仅仅局限于下面的实施例。在不背离发明构思的精神和范围下， 本领域技术人员能 够想到的变化和优点都被包括在本发明中， 并且以所附的权利要求书为保护范围。 0033 实施例 1 ： 合成化合物 4a 0034 说 明 书 CN 106565544 A 5 4/11 页 6 0035 将 CbzNH2(0.2mmol， 1.0eq)， 苯甲醛 (0.24mmol， 1.0eq)， 醋酸铑 (1mol )， 三氯 化铟 (15mol ) 和分子筛 (100mg) 加入二氯甲烷中 (1.5ml)， 然后， 将溶解在二氯甲烷 (0.5m。

16、l) 中的苯基重氮乙酸甲酯 (0.4mmol， 2.0eq) 在 2-3 分钟内滴加到反应体系中， 滴加 完毕后， 搅拌 10-60 分钟， 减压旋蒸除去溶剂， 得到粗产物。将粗产物进行柱层析 ( 乙酸乙 酯 : 石油醚 1:50 1:20) 得到产物 anti-4a, 其产率为 60， dr 值大于 20:1。产物的 结构式如下式所示。 0036 135.22,130.50,129.84,128.78,128.72,128.68,128.61,127.89,127.71,123.09,75.36,7 0.34,67.99,53.87. 0037 实施例 2-10 ： 合成化合物 4b-4j 。

17、0038 化合物4b-4j的合成方法同实施例1， 仅仅将实施例1中的苯甲醛变换为相应的醛 即可。化合物的编号、 收率及 dr 值见下表 ： 0039 0040 0041 实施例 2 ： 化合物 4b 的表征 ： 0042 说 明 书 CN 106565544 A 6 5/11 页 7 13C NMR(100MHz,CDCl 3)170.69,157.17,153.95,142.10,135.89,135.78,128.98,128.60 ,128.54,128.35,128.14,127.30,110.22,107.70,72.18,69.93,67.62,53.94. 0043 实施例 3 。

18、： 化合物 4c 的表征 ： 0044 146.18,139.89,135.72,135.31,128.70,128.55,128.03,127.19,127.00,126.44,77.4 2,77.10,76.78,75.42,70.34,70.11,68.06,67.95,67.84,53.90,53.77,53.63,53.49 ,44.53,44.46,44.39. 0045 实施例 4 ： 化合物 4d 的表征 ： 0046 135.86,135.77,131.09,128.70,128.65,128.59,128.49,128.46,127.29,121.90,75.50,7 0.。

19、43,67.79,53.65. 0047 实施例 5 ： 化合物 4e 的表征 ： 0048 149.27,135.78,135.60,133.04,131.86,130.73,128.81,128.66,128.61,127.02,123.90, 69.79,69.43,68.08,54.00. 0049 实施例 6 ： 化合物 4f 的表征 ： 0050 说 明 书 CN 106565544 A 7 6/11 页 8 147.88,142.10,135.58,135.32,133.26,129.00,128.75,128.71,128.66,128.51,127.15, 122.95,12。

20、1.98,75.36,70.43,68.13,53.93. 0051 实施例 7 ： 化合物 4g 的表征 ： 0052 135.22,128.78,128.72,128.69,128.61,127.89,127.18,123.09,75.36,70.34,67.99,53. 88. 0053 实施例 8 ： 化合物 4h 的表征 ： 0054 CDCl3)171.25,159.21,157.11,136.23,136.01,131.75,129.48,128.60,128.52,128.45 ,128.30,128.11,127.39,113.38,75.71,70.72,67.65,55.。

21、18. 0055 实施例 9 ： 化合物 4i 的表征 ： 0056 CDCl3)170.73,157.25,143.66,135.86,128.72,128.61,128.49,128.46,128.33,127.22 ,126.46,125.20,124.89,73.25,70.84,67.86,53.83. 0057 实施例 10 ： 化合物 4j 的表征 ： 0058 说 明 书 CN 106565544 A 8 7/11 页 9 135.86,132.52,128.63,128.60,128.54,128.38,128.34,128.14,127.82,127.19,127.11, 。

22、126.73,75.12,70.25,67.65,53.86. 0059 实施例 11 ： 合成化合物 4k 0060 0061 将 BocNH2(0.2mmol， 1.0eq)， 对硝基苯甲醛 (0.24mmol， 1.0eq)， 醋酸铑 (1mol )， 三氯化铟 (15mol ) 和分子筛 (100mg) 加入二氯甲烷中 (1.5ml)， 然后， 将溶解在二氯 甲烷 (0.5ml) 中的苯基重氮乙酸甲酯 (0.4mmol， 2.0eq) 在 2-3 分钟内滴加到反应体系中， 滴加完毕后， 搅拌 10-60 分钟， 减压旋蒸除去溶剂， 得到粗产物。将粗产物进行柱层析 ( 乙 酸乙酯 : 石。

23、油醚 1:50 1:20) 得到产物 anti-4k, 其产率为 58， dr 值大于 20:1。产 物的结构式如下式所示。 0062 81.83,75.37,70.28,53.72,28.21. 0063 实施例 12-18 ： 合成化合物 4l-4r 0064 化合物 4l-4r 的合成方法同实施例 11， 仅仅将实施例 11 中的 BocNH2及重氮化合 物做相应的变换即可。化合物的编号、 收率及 dr 值见下表 ： 0065 说 明 书 CN 106565544 A 9 8/11 页 10 0066 实施例 12 ： 化合物 4l 的表征 0067 4.22(t,J5.8Hz,1H),。

24、3.74(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)171.21,157.11,147.60,147 .07,143.28,141.52,135.18,128.73,128.03,127.23,127.18,127.04,124.78,124.69,123 .12,120.22,75.26,70.10,67.18,53.83,47.22. 0068 实施例 13 ： 化合物 4m 的表征 0069 129.41,128.74,128.67,128.59,127.92,127.03,123.04,75.35,70.16,67.93,53.78,21.0 9. 0070 实施例 14 。

25、： 化合物 4n 的表征 0071 说 明 书 CN 106565544 A 10 9/11 页 11 1H),3.82(s,3H),3.73(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)171.28,159.69,157.10,147.50,1 47.34,135.71,128.75,128.71,128.59,128.44,127.87,127.13,123.07,114.04,75.37,69 .94,67.94,55.30,53.78. 0072 实施例 15 ： 化合物 4o 的表征 0073 128.64,127.68,123.20,115.71(d,J 21.7Hz),。

26、75.53,70.05,68.10,53.98. 0074 实施例 16 ： 化合物 4p 的表征 0075 12.2Hz,1H),3.63(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)168.59,157.60,147.97,146.62,135.8 9,135.58,135.20,132.06,130.19,128.67,128.65,128.62,128.28,127.78,123.20,121.7 1,77.46,70.88,68.18,53.90. 0076 实施例 17 ： 化合物 4q 的表征 0077 170.30,157.13,147.63,146.91,137.7。

27、9,135.51,131.91,130.38,130.17,128.84,128.77, 128.58,127.68,126.08,123.24,122.86,75.51,70.13,68.17(s),54.13. 说 明 书 CN 106565544 A 11 10/11 页 12 0078 实施例 18 ： 化合物 4r 的表征 0079 134.63,131.89,129.05,128.87,128.74,128.66,127.63,123.24,123.04,75.48,70.24,68 .16,54.06. 0080 实施例 19 ： 合成化合物 4s 0081 将 CbzNH2(0。

28、.2mmol， 1.0eq)， 对硝基苯甲醛 (0.24mmol， 1.0eq)， 醋酸铑 (1mol )， 三氯化铟 (15mol ) 和分子筛 (100mg) 加入二氯甲烷中 (1.5ml)， 然后， 将溶解在二氯 甲烷 (0.5ml) 中的苄基重氮乙酸乙酯 (0.4mmol， 2.0eq) 在 2-3 分钟内滴加到反应体系中， 滴加完毕后， 搅拌 10-60 分钟， 减压旋蒸除去溶剂， 得到粗产物。将粗产物进行柱层析 ( 乙 酸乙酯 : 石油醚 1:50 1:20) 得到产物 anti-4s, 其产率为 50， dr 值为 73:27。产物 的结构式如下式所示。 0082 0083 2H。

29、),3.96(d,J 14.1Hz,1H),3.32(d,J 14.1Hz,1H),1.33(t,J 7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)170.09,157.48,147.84,147.40,135.73,135.01,129.71,128.77,12 8.70,128.67,128.46,127.34,127.03,123.30,78.37,70.29,67.83,63.04,38.41,14.01. 0084 实施例 20 ： 合成化合物 4t 0085 将 CbzNH2(0.2mmol， 1.0eq)， 对硝基苯甲醛 (0.24mmol， 1.0eq)， 醋酸。

30、铑 (1mol )， 三氯化铟 (15mol ) 和分子筛 (100mg) 加入二氯甲烷中 (1.5ml)， 然后， 将溶解在二氯 甲烷 (0.5ml) 中的甲重氮乙酸乙酯 (0.4mmol， 2.0eq) 在 2-3 分钟内滴加到反应体系中， 滴 加完毕后， 搅拌 10-60 分钟， 减压旋蒸除去溶剂， 得到粗产物。将粗产物进行柱层析 ( 乙酸 说 明 书 CN 106565544 A 12 11/11 页 13 乙酯 : 石油醚 1:50 1:20) 得到产物 anti-4t, 其产率为 61， dr 值为 6:1。产物的结 构式如下式所示。 0086 0087 147.69,146.44。

31、,135.84,128.66,128.56,128.41,128.36,123.13,77.49,67.56,64.29,62. 48,21.54,14.04. 0088 实施例 21 ： 合成化合物 6 0089 0090 将实施例 11 所得 - 羟基 - 氨基酸产物 anti-4k(45mg) 溶于二氯甲烷 (2mL) 中， 室温下加入三氟乙酸 (0.5mL), 搅拌反应 5 小时。待反应完全后， 减压去除溶剂后， 加入 二氯甲烷稀释， 用 7M 的氨甲醇溶液调节 PH 至 8 左右， 减压旋蒸除去溶剂， 得到粗产物。将 粗产物进行柱层析 ( 乙酸乙酯 : 石油醚 1:50 1:20) 得到产物 6, 其产率为 80。产物 的结构式如下式所示。 0091 52.73 ； HRMS(ESI)m/z calcd for C16H17N2O5(M+H)+317.1137,found 317.1144。 0092 本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下， 本 领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中， 并且以所附的权利要求书为保 护范围。 说 明 书 CN 106565544 A 13 。