技术领域
本发明涉及用于治疗阿尔兹海默症的的药物的制备领域，具体地，涉及盐酸多奈哌齐的制备方法。
背景技术
盐酸多奈哌齐作为治疗阿尔兹海默症的重要药物，其具有极高的市场价值。而在现有技术中，往往其合成是以茚酮为主要原料进行合成，操作方法较为复杂，且茚酮具有催泪性气味，因此，在实际使用时往往会给使用者带来一定的不便。
因此，提供一种原料易得，反应简单，操作安全的盐酸多奈哌齐的制备方法是本发明亟需解决的问题。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的在于克服现有技术中盐酸多奈哌齐合成是以茚酮为主要原料进行合成，操作方法较为复杂，且茚酮具有催泪性气味，因此，在实际使用时往往会给使用者带来一定的不便的问题，从而提供一种原料易得，反应简单，操作安全的盐酸多奈哌齐的制备方法。
为了实现上述目的，本发明提供了一种用于治疗阿尔兹海默症的盐酸多奈哌齐的制备方法，其中，所述制备方法包括：
1)将3,4-二甲氧基苯甲醛和丙二酸二乙酯混合，制得含有如式(I)所示的化合物的混合物M1；
2)将步骤1)中制得的混合物M1在硼氢化钠存在的条件下，冰浴条件下反应，制得含有如式(II)所示的化合物的混合物M2；
3)向步骤2)中制得的混合物M2中加入4-氯甲基吡啶，制得含有如式(III)所示的化合物的混合物M3；
4)将步骤3)中制得的混合物M3进行关环反应，制得含有如式(IV)所示的化合物的混合物M4；
5)向步骤4)中制得的混合物M4中加入对甲苯磺酸和盐酸，制得盐酸多奈哌齐。
通过上述技术方案，本发明以3,4-二甲氧基苯甲醛和丙二酸二乙酯作为主要原料，而后先与硼氢化钠氧化还原后，再与4-氯甲基吡啶进行反应，制得含有如式(III)所示的化合物，再进一步进行关环反应，最后加入对甲苯磺酸和盐酸，制得盐酸多奈哌齐。从而大大简化操作步骤，且原料安全易得，大大提高制备的安全性能。
本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明提供了一种用于治疗阿尔兹海默症的盐酸多奈哌齐的制备方法，其中，所述制备方法包括：
1)将3,4-二甲氧基苯甲醛和丙二酸二乙酯混合，制得含有如式(I)所示的化合物的混合物M1；
2)将步骤1)中制得的混合物M1在硼氢化钠存在的条件下，冰浴条件下反应，制得含有如式(II)所示的化合物的混合物M2；
3)向步骤2)中制得的混合物M2中加入4-氯甲基吡啶，制得含有如式(III)所示的化合物的混合物M3；
4)将步骤3)中制得的混合物M3进行关环反应，制得含有如式(IV)所示的化合物的混合物M4；
5)向步骤4)中制得的混合物M4中加入对甲苯磺酸和盐酸，制得盐酸多奈哌齐。
本发明以3,4-二甲氧基苯甲醛和丙二酸二乙酯作为主要原料，而后先与硼氢化钠氧化还原后，再与4-氯甲基吡啶进行反应，制得含有如式(III)所示的化合物，再进一步进行关环反应，最后加入对甲苯磺酸和盐酸，制得盐酸多奈哌齐。从而大大简化操作步骤，且原料安全易得，大大提高制备的安全性能。
当然，这里的各物质的用量可以根据实际需要进行选择，例如，在本发明的一种优选的实施方式中，相对于1mol的所述3,4-二甲氧基苯甲醛，所述丙二酸二乙酯的用量为0.8-1.5mol，所述硼氢化钠的用量为1.2-1.6mol，所述4-氯甲基吡啶的用量为1.1-1.5mol，所述对甲苯磺酸的用量为1.1-1.5mol，所述盐酸的用量为1.1-1.3mol。
优选的实施方式中，为了使得具有良好的反应体系，步骤1)中还包括加入第一溶剂混合；所述第一溶剂选自甲苯、甲醇和乙醇中的至少一种。
进一步优选的实施方式中，为了降低生产成本，且尽可能增加产率，步骤1)中反应时间为6-12h，反应温度为120-160℃。
同样地，更为优选的实施方式中，为了进一步提高混合物M1中如式(I)所示的化合物的含量，步骤1)中还可以包括向制得的混合物M1中加入水和乙酸乙酯进行萃取，取有机层后进行洗涤、干燥。
同样地，另一优选的实施方式中，步骤2)中还可以包括加入第二溶剂；所述第二溶剂可以为丙酮和/或乙醇。
进一步优选的实施方式中，步骤2)中还包括向制得的混合物M2中加入水和乙酸乙酯进行萃取，取有机层后进行洗涤、干燥。
更为优选的实施方式中，步骤3)中还可以包括加入第三溶剂；所述第三溶剂可以选择为丙酮和/或乙醇。
步骤4)中的关环反应可以按照本领域常规方式进行操作，当然，在本发明的一种优选的实施方式中，为了进一步提高产率，步骤4)中的关环反应为：在pH值为9-11的条件下，向混合物M3中加入多聚磷酸进行反应，制得含有如式(IV)所示的化合物的混合物M4。
更为优选的实施方式中，相对于1mol的所述3,4-二甲氧基苯甲醛，所述多聚磷酸的用量为1-1.2mol。
一种更为优选的实施方式中，步骤4)中关环反应的反应时间和反应温度可以进一步限定为，反应温度为70-100℃，反应时间为1-2h。
更为优选地，步骤5)中还可以包括加入第四溶剂进行混合；所述第四溶剂为甲醇和/或乙醇。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。以下实施例中，所使用的各原料为常规市售品。
实施例1
1)将0.1mol的3,4-二甲氧基苯甲醛、0.08mol丙二酸二乙酯和10mL的乙醇混合后置于温度为120℃的条件下反应6h，制得含有如式(I)所示的化合物的混合物M1；
2)将步骤1)中制得的混合物M1在0.12mol硼氢化钠存在的条件下，加入10mL乙醇，在冰浴条件下反应，制得含有如式(II)所示的化合物的混合物M2；
3)向步骤2)中制得的混合物M2中加入0.11mol的4-氯甲基吡啶和10mL乙醇，制得含有如式(III)所示的化合物的混合物M3；
4)在pH值为9的条件下，向步骤3)中制得的混合物M3中加入0.1mol多聚磷酸，置于温度为70℃的条件下反应1h，制得含有如式(IV)所示的化合物的混合物M4；
5)向步骤5)中制得的混合物M4中加入0.11mol的对甲苯磺酸、0.11mol盐酸和10mL乙醇，制得盐酸多奈哌齐A1。(盐酸多奈哌齐的产率为62.34％)
实施例2
1)将0.1mol的3,4-二甲氧基苯甲醛、0.15mol丙二酸二乙酯和10mL的乙醇混合后置于温度为160℃的条件下反应12h，制得含有如式(I)所示的化合物的混合物M1；
2)将步骤1)中制得的混合物M1在0.16mol硼氢化钠存在的条件下，加入10mL乙醇，在冰浴条件下反应，制得含有如式(II)所示的化合物的混合物M2；
3)向步骤2)中制得的混合物M2中加入0.15mol的4-氯甲基吡啶和10mL乙醇，制得含有如式(III)所示的化合物的混合物M3；
4)在pH值为11的条件下，向步骤3)中制得的混合物M3中加入0.12mol多聚磷酸，置于温度为100℃的条件下反应2h，制得含有如式(IV)所示的化合物的混合物M4；
5)向步骤5)中制得的混合物M4中加入0.15mol的对甲苯磺酸、0.13mol盐酸和10mL乙醇，制得盐酸多奈哌齐A2。(盐酸多奈哌齐的产率为58.96％)
实施例3
1)将0.1mol的3,4-二甲氧基苯甲醛、0.12mol丙二酸二乙酯和10mL的乙醇混合后置于温度为140℃的条件下反应9h，制得含有如式(I)所示的化合物的混合物M1；
2)将步骤1)中制得的混合物M1在0.14mol硼氢化钠存在的条件下，加入10mL乙醇，在冰浴条件下反应，制得含有如式(II)所示的化合物的混合物M2；
3)向步骤2)中制得的混合物M2中加入0.13mol的4-氯甲基吡啶和10mL乙醇，制得含有如式(III)所示的化合物的混合物M3；
4)在pH值为10的条件下，向步骤3)中制得的混合物M3中加入0.11mol多聚磷酸，置于温度为85℃的条件下反应1.5h，制得含有如式(IV)所示的化合物的混合物M4；
5)向步骤5)中制得的混合物M4中加入0.13mol的对甲苯磺酸、0.12mol盐酸和10mL乙醇，制得盐酸多奈哌齐A3。(盐酸多奈哌齐的产率为65.35％)
实施例4
按照实施例1的制备方法进行制备，不同的是，所述丙二酸二乙酯的用量为0.5mol，所述硼氢化钠的用量为0.8mol，所述4-氯甲基吡啶的用量为0.8mol，所述对甲苯磺酸的用量为0.9mol，所述盐酸的用量为0.8mol，制得盐酸多奈哌齐A4。(盐酸多奈哌齐的产率为49.69％)
实施例5
按照实施例2的制备方法进行制备，不同的是，所述丙二酸二乙酯的用量为1.8mol，所述硼氢化钠的用量为1.8mol，所述4-氯甲基吡啶的用量为1.8mol，所述对甲苯磺酸的用量为1.8mol，所述盐酸的用量为1.5mol，制得盐酸多奈哌齐A5。(盐酸多奈哌齐的产率为46.12％)
实施例6
按照实施例3的制备方法进行制备，不同的是，步骤1)中反应时间为3h，反应温度为100℃，制得盐酸多奈哌齐A6。(盐酸多奈哌齐的产率为36.16％)
实施例7
按照实施例3的制备方法进行制备，不同的是，关环反应温度为50℃，制得盐酸多奈哌齐A7。(盐酸多奈哌齐的产率为38.95％)
对比例1
按照实施例3的制备方法进行制备，不同的是，不加入硼氢化钠，未制得盐酸多奈哌齐。
对比例2
按照实施例3的制备方法进行制备，不同的是，不加入4-氯甲基吡啶，未制得盐酸多奈哌齐。
对比例3
按照实施例3的制备方法进行制备，不同的是，不加入对甲苯磺酸，未制得盐酸多奈哌齐。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。