技术领域
本发明属于医药化学领域，尤其是一种匹莫范色林的制备方法。
背景技术
匹莫范色林（通用名：Pimavanserin，商品名：Nuplazid）是阿卡迪亚制药公司自主研发的专利药，用于治疗帕金森氏病精神症状，为非多巴胺神经递质类似物，可以选择性性阻断5羟色-胺2A受体而不影响多巴胺的作用。
匹莫范色林于2014年9月3日获美国食品药品监督管理局(FDA)授予突破性疗法认证。2016年4月FDA批准其治疗伴随帕金森氏病精神病患者，以满足缓解帕金森患者出现的幻觉和妄想等精神症状。匹莫范色林是一种非典型抗精神病药物，也是FDA批准的首个也是唯一一种选择性靶向5-HT2A受体的药物，属高选择性5羟色胺受体2A亚型反向激动剂，该药不仅优先靶向5-HT2A受体，同时不具有多巴胺受体活性，所以可避免多数精神分裂症药物所具有的多巴胺受体及其他受体激活副作用，如不自主震颤。
国际专利申请WO2006036874A1报道了如下合成路线：
该路线的缺点：（1）使用氢气参加反应需要在高压下进行，安全性低；反应中使用钯碳价格昂贵。（2）反应中涉及到有毒性的光气，对操作者的健康影响较大，不利于环境保护，安全性低，不适合工业生产。
美国专利申请US20080280886报道如下合成路线：
该路线使用的DPPA价格昂贵，反应过程中将经过叠氮化物中间体，生成叠氮副产物，叠氮化物不稳定，存在爆炸等安全隐患。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种简单易行、成本较低的匹莫范色林的制备方法
为解决上述技术问题，本发明采用下述方法步骤：
（1）4-异丁氧基苯甲醛与盐酸羟胺在碱液中反应制得4-异丁氧基苯甲醛肟；
（2）采用还原剂将4-异丁氧基苯甲醛肟还原生成4-异丁氧基苄胺；
（3）采用羰基化合物与4-异丁氧基苄胺反应制得所述的N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯；
（4）所述N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯与N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺反应，即可得到匹莫范色林；
本发明所述步骤（1）中，反应温度为15～90℃，所述碱液为氢氧化钠溶液或碳酸钾溶液。优选的，反应温度为20～25℃。
本发明所述步骤（2）中，还原剂为锌粉，反应温度为25～80℃，所述4-异丁氧基苯甲醛肟与锌粉的摩尔比为1:5～1:15。优选的，反应温度为30～40℃，4-异丁氧基苯甲醛肟与锌粉的摩尔比为1:10～1:12。
本发明所述步骤（3）中，羰基化合物为碳酸二苯酯，采用三乙胺为缚酸剂，反应温度为20～50℃，所述4-异丁氧基苄胺与碳酸二苯酯的摩尔比为1:1～1:2。优选的，反应温度为35～40℃。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本发明制备所述的4-异丁氧基苯甲醛肟时不用加热，减少能耗；以锌粉替代氢气和钯碳生成4-异丁氧基苄胺；以价廉易得的碳酸二苯酯替代有剧毒的光气，昂贵的DPPA，从而提高了安全性，有利于环境保护。
本发明以碳酸二苯酯替代有剧毒的光气、昂贵的DPPA，简单易行，成本低，安全性好，环保，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
本匹莫范色林的制备方法是以4-异丁氧基苯甲醛为起始原料，与盐酸羟胺反应生成4-异丁氧基苯甲醛肟，之后用锌粉将4-异丁氧基苯甲醛肟还原生成4-异丁氧基苄胺，接着4-异丁氧基苄胺与碳酸二苯酯反应得到N-（4-异丁氧基苄基）氨基甲酸苯酯，最后与N-（4-氟苄基）-1-甲基哌啶-4-胺反应得到匹莫范色林；其合成路线如下式：
各步骤的工艺如下所述：
（1）在反应器中，在水中加入盐酸羟胺和碱液，碱液为氢氧化钠溶液或碳酸钾溶液，优选氢氧化钠溶液；搅拌下缓慢滴加溶于溶剂中的4-异丁氧基苯甲醛，所述溶剂为乙醇或THF（四氢呋喃），优选乙醇；4-异丁氧基苯甲醛与盐酸羟胺的摩尔比为1:1～1:3，优选为1:1.5～1:2；在15～90℃，优选20～25℃的温度下进行反应，TLC检测反应。减压蒸出溶剂，水和二氯甲烷萃取，然后处理得到4-异丁氧基苯甲醛肟。
（2）在反应器中，搅拌下加入溶解在溶剂中的4-异丁氧基苯甲醛肟，所述溶剂为冰乙酸、四氢呋喃或甲醇，优选冰乙酸；缓慢下加入锌粉，4-异丁氧基苯甲醛肟与锌粉的摩尔比为1:5～1:15，优选为1:10～1:12；在25～80℃，优选30～40℃的温度下进行反应，TLC检测反应。过滤悬浮液，减压蒸出溶剂，然后处理得到4-异丁氧基苄胺。
（3）在反应器中，搅拌下加入溶解在溶剂中的4-异丁氧基苄胺和碳酸二苯酯和缚酸剂，所述溶剂二氯甲烷，缚酸剂为三乙胺；4-异丁氧基苄胺与碳酸二苯酯的摩尔比为1:1～1:2；在20～50℃，优选35～40℃的温度下进行反应，TLC检测反应。减压蒸出溶剂，得到粗产品，对粗产品进行重结晶，得到N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯。
（4）所述N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯与N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺反应，即可得到匹莫范色林。
实施例1：本匹莫范色林的制备方法的具体工艺如下所述。
（1）4-异丁氧基苯甲醛肟的制备：
在室温下将盐酸羟胺（15.6g，0.224mol）和氢氧化钠（8.98g，0.224mol）加入到100g水中，搅拌15分钟，缓慢地滴加溶于150mL乙醇的4-异丁氧基苯甲醛（20g，0.112mol），在室温下反应40min，TLC检测反应，反应结束后，减压蒸出乙醇，水（250mL）和二氯甲烷(250mL)萃取，分出有机层，水层用二氯甲烷（100mL*2）洗涤，合并有机相，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出二氯甲烷，得到4-异丁氧基苯甲醛肟粗品。对粗品重结晶，加石油醚（25.0g），加热到回流，粗品全溶，维持1小时。在0～5℃下搅拌5小时，析出固体，过滤，得到产品20.60g,收率为95%。
所得4-异丁氧基苯甲醛肟核磁数据如下：H1NMR(500MHz,DMSO)δ8.042(s.1H),7.482-7.499(d.2H),6.923-6.940(d,2H),3.744-3.757(d.2H),1.970-2.049(m,1H),0.969-0.983(d,6H)。
（2）4-异丁氧基苄胺的制备：
在室温下将4-异丁氧基苯甲醛肟（20.0g，0.103mol）加入到冰乙酸中，搅拌下缓慢加入锌粉（67.7g，1.03mol），之后在30～35℃搅拌15min，TLC检测反应。反应结束后，过滤悬浮液，减压蒸除冰乙酸，加入三氯甲烷，按质量比为1:1加入浓盐酸析出白色固体，过滤得到固体，用氢氧化钠溶液使其碱化，然后三氯甲烷萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出三氯甲烷，得到淡黄色的4-异丁氧基苄胺12.1g，收率为65%。
所得4-异丁氧基苄胺核磁数据如下：H1NMR(500MHz,DMSO)δ8.410(s.2H),7.392-7.410(d,2H),6.930-6.959(m,2H),3.911(s,2H),3.735-3.748(d,2H),1.957-2.037(m,1H),0.958-0.972(d,2H)。
（3）制备得到N-（4-异丁氧基苄基）氨基甲酸苯酯：
在室温下将4-异丁氧基苄胺（10.0g，0.056mol）加入到50ml的二氯甲烷中，搅拌下加入碳酸二苯酯（11.95g，0.056mol）和三乙胺（5.66g，0.056mol），35～40℃的温度下进行反应。TLC检测反应，反应结束后，减压蒸出二氯甲烷，得到白色固体。之后加入环己烷（25g），加热到81℃，维持35分钟。室温下冷却搅拌5小时，析出固体，过滤，冷环己烷洗涤，在50℃下干燥，得到白色的N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯11.35g，收率为68%。
所得N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯核磁数据如下：H1NMR(500MHz,CDCl3) δ7.337-7.367(m,2H),7.244-7.26(m,2H),7.176-7.205(m,1H),7.127-7.143(d,2H),6.872-6.888(d,2H),5.277(s,1H),4.364-4.375(d,2H),3.706-3.719(d,2H),2.041-2.120(m,1H),1.017-1.030(d,2H)。
（4）制备匹莫范色林：
在室温下，将N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯（5g,0.0167mol）和N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺（4g，0.0180mol）加入到100ml乙腈，搅拌下加入三乙胺（3.4g，0.0336mol），加热至回流进行反应。TLC检测反应，反应结束后，用150ml水和150ml乙酸乙酯进行萃取，分出有机层，水层用乙酸乙酯（50ml*2）萃取2次，合并有机相，用20%氢氧化钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，蒸出乙酸乙酯，得到粗产品（10g）。对粗产品重结晶，加入正己烷（20g），加热至回流，维持30分钟，在室温下冷却5小时，过滤。再用乙酸乙酯（10g）加热至回流，维持1小时，在室温下冷却5小时，过滤。得到匹莫范色林3.57g，收率为50%。
所得匹莫范色林核磁数：H1NMR(500MHz,CDCl3)δ7.163-7.190(m,2H),6.971-7.020(m,4H),6.770-6.787(d,2H),4.454-4.474(m,1H),4.340(s,3H),4.273-4.283(d,2H),3.671-3,684(d,2H),2.846-2.869(d,2H),2.254(s,3H),2.033-2.084(m,3H),1.602-1.728(m,4H),1.002-1.016(d,6H)。
实施例2：本匹莫范色林的制备方法的具体工艺如下所述。
（1）4-异丁氧基苯甲醛肟的制备，除下述不同之处，其余同实施例1：
盐酸羟胺用量11.7g，0.168mol，即4-异丁氧基苯甲醛:盐酸羟胺=1:1.5（mol）；4-异丁氧基苯甲醛与盐酸羟胺的反应温度为20～25℃。得到产品19.51g,收率为90%。
所得4-异丁氧基苯甲醛肟核磁数据如下：H1NMR(500MHz,DMSO)δ8.042(s.1H),7.482-7.499(d.2H),6.923-6.940(d,2H),3.744-3.757(d.2H),1.970-2.049(m,1H),0.969-0.983(d,6H)。
（2）4-异丁氧基苄胺的制备，除下述不同之处，其余同实施例1：
锌粉用量81.24g，1.236mol，即4-异丁氧基苯甲醛肟:锌粉=1:12（mol）；得到淡黄色的4-异丁氧基苄胺12.1g，收率为65%。
所得4-异丁氧基苄胺核磁数据如下：H1NMR(500MHz,DMSO)δ8.410(s.2H),7.392-7.410(d,2H),6.930-6.959(m,2H),3.911(s,2H),3.735-3.748(d,2H),1.957-2.037(m,1H),0.958-0.972(d,2H)。
（3）制备得到N-（4-异丁氧基苄基）氨基甲酸苯酯，除下述不同之处，其余同实施例1：
碳酸二苯酯用量17.925g，0.084mol，即4-异丁氧基苄胺:碳酸二苯酯=1:1.5（mol）；得到白色的N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯11.35g，收率为68%。
所得N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯核磁数据如下：H1NMR(500MHz,CDCl3) δ7.337-7.367(m,2H),7.244-7.26(m,2H),7.176-7.205(m,1H),7.127-7.143(d,2H),6.872-6.888(d,2H),5.277(s,1H),4.364-4.375(d,2H),3.706-3.719(d,2H),2.041-2.120(m,1H),1.017-1.030(d,2H)。
（4）制备匹莫范色林：工艺过程同实施例1；得到匹莫范色林3.57g，收率为50%。
所得匹莫范色林核磁数：H1NMR(500MHz,CDCl3)δ7.163-7.190(m,2H),6.971-7.020(m,4H),6.770-6.787(d,2H),4.454-4.474(m,1H),4.340(s,3H),4.273-4.283(d,2H),3.671-3,684(d,2H),2.846-2.869(d,2H),2.254(s,3H),2.033-2.084(m,3H),1.602-1.728(m,4H),1.002-1.016(d,6H)。
实施例3：本匹莫范色林的制备方法的具体工艺如下所述。
（1）4-异丁氧基苯甲醛肟的制备，除下述不同之处，其余同实施例1：
盐酸羟胺用量14.04g，0.202mol，即4-异丁氧基苯甲醛:盐酸羟胺=1:1.8（mol）；4-异丁氧基苯甲醛与盐酸羟胺的反应温度为20～25℃。得到产品20.16g,收率为93%。
所得4-异丁氧基苯甲醛肟核磁数据如下：H1NMR(500MHz,DMSO)δ8.042(s.1H),7.482-7.499(d.2H),6.923-6.940(d,2H),3.744-3.757(d.2H),1.970-2.049(m,1H),0.969-0.983(d,6H)。
（2）4-异丁氧基苄胺的制备，除下述不同之处，其余同实施例1：
锌粉用量74.47g，1.133mol，即4-异丁氧基苯甲醛肟:锌粉=1:11（mol）；4-异丁氧基苯甲醛肟与锌粉的反应温度为35～40℃；得到淡黄色的4-异丁氧基苄胺12.1g，收率为65%。
所得4-异丁氧基苄胺核磁数据如下：H1NMR(500MHz,DMSO)δ8.410(s.2H),7.392-7.410(d,2H),6.930-6.959(m,2H),3.911(s,2H),3.735-3.748(d,2H),1.957-2.037(m,1H),0.958-0.972(d,2H)。
（3）制备得到N-（4-异丁氧基苄基）氨基甲酸苯酯，除下述不同之处，其余同实施例1：
碳酸二苯酯用量23.9g，0.112mol，即4-异丁氧基苄胺:碳酸二苯酯=1:2（mol）；得到白色的N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯10.02g，收率为60%。
所得N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯核磁数据如下：H1NMR(500MHz,CDCl3) δ7.337-7.367(m,2H),7.244-7.26(m,2H),7.176-7.205(m,1H),7.127-7.143(d,2H),6.872-6.888(d,2H),5.277(s,1H),4.364-4.375(d,2H),3.706-3.719(d,2H),2.041-2.120(m,1H),1.017-1.030(d,2H)。
（4）制备匹莫范色林：工艺过程同实施例1；得到匹莫范色林3.57g，收率为50%。
所得匹莫范色林核磁数：H1NMR(500MHz,CDCl3)δ7.163-7.190(m,2H),6.971-7.020(m,4H),6.770-6.787(d,2H),4.454-4.474(m,1H),4.340(s,3H),4.273-4.283(d,2H),3.671-3,684(d,2H),2.846-2.869(d,2H),2.254(s,3H),2.033-2.084(m,3H),1.602-1.728(m,4H),1.002-1.016(d,6H)。
实施例4：本匹莫范色林的制备方法的具体工艺如下所述。
（1）4-异丁氧基苯甲醛肟的制备，除下述不同之处，其余同实施例1：
盐酸羟胺用量23.4g，0.336mol，即4-异丁氧基苯甲醛:盐酸羟胺=1:3（mol）；碱为碳酸钾（30.96g，0.224mol）；4-异丁氧基苯甲醛的溶剂采用THF；4-异丁氧基苯甲醛与盐酸羟胺的反应温度为15～20℃。得到产品20.16g,收率为95%。
所得4-异丁氧基苯甲醛肟核磁数据如下：H1NMR(500MHz,DMSO)δ8.042(s.1H),7.482-7.499(d.2H),6.923-6.940(d,2H),3.744-3.757(d.2H),1.970-2.049(m,1H),0.969-0.983(d,6H)。
（2）4-异丁氧基苄胺的制备，除下述不同之处，其余同实施例1：
锌粉用量33.85g，0.515mol，即4-异丁氧基苯甲醛肟:锌粉=1:5（mol）；4-异丁氧基苯甲醛肟的溶剂为四氢呋喃；4-异丁氧基苯甲醛肟与锌粉的反应温度为70～80℃；得到淡黄色的4-异丁氧基苄胺12.1g，收率为65%。
所得4-异丁氧基苄胺核磁数据如下：H1NMR(500MHz,DMSO)δ8.410(s.2H),7.392-7.410(d,2H),6.930-6.959(m,2H),3.911(s,2H),3.735-3.748(d,2H),1.957-2.037(m,1H),0.958-0.972(d,2H)。
（3）制备得到N-（4-异丁氧基苄基）氨基甲酸苯酯，除下述不同之处，其余同实施例1：
碳酸二苯酯用量14.34g，0.067mol，即4-异丁氧基苄胺:碳酸二苯酯=1:1.2（mol）；4-异丁氧基苄胺与碳酸二苯酯的反应温度为20～30℃；得到白色的N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯9.50g，收率为56%。
所得N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯核磁数据如下：H1NMR(500MHz,CDCl3) δ7.337-7.367(m,2H),7.244-7.26(m,2H),7.176-7.205(m,1H),7.127-7.143(d,2H),6.872-6.888(d,2H),5.277(s,1H),4.364-4.375(d,2H),3.706-3.719(d,2H),2.041-2.120(m,1H),1.017-1.030(d,2H)。
（4）制备匹莫范色林：工艺过程同实施例1；得到匹莫范色林3.57g，收率为50%。
所得匹莫范色林核磁数：H1NMR(500MHz,CDCl3)δ7.163-7.190(m,2H),6.971-7.020(m,4H),6.770-6.787(d,2H),4.454-4.474(m,1H),4.340(s,3H),4.273-4.283(d,2H),3.671-3,684(d,2H),2.846-2.869(d,2H),2.254(s,3H),2.033-2.084(m,3H),1.602-1.728(m,4H),1.002-1.016(d,6H)。
实施例5：本匹莫范色林的制备方法的具体工艺如下所述。
（1）4-异丁氧基苯甲醛肟的制备，除下述不同之处，其余同实施例1：
盐酸羟胺用量7.8g，0.112mol，即4-异丁氧基苯甲醛:盐酸羟胺=1:1（mol）；4-异丁氧基苯甲醛的溶剂采用乙醇；4-异丁氧基苯甲醛与盐酸羟胺的反应温度为80～90℃。得到产品19.51g,收率为90%。
所得4-异丁氧基苯甲醛肟核磁数据如下：H1NMR(500MHz,DMSO)δ8.042(s.1H),7.482-7.499(d.2H),6.923-6.940(d,2H),3.744-3.757(d.2H),1.970-2.049(m,1H),0.969-0.983(d,6H)。
（2）4-异丁氧基苄胺的制备，除下述不同之处，其余同实施例1：
锌粉用量101.55g，1.515mol，即4-异丁氧基苯甲醛肟:锌粉=1:15（mol）；4-异丁氧基苯甲醛肟的溶剂为甲醇；加入氯化铵以提供一个弱酸环境；4-异丁氧基苯甲醛肟与锌粉的反应温度为60～70℃；得到淡黄色的4-异丁氧基苄胺9.27g，收率为50%。
所得4-异丁氧基苄胺核磁数据如下：H1NMR(500MHz,DMSO)δ8.410(s.2H),7.392-7.410(d,2H),6.930-6.959(m,2H),3.911(s,2H),3.735-3.748(d,2H),1.957-2.037(m,1H),0.958-0.972(d,2H)。
（3）制备得到N-（4-异丁氧基苄基）氨基甲酸苯酯，除下述不同之处，其余同实施例1：
碳酸二苯酯用量20.32g，0.095mol，即4-异丁氧基苄胺:碳酸二苯酯=1:1.7（mol）；4-异丁氧基苄胺与碳酸二苯酯的反应温度为40～50℃；得到白色的N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯11.35g，收率为68%。
所得N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯核磁数据如下：H1NMR(500MHz,CDCl3) δ7.337-7.367(m,2H),7.244-7.26(m,2H),7.176-7.205(m,1H),7.127-7.143(d,2H),6.872-6.888(d,2H),5.277(s,1H),4.364-4.375(d,2H),3.706-3.719(d,2H),2.041-2.120(m,1H),1.017-1.030(d,2H)。
（4）制备匹莫范色林：工艺过程同实施例1；得到匹莫范色林3.57g，收率为50%。
所得匹莫范色林核磁数：H1NMR(500MHz,CDCl3)δ7.163-7.190(m,2H),6.971-7.020(m,4H),6.770-6.787(d,2H),4.454-4.474(m,1H),4.340(s,3H),4.273-4.283(d,2H),3.671-3,684(d,2H),2.846-2.869(d,2H),2.254(s,3H),2.033-2.084(m,3H),1.602-1.728(m,4H),1.002-1.016(d,6H)。