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高纯度(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基）丙酸的制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610111853.1 (22)申请日 2016.02.29 (71)申请人尚科生物医药（上海）有限公司地址 201318 上海市浦东新区蓝靛路1199 号1号楼101 (72)发明人赖亮史学松竺伟 (51)Int.Cl. C07C 271/22(2006.01) C07C 269/06(2006.01) C07C 237/30(2006.01) (54)发明名称高纯度(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3- （4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基）丙酸的制备方法 (5。

2、7)摘要本发明公开了一种高纯度(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸 (I)及其可药用盐的制备方法，该方法以(R)-3- 碘代-N-Boc-丙氨酸酯为原料经两步合成化合物 (S)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-N-Boc-苯丙氨酸酯(V)；化合物(V)依次经脱Boc、萃取纯化和上 Boc步骤得到高纯度的化合物(V)；后者在碱性条件下进行水解得到化合物I，纯度99。与现有技术相比，本发明通过脱Boc、萃取纯化、上Boc步骤使化合物V得以纯化，这就使其后续水解过程中几乎无副产物生成，大大提高化合物I的收率和纯度，具有良好的应。

3、用价值。权利要求书2页说明书5页 CN 107129444 A 2017.09.05 CN 107129444 A 1.一种高纯度(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸(I)及其可药用盐的制备方法，所述方法包括如下步骤：步骤a)：化合物II与锌粉在有机溶剂中反应生成化合物III；步骤b)：化合物III与化合物IV在钯催化剂和膦配体的催化下于有机溶剂中反应得到化合物V(含副产物ImpurityI)；步骤c)：所述化合物V(含副产物ImpurityI)依次经脱Boc、萃取纯化和上Boc步骤得到高纯度的化合物V；步骤d)：所得高纯度化合。

4、物V在碱性条件下进行酯的水解得到高纯度化合物I。 2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：化合物II， III， V， VI和ImpurityI中的R相同，可选自C1-C6的烷基或苄基，其中优选为甲基。 3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂为二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺。 4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述钯催化剂为Pd2(dba)3，所述膦配体为三 (邻甲苯基)膦。 5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤c)中脱Boc在酸性条件下进行，其中优选为HCl。权利要求书 1/2 页 2 CN 107129444 A 2 6.如权利要求1。

5、所述的方法，其特征在于：步骤c)中所述萃取纯化的溶剂为选自乙酸乙酯、甲苯、异丙醚、甲基叔丁基醚、环己烷、甲基叔丁基酮或2-甲基四氢呋喃，其中优选为乙酸乙酯。 7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤d)中所述碱性条件为LiOH， KOH， NaOH或 K2CO3，其中优选为LiOH。 8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所得的化合物I纯度99。 9.化合物(S)-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸酯及其盐(VI)，所述化合物 VI为C1-C6的烷基酯或苄酯。 10.如权利要求9所述的化合物，化合物(S)-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6。

6、-二甲基苯基)丙酸酯及其盐(VI)用于制备高纯度(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸(I)。权利要求书 2/2 页 3 CN 107129444 A 3 高纯度(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸的制备方法技术领域 0001 本发明属于制药工业领域，具体涉及一种高纯度伊卢多啉中间体(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸的制备方法。背景技术 0002 伊卢多啉(Eluxadoline)，用于治疗腹泻性肠易激综合症，其化学名称为4-(氨基羰基)-N-(1,1-二甲基乙氧基。

7、)羰基-2,6-二甲基-L-苯丙氨酸，商品名为Viberzi， 2015年 5月27日获FDA批准，其结构式为 0003 0004 其中化合物(I)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸为伊卢多啉制备过程中所需的关键中间体，该中间体的纯度和收率直接影响伊卢多啉的产品纯度和成本，故化合物(I)的制备方法已引起科研工作者的高度重视。 0005 0006 ChaozhongCai等人描述了一种制备化合物I的方法(Tetrahedron,2005,61, 6836-6838.)，其合成路线如scheme1所示： 0007 0008 该方法以N-Boc-2。

8、,6-二甲基-L-酪氨酸为原料经4步反应得到化合物I，但是存在起始物料价格昂贵、总收率低等缺点。 0009 CN102264691报道了合成化合物I的一种新方法，路线如scheme2所示说明书 1/5 页 4 CN 107129444 A 4 0010 0011 该方法以N-Boc- -碘代丙氨酸甲酯和4-碘-3,5-二甲基苯甲酰胺为原料经3步合成化合物I，其中最后一步甲酯的水解条件为H2O2/K2CO3，按该路线及合成条件所得的化合物I产率较低且产品纯度不高。其主要原因在于偶联反应过程中有较多的脱BocNH2的杂质 3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙烯酸酯生成，。

9、该杂质难以通过简单的结晶去除，该杂质若不纯化直接进行下一步水解反应，则会变成一个与产物的性质类似的化合物(3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙烯酸)，该化合物(3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙烯酸)难以通过重结晶等方法去除，导致最终无法得到高纯度化合物I(99)。发明内容 0012 为了克服现有技术所存在的上述缺陷，本发明公开了一种高纯度(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸(I)的制备方法，所得到的化合物I的纯度 99。 0013 具体工艺路线如下所示： 0014 说明书 2/5 页 5 CN 107129444 A 5。

10、 0015 为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下： 0016 步骤a)：化合物II与锌粉在有机溶剂中反应生成化合物III； 0017 步骤b)：化合物III(溶液)与化合物IV在钯催化剂和膦配体的催化下于有机溶剂中反应得到化合物V(含副产物ImpurityI)； 0018 步骤c)：化合物V(含副产物ImpurityI)依次经酸性条件下脱Boc、萃取纯化和碱性条件下上Boc步骤得到高纯度化合物V，纯度99；利用脱Boc后的产物(VI)和杂质 (ImpurityI)在水和有机溶剂中溶解性的差异，用有机溶剂萃取实现中间体(VI)的提纯； 0019 步骤d)：高纯度的化。

11、合物V在碱性条件下进行酯的水解得到化合物I，纯度99； 0020 其中化合物II， III， V， VI和ImpurityI中的R相同，可选自C1-C6的烷基或苄基，其中优选为甲基。 0021 进一步说，所述有机溶剂为二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺，优选为二甲基甲酰胺。 0022 进一步说，钯催化剂为Pd2(dba)3，膦配体为三(邻甲苯基)膦。 0023 进一步说，步骤c)中脱Boc步骤在酸性条件下进行。 0024 进一步说，步骤c)中脱Boc步骤在通HCl气条件下进行。 0025 进一步说，步骤c)中脱Boc步骤后萃取纯化的溶剂为选自乙酸乙酯、甲苯、异丙醚、甲基叔丁。

12、基醚、环己烷、甲基叔丁基酮或2-甲基四氢呋喃，其中优选为乙酸乙酯。 0026 进一步说，步骤d)中碱性条件为LiOH， KOH， NaOH，或K2CO3，其中优选为LiOH。 0027 化合物(S)-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸酯及其盐(VI)，所述化合物VI为C1-C6的烷基酯或苄酯的盐酸盐，该化合物(VI)用于制备高纯度(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸(I)。 0028 此外，该工艺路线中若用未纯化的化合物V直接在碱性条件下进行酯的水解，化合物I的收率大大降低且化合物I的纯度较低(85)。 0029 与。

13、现有技术相比，本发明通过脱Boc、萃取纯化、上Boc步骤使化合物V得以纯化，这就使得酯(V)的水解过程中几乎无副产物生成，大大提高化合物I的收率和纯度，具有良好的应用价值。具体实施方式 0030 下面结合具体实施例对本发明的技术内容作进一步的阐述，其目的是为了更好的理解本发明的内容，但本发明的保护范围不限于此。 0031 实施例1(R)-3-碘代锌-N-Boc-丙氨酸甲酯(IIIa)的制备 0032 将锌粉(68克)、 DMF(200毫升)和1,2-二溴乙烷(11克)加入反应瓶中，加热至120 ，保温5分钟。冷却至室温，将(R)-3-碘代-N-Boc-丙氨酸甲酯。

14、(IIa,205g)溶于DMF(200毫升)中，在10滴加入体系，反应4小时。所得反应液直接用于下一步反应。 0033 实施例2(S)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-N-Boc-苯丙氨酸甲酯(Va)的制备 0034 将2,6-二甲基-4-氨甲羰基碘苯(86克)、 P(o-tol)3(1.2克)、 Pd2(dba)3(2克)和DMF (300毫升)加入反应瓶中，加热至120，滴入上述实施例1所得的溶液，冷却至1520。加入饱和氯化铵(1500毫升)和乙酸乙酯(1500毫升)，搅拌，分层，有机相用氯化铵饱和溶液 (150毫升)洗涤、水(150毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，。

15、过滤，浓缩至干得油状物(S)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-N-Boc-苯丙氨酸甲酯(170.5克，含10副产物ImpurityI)，该产物直接说明书 3/5 页 6 CN 107129444 A 6 用于下一步反应。 0035 实施例3(S)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-N-Boc-苯丙氨酸甲酯(Va)的纯化 0036 将上述实施例2所得的油状物加入四氢呋喃(700毫升)溶解，通入干燥的氯化氢气体，反应3小时，停止通氯化氢气体，加水(600毫升)和乙酸乙酯(100毫升)，水相用乙酸乙酯 (300毫升*3)萃取。 0037 水相(VIa)加入碳酸氢钠(73克)调pH7。

16、，再加入碳酸氢钠(135.5克)，加入四氢呋喃(400毫升)，滴加(Boc)2O(200克)/四氢呋喃(200毫升)溶液，加完搅拌16小时。加入乙酸乙酯(300毫升*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得油状物(217.75克)。加入正庚烷(300毫升)，搅拌，油状物固化成粉末状，过滤，所得固体真空干燥得Va(163.8克)。 0038 实施例4(S)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-N-Boc-苯丙氨酸(I)的制备 0039 将上述实施例3所得化合物(163.8克)和四氢呋喃(1000毫升)加入到反应瓶中，加入水(750毫升)，滴加氢氧化锂(。

17、22.79克)/水(750毫升)溶液，反应3小时。加入乙酸乙酯 (500毫升*3)萃取。向水相中加入乙酸乙酯(800毫升)，冷却至05滴加1M的盐酸(400毫升)，调pH2，分层，水相用乙酸乙酯(300*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有固体析出，过滤得白色固体。真空干燥得白色粉末(70.4克)，收率64，纯度99.7，手性纯度99.9。 0040 实施例5(R)-3-碘代锌-N-Boc-丙氨酸乙酯(IIIb)的制备 0041 将锌粉(68克)、 DMF(200毫升)和1,2-二溴乙烷(11克)加入反应瓶中，加热至120 ，保温5分钟。。

18、冷却至室温，将(R)-3-碘代-N-Boc-丙氨酸乙酯(IIb， 210克)溶于DMF(200毫升)中，在10滴加入体系，反应4小时。所得反应液直接用于下一步反应。 0042 实施例6(S)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-N-Boc-苯丙氨酸乙酯(Vb)的制备 0043 将2,6-二甲基-4-氨甲羰基碘苯(86克)、 P(o-tol)3(1.2克)、 Pd2(dba)3(2克)和DMF (300毫升)加入反应瓶中，加热至120，滴加入上述实施例5所得的溶液，冷却至1520。加入饱和氯化铵(1500毫升)和乙酸乙酯(1500毫升)，搅拌，分层，有机相用氯化铵饱和溶液 (。

19、150毫升)洗涤、水(150毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得油状物(S)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-N-Boc-苯丙氨酸乙酯(172.1克，含11脱BocNH2的杂质V-1b)。该产物直接用于下一步反应。 0044 实施例7(S)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-N-Boc-苯丙氨酸乙酯(Vb)的纯化 0045 将上述实施例6所得的油状物加入四氢呋喃(700毫升)溶解，通入干燥的氯化氢气体，反应3小时，停止通氯化氢气体，加水(600毫升)和乙酸乙酯(100毫升)，水相再用乙酸乙酯(300毫升*3)萃取。 0046 水相(VIb)加入碳酸氢钠(74克)。

20、调pH7，再加入碳酸氢钠(137克)，加入四氢呋喃 (400毫升)，滴加(Boc)2O(200克)/四氢呋喃(200毫升)溶液，加完搅拌16小时。加入乙酸乙酯(300毫升*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得油状物(217.75克)。加入正庚烷(300毫升)，搅拌，油状物固化成粉末状，过滤，所得固体真空干燥得Vb(165.2克)。 0047 实施例8(S)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-N-Boc-苯丙氨酸(I)的制备 0048 将上述实施例7所得化合物(165.2克)和四氢呋喃(1000毫升)加入到反应瓶中，加入水(750毫升)，滴加氢氧化锂(22.82克)/水(750毫升)溶液，反应3小时。加入乙酸乙酯 (500毫升*3)萃取。向水相中加入乙酸乙酯(800毫升)，冷却至05滴加1M的盐酸(400毫说明书 4/5 页 7 CN 107129444 A 7 升)，调pH2，分层，水相用乙酸乙酯(300毫升*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有固体析出，过滤得白色固体。真空干燥得白色粉末(68.3克)，收率61，纯度 99.4，手性纯度99.9。说明书 5/5 页 8 CN 107129444 A 8 。

摘要
申请专利号：	CN201610111853.1	申请日：	20160229
公开号：	CN107129444A	公开日：	20170905
当前法律状态：		有效性：	有效
法律详情：
IPC分类号：	C07C271/22,C07C269/06,C07C237/30	主分类号：	C07C271/22,C07C269/06,C07C237/30
申请人：	尚科生物医药（上海）有限公司
发明人：	赖亮,史学松,竺伟
地址：	201318 上海市浦东新区蓝靛路1199号1号楼101
优先权：	CN201610111853A
专利代理机构：		代理人：
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内容摘要

本发明公开了一种高纯度(S)‑2‑叔丁氧羰基氨基‑3‑(4‑氨甲酰基‑2,6‑二甲基苯基)丙酸(I)及其可药用盐的制备方法，该方法以(R)‑3‑碘代‑N‑Boc‑丙氨酸酯为原料经两步合成化合物(S)‑2,6‑二甲基‑4‑氨甲羰基‑N‑Boc‑苯丙氨酸酯(V)；化合物(V)依次经脱Boc、萃取纯化和上Boc步骤得到高纯度的化合物(V)；后者在碱性条件下进行水解得到化合物I，纯度>99％。与现有技术相比，本发明通过脱Boc、萃取纯化、上Boc步骤使化合物V得以纯化，这就使其后续水解过程中几乎无副产物生成，大大提高化合物I的收率和纯度，具有良好的应用价值。

权利要求书

1.一种高纯度(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸(I)及其可药用盐的制备方法，所述方法包括如下步骤：步骤a)：化合物II与锌粉在有机溶剂中反应生成化合物III；步骤b)：化合物III与化合物IV在钯催化剂和膦配体的催化下于有机溶剂中反应得到化合物V(含副产物ImpurityI)；步骤c)：所述化合物V(含副产物ImpurityI)依次经脱Boc、萃取纯化和上Boc步骤得到高纯度的化合物V；步骤d)：所得高纯度化合物V在碱性条件下进行酯的水解得到高纯度化合物I。 2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：化合物II，III，V，VI和ImpurityI中的R相同，可选自C1-C6的烷基或苄基，其中优选为甲基。 3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂为二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺。 4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述钯催化剂为Pd(dba)，所述膦配体为三(邻甲苯基)膦。 5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤c)中脱Boc在酸性条件下进行，其中优选为HCl。 6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤c)中所述萃取纯化的溶剂为选自乙酸乙酯、甲苯、异丙醚、甲基叔丁基醚、环己烷、甲基叔丁基酮或2-甲基四氢呋喃，其中优选为乙酸乙酯。 7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤d)中所述碱性条件为LiOH，KOH，NaOH或KCO，其中优选为LiOH。 8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所得的化合物I纯度>99％。 9.化合物(S)-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸酯及其盐(VI)，所述化合物VI为C1-C6的烷基酯或苄酯。 10.如权利要求9所述的化合物，化合物(S)-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸酯及其盐(VI)用于制备高纯度(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸(I)。

说明书

技术领域

本发明属于制药工业领域，具体涉及一种高纯度伊卢多啉中间体——(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸的制备方法。

背景技术

伊卢多啉(Eluxadoline)，用于治疗腹泻性肠易激综合症，其化学名称为4-(氨基羰基)-N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-2,6-二甲基-L-苯丙氨酸，商品名为Viberzi，2015年5月27日获FDA批准，其结构式为

其中化合物(I)——(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸为伊卢多啉制备过程中所需的关键中间体，该中间体的纯度和收率直接影响伊卢多啉的产品纯度和成本，故化合物(I)的制备方法已引起科研工作者的高度重视。

Chaozhong Cai等人描述了一种制备化合物I的方法(Tetrahedron,2005,61,6836-6838.)，其合成路线如scheme 1所示：

该方法以N-Boc-2,6-二甲基-L-酪氨酸为原料经4步反应得到化合物I，但是存在起始物料价格昂贵、总收率低等缺点。

CN102264691报道了合成化合物I的一种新方法，路线如scheme 2所示

该方法以N-Boc-β-碘代丙氨酸甲酯和4-碘-3,5-二甲基苯甲酰胺为原料经3步合成化合物I，其中最后一步甲酯的水解条件为H2O2/K2CO3，按该路线及合成条件所得的化合物I产率较低且产品纯度不高。其主要原因在于偶联反应过程中有较多的脱BocNH2的杂质3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙烯酸酯生成，该杂质难以通过简单的结晶去除，该杂质若不纯化直接进行下一步水解反应，则会变成一个与产物的性质类似的化合物(3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙烯酸)，该化合物(3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙烯酸)难以通过重结晶等方法去除，导致最终无法得到高纯度化合物I(>99％)。

发明内容

为了克服现有技术所存在的上述缺陷，本发明公开了一种高纯度(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸(I)的制备方法，所得到的化合物I的纯度>99％。

具体工艺路线如下所示：

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

步骤a)：化合物II与锌粉在有机溶剂中反应生成化合物III；

步骤b)：化合物III(溶液)与化合物IV在钯催化剂和膦配体的催化下于有机溶剂中反应得到化合物V(含副产物Impurity I)；

步骤c)：化合物V(含副产物Impurity I)依次经酸性条件下脱Boc、萃取纯化和碱性条件下上Boc步骤得到高纯度化合物V，纯度>99％；利用脱Boc后的产物(VI)和杂质(Impurity I)在水和有机溶剂中溶解性的差异，用有机溶剂萃取实现中间体(VI)的提纯；

步骤d)：高纯度的化合物V在碱性条件下进行酯的水解得到化合物I，纯度>99％；

其中化合物II，III，V，VI和Impurity I中的R相同，可选自C1-C6的烷基或苄基，其中优选为甲基。

进一步说，所述有机溶剂为二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺，优选为二甲基甲酰胺。

进一步说，钯催化剂为Pd2(dba)3，膦配体为三(邻甲苯基)膦。

进一步说，步骤c)中脱Boc步骤在酸性条件下进行。

进一步说，步骤c)中脱Boc步骤在通HCl气条件下进行。

进一步说，步骤c)中脱Boc步骤后萃取纯化的溶剂为选自乙酸乙酯、甲苯、异丙醚、甲基叔丁基醚、环己烷、甲基叔丁基酮或2-甲基四氢呋喃，其中优选为乙酸乙酯。

进一步说，步骤d)中碱性条件为LiOH，KOH，NaOH，或K2CO3，其中优选为LiOH。

化合物(S)-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸酯及其盐(VI)，所述化合物VI为C1-C6的烷基酯或苄酯的盐酸盐，该化合物(VI)用于制备高纯度(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸(I)。

此外，该工艺路线中若用未纯化的化合物V直接在碱性条件下进行酯的水解，化合物I的收率大大降低且化合物I的纯度较低(<85％)。

与现有技术相比，本发明通过脱Boc、萃取纯化、上Boc步骤使化合物V得以纯化，这就使得酯(V)的水解过程中几乎无副产物生成，大大提高化合物I的收率和纯度，具有良好的应用价值。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明的技术内容作进一步的阐述，其目的是为了更好的理解本发明的内容，但本发明的保护范围不限于此。

实施例1(R)-3-碘代锌-N-Boc-丙氨酸甲酯(IIIa)的制备

将锌粉(68克)、DMF(200毫升)和1,2-二溴乙烷(11克)加入反应瓶中，加热至120℃，保温5分钟。冷却至室温，将(R)-3-碘代-N-Boc-丙氨酸甲酯(IIa,205g)溶于DMF(200毫升)中，在10℃滴加入体系，反应4小时。所得反应液直接用于下一步反应。

实施例2(S)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-N-Boc-苯丙氨酸甲酯(Va)的制备

将2,6-二甲基-4-氨甲羰基碘苯(86克)、P(o-tol)3(1.2克)、Pd2(dba)3(2克)和DMF(300毫升)加入反应瓶中，加热至120℃，滴入上述实施例1所得的溶液，冷却至15～20℃。加入饱和氯化铵(1500毫升)和乙酸乙酯(1500毫升)，搅拌，分层，有机相用氯化铵饱和溶液(150毫升)洗涤、水(150毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得油状物(S)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-N-Boc-苯丙氨酸甲酯(170.5克，含10％副产物Impurity I)，该产物直接用于下一步反应。

实施例3(S)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-N-Boc-苯丙氨酸甲酯(Va)的纯化

将上述实施例2所得的油状物加入四氢呋喃(700毫升)溶解，通入干燥的氯化氢气体，反应3小时，停止通氯化氢气体，加水(600毫升)和乙酸乙酯(100毫升)，水相用乙酸乙酯(300毫升*3)萃取。

水相(VIa)加入碳酸氢钠(73克)调pH＝7，再加入碳酸氢钠(135.5克)，加入四氢呋喃(400毫升)，滴加(Boc)2O(200克)/四氢呋喃(200毫升)溶液，加完搅拌16小时。加入乙酸乙酯(300毫升*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得油状物(217.75克)。加入正庚烷(300毫升)，搅拌，油状物固化成粉末状，过滤，所得固体真空干燥得Va(163.8克)。

实施例4(S)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-N-Boc-苯丙氨酸(I)的制备

将上述实施例3所得化合物(163.8克)和四氢呋喃(1000毫升)加入到反应瓶中，加入水(750毫升)，滴加氢氧化锂(22.79克)/水(750毫升)溶液，反应3小时。加入乙酸乙酯(500毫升*3)萃取。向水相中加入乙酸乙酯(800毫升)，冷却至0～5℃滴加1M的盐酸(400毫升)，调pH＝2，分层，水相用乙酸乙酯(300*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有固体析出，过滤得白色固体。真空干燥得白色粉末(70.4克)，收率64％，纯度99.7％，手性纯度99.9％。

实施例5(R)-3-碘代锌-N-Boc-丙氨酸乙酯(IIIb)的制备

将锌粉(68克)、DMF(200毫升)和1,2-二溴乙烷(11克)加入反应瓶中，加热至120℃，保温5分钟。冷却至室温，将(R)-3-碘代-N-Boc-丙氨酸乙酯(IIb，210克)溶于DMF(200毫升)中，在10℃滴加入体系，反应4小时。所得反应液直接用于下一步反应。

实施例6(S)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-N-Boc-苯丙氨酸乙酯(Vb)的制备

将2,6-二甲基-4-氨甲羰基碘苯(86克)、P(o-tol)3(1.2克)、Pd2(dba)3(2克)和DMF(300毫升)加入反应瓶中，加热至120℃，滴加入上述实施例5所得的溶液，冷却至15～20℃。加入饱和氯化铵(1500毫升)和乙酸乙酯(1500毫升)，搅拌，分层，有机相用氯化铵饱和溶液(150毫升)洗涤、水(150毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得油状物(S)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-N-Boc-苯丙氨酸乙酯(172.1克，含11％脱BocNH2的杂质V-1b)。该产物直接用于下一步反应。

实施例7(S)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-N-Boc-苯丙氨酸乙酯(Vb)的纯化

将上述实施例6所得的油状物加入四氢呋喃(700毫升)溶解，通入干燥的氯化氢气体，反应3小时，停止通氯化氢气体，加水(600毫升)和乙酸乙酯(100毫升)，水相再用乙酸乙酯(300毫升*3)萃取。

水相(VIb)加入碳酸氢钠(74克)调pH＝7，再加入碳酸氢钠(137克)，加入四氢呋喃(400毫升)，滴加(Boc)2O(200克)/四氢呋喃(200毫升)溶液，加完搅拌16小时。加入乙酸乙酯(300毫升*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得油状物(217.75克)。加入正庚烷(300毫升)，搅拌，油状物固化成粉末状，过滤，所得固体真空干燥得Vb(165.2克)。

实施例8(S)-2,6-二甲基-4-氨甲羰基-N-Boc-苯丙氨酸(I)的制备

将上述实施例7所得化合物(165.2克)和四氢呋喃(1000毫升)加入到反应瓶中，加入水(750毫升)，滴加氢氧化锂(22.82克)/水(750毫升)溶液，反应3小时。加入乙酸乙酯(500毫升*3)萃取。向水相中加入乙酸乙酯(800毫升)，冷却至0～5℃滴加1M的盐酸(400毫升)，调pH＝2，分层，水相用乙酸乙酯(300毫升*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有固体析出，过滤得白色固体。真空干燥得白色粉末(68.3克)，收率61％，纯度99.4％，手性纯度99.9％。