技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种泰地唑胺的合成方法。
背景技术
泰地唑胺，英文名：Tedizolid，化学名：(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯 基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮，化学结构式为：
该药物是由Cubist制药公司研发的一种恶唑烷酮类抗生素，用于治疗金黄色葡萄球菌 (包括耐甲氧西林菌株、甲氧西林敏感菌株)和各种链球菌属和粪肠球菌等革兰氏阳性细菌 引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染。
泰地唑胺是第一个获得FDA批准的二代恶唑烷酮类抗生素。和一代产品利奈唑胺相 比，该药物对一些细菌的体外抑制活性要高2～8倍，安全性在一定程度上也有所提高。因 此，其是第一个获得FDA批准的二代恶唑烷酮类抗生素。
但是现有制备泰地唑胺的工艺中不同程度的存在成本高、工艺设备复杂、副产物多等缺 陷。因此，研究、开发新的合成路线具有重大意义。
发明内容
本发明的目的是针对上述技术问题提供一种泰地唑胺的合成方法，该方法所用反应原料 来源广泛，反应条件温和，对环境污染小，有益于工业化大规模生产。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种泰地唑胺的合成方法，该方法的合成路线如下：
一种泰地唑胺的合成方法包括以下步骤：
第一步，化合物I与氯甲酸苄酯反应，得到化合物II；
第二步，所述的化合物II与硼酸三异丙酯反应，得到化合物III；
第三步，所述的化合物III与化合物IV 5-溴-2-氰基吡啶经过偶联反应，得到化合物V；
第四步，所述的化合物V与化合物VI(R)-(-)-丁酸缩水甘油酯反应，得到化合物VII；
第五步，所述的化合物VII与叠氮钠反应，得到化合物VIII；
第六步，所述的化合物VIII经甲基化反应，得到化合物IX。
第一步反应为化合物I与氯甲酸苄酯反应，得到化合物II。在一种技术方案中，化合物 I在缚酸剂的作用下与氯甲酸苄酯反应，得到化合物II。在一种优选的技术方案中，将缚酸 剂和化合物I混合，之后在温度为0～5℃的条件下缓慢加入氯甲酸苄酯，加入完毕后反应得 到化合物II。
第一步反应中，反应溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、乙腈和水中的至少一种，优 选反应溶剂为四氢呋喃；缚酸剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠中的任意一种， 优选缚酸剂为碳酸氢钠；反应温度为0～100℃，优选反应温度为0～50℃，进一步优选反应温 度为0～30℃；所述化合物I：氯甲酸苄酯：缚酸剂的摩尔比为1：1～3：1～3，优选所述化合 物I：氯甲酸苄酯：缚酸剂的摩尔比为1：1～2：1～2。
第二步反应为化合物II与硼酸三异丙酯反应，得到化合物III。在一种技术方案中，化 合物II在正丁基锂的作用下与硼酸三异丙酯反应，得到化合物III。在一种优选的技术方案 中，在氮气或者惰性气体保护的条件下，将硼酸三异丙酯和化合物II混合得到混合液，将 正丁基锂缓慢加入到所述的混合液中反应，得到化合物III。
一种合成化合物III的具体过程为：在氮气或者惰性气体保护的条件下，将硼酸三异丙 酯和化合物II混合得到混合液，在温度为-100～-60℃条件下将正丁基锂缓慢加入到所述的混 合液中进行反应，得到化合物III。
第二步反应中，反应溶剂选自四氢呋喃、丙酮和正己烷中的至少一种，优选反应溶剂为 四氢呋喃；反应温度为-100～0℃，优选反应温度为-80～0℃，进一步优选反应温度为-80～-60 ℃；化合物II：正丁基锂：硼酸三异丙酯的摩尔比为1：1～5：1～5，优选化合物II：正丁基 锂：硼酸三异丙酯的摩尔比为1：1.5～2.5：1～2。
第三步反应为化合物III经过偶联反应，得到化合物V。在一种技术方案中，在路易斯 碱存在的条件下，以钯为催化剂，化合物III与化合物IV反应得到化合物V。在一种优选的 技术方案中，在氮气或者惰性气体保护的条件下，将化合物IV、路易斯碱和催化剂加入到 溶解有化合物III的反应溶剂中，之后在回流温度下进行回流反应，得到化合物V。
第三步反应中，反应溶剂选自甲醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯和水中的 至少一种，优选反应溶剂为二甲苯；路易斯碱选自碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾中的任意一种， 优选路易斯碱为碳酸钾；反应温度回流温度；化合物III：化合物IV：路易斯碱：钯催化剂 的摩尔比为1：1～3：1～3：0.01～0.1，优选化合物III：化合物IV：路易斯碱：钯催化剂的摩 尔比为1：1～2：1～2：0.03～0.06。
第四步反应为所述的化合物V与(R)-(-)-丁酸缩水甘油酯(化合物VI)反应，得到化合 物VII。在一种技术方案中，化合物V在正丁基锂的作用下与化合物VI反应，得到化合物 VII。在一种优选的技术方案中，在氮气或者惰性气体保护的条件下，将正丁基锂缓慢加入 到化合物V中，之后缓慢加入化合物VI进行反应，得到化合物VII。
一种合成化合物VII的具体过程为：氮气或惰性气体保护的条件下，将正丁基锂在温度 为-80～-60℃的条件下缓慢加入到化合物V中，加入完毕后搅拌均匀，之后再缓慢加入化合 物VI，加入完毕后先在温度为-80～-70℃的条件下反应0.5～1.5h，再在温度为0～40℃条件下 进行反应4～8h，得到化合物VII。
第四步反应中，反应溶剂选自四氢呋喃、正己烷、叔丁醇中的一种或几种，优选反应溶 剂为四氢呋喃；反应温度为-100～40℃，优选反应温度为-80～40℃；化合物V：化合物VI： 正丁基锂的摩尔比为1：1～3：1～3，优选化合物V：化合物VI：正丁基锂的摩尔比为1： 1～1.5：1～1.5。
第五步为化合物VII与叠氮钠反应，得到化合物VIII。在一种技术方案中，化合物VII 在氯化铵的作用下与叠氮钠反应，得到化合物VIII。在一种优选的技术方案中，化合物VII 在氯化铵的作用下与叠氮钠在回流温度下反应，得到化合物VIII。
第五步反应中，反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、水的 一种或相溶的几种，优选反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；反应温度为回流温度；化合物 VI：氯化铵：叠氮钠的摩尔比为1：1～3；1～3，优选化合物VI：氯化铵：叠氮钠的摩尔比 为1：1～2：1～2。
第六步反应为化合物VIII经甲基化反应，得到化合物IX。在一种技术方案中，化合物 VIII在碱性试剂的作用下与甲基化试剂反应，得到化合物IX。在一种优选的技术方案中， 在温度为-10～0℃的条件下，将碱性试剂加入到化合物VIII中并搅拌均匀，之后再加入甲基 化试进行反应，得到化合物IX。
第六步反应中，反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和二甲基亚砜中的至少一 种，优选反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；碱性试剂选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠中的任 意一种，优选碱性试剂氢氧化钠；反应温度为0～100℃，优选反应温度为0～40℃；化合物 VIII：甲基化试剂：碱性试剂的摩尔比为1：1～3：1～3，优选化合物VIII：甲基化试剂：碱 性试剂的摩尔比为1：1～2：1.5～2.5。
本发明的有益效果：
本发明公开了一种泰地唑胺新的合成方法，该方法以4-溴-3-氟苯胺为起始原料，通过 本发明方法得到的泰地唑胺产率高，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
第一步：于250ml三口烧瓶中将化合物I(10g，52.63mmol)溶于THF(100ml)中， 加入碳酸氢钠(6.63g，78.94mmol)，降温至0℃，滴加氯甲酸苄酯(10.77g，63.15mmol) 的THF溶液(60ml)，约1h滴加完毕，控制温度20℃反应2h。TLC点板，原料完全反应。 向体系中加入水(50ml)，搅拌30min，用乙酸乙酯(100ml*3)萃取，有机相干燥、浓缩， 得到化合物II 16.21g，收率95％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.01(s，1H)，7.57～7.59(dd，J＝7.5，5.0Hz，1H)， 7.41～7.43(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.35～7.36(dt，J＝3.6，1.8Hz，2H)，7.29～7.31(t，J＝ 7.2Hz，2H)，7.24～7.27(m，1H)，7.05～7.06(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，4.76(s，2H)。
第二步：氮气保护下，于250ml三口烧瓶中将化合物II(16.21g，50.01mmol)溶于干 燥THF(150ml)中，加入硼酸三异丙酯(11.29g，60.01mmol)，体系降温至-78℃。滴加 2.5M n-BuLi(40ml，100mmol)的正己烷溶液，约30min滴加完毕后，缓慢升温至-65℃， 反应3h。TLC点板，原料完全反应。向体系中缓慢滴加饱和氯化铵溶液(50ml)，体系缓慢 升温至0℃。静置分层，浓缩有机层，得到化合物III 12.61g，产率93％。
第三步：氮气保护下，于250ml三口瓶中将化合物III(11.25g，41.50mmol)溶于二甲 苯(100ml)中，加入化合物IV(9.11g，49.80mmol)，碳酸钾(8.59g，62.25mmol)和钯催 化剂(2mmol)。回流反应1h。TLC点板，原料完全反应。将体系降至室温，加入饱和食盐 水(50ml)，搅拌10min，分液，水相用乙酸乙酯(100ml*2)萃取，合并有机相，有机相干 燥、浓缩，得到化合物V 13.84g，产率96％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ9.10～9.11(d，J＝1.6Hz，1H)，9.02(s，1H)，8.40～8.41 (dd，J＝7.4，1.5Hz，1H)，7.82～7.84(dd，J＝7.5，4.3Hz，2H)，7.42～7.47(dd，J＝7.9， 1.4Hz，1H)，7.36～7.39(dt，J＝4.0，2.0Hz，2H)，7.26～7.33(m，4H)，4.77(s，2H)。
第四步：氮气保护下，于500ml三口瓶中将化合物V(13.84g，39.84mmol)溶于干燥 THF(150ml)中，降温至-78℃，滴加2.5M n-BuLi(17ml，43.83mmol)的正己烷溶液，约 30min滴加完毕，控制温度-78℃搅拌30min。滴加化合物VI(6.32g，43.83mmol)的THF 溶液(50ml)，滴加完毕后，于-78℃反应1h。缓慢升至室温，反应6h。TLC点板，原料完 全反应。向体系中缓慢滴加饱和氯化铵溶液(70ml)，用乙酸乙酯(150ml*3)萃取，有机相 干燥、浓缩，得到化合物VII 11.73g，产率94％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ9.08～9.09(d，J＝1.6Hz，1H)，8.36～8.37(dd，J＝7.5， 1.4Hz，1H)，8.05～8.06(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.83～7.84(dd，J＝7.5，5.0Hz，1H)， 7.78～7.79(d，J＝7.5Hz，1H)，7.40～7.42(dd，J＝7.5，1.4Hz，1H)，5.28～5.33(p，J＝5.6 Hz，1H)，4.04～4.08(dd，J＝12.3，6.0Hz，1H)，3.83(s，1H)，3.77～3.83(m，2H)， 3.70～3.74(dd，J＝12.5，5.3Hz，1H)。
第五步：于250ml三口烧瓶中将化合物VII(10.11g，32.27mmol)溶于DMF(100ml) 中，加入氯化铵(2.07g，38.72mmol)和叠氮钠(2.52g，38.72mmol)，回流反应5h。TLC 点板，原料完全反应。体系降至室温，缓慢倒至冰水(150ml)中，用2N HCl调pH＝1～2， 有固体析出，抽滤，滤饼用水(10ml)洗涤，于50℃鼓风干燥4h，得到化合物VIII 11.27g，产率98％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.33(s，1H)，8.96～8.97(d，J＝1.5Hz，1H)，8.19～8.21 (dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，8.09～8.10(d，J＝7.5Hz，1H)，8.02～8.04(dd，J＝8.1，1.4Hz， 1H)，7.80～7.83(dd，J＝7.5，5.0Hz，1H)，7.37～7.39(dd，J＝7.5，1.4Hz，1H)，5.27～5.32 (p，J＝5.8Hz，1H)，4.11(s，1H)，4.04～4.08(dd，J＝12.3，6.0Hz，1H)，3.77～3.83(m， 2H)，3.70～3.74(dd，J＝12.4，5.4Hz，1H)。
第六步：于250ml三口烧瓶中将化合物VIII(10.35g，29.05mmol)溶于DMF (100ml)中，降温至-10℃，缓慢加入氢氧化钠(2.32g，58.09mmol)，控制温度在0℃，搅 拌10min。加入碘甲烷(4.54g，31.95mmol)。缓慢升至室温，反应3h。TLC点板，原料完 全反应。将体系倒入冰水(150ml)中，用乙酸乙酯(100ml*3)萃取，有机相干燥、浓缩， 得到化合物IX 10.22g，产率95％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.84～8.85(d，J＝1.4Hz，1H)，8.19～8.21(dd，J＝7.5， 1.6Hz，1H)，8.05～8.06(d，J＝7.5Hz，1H)，7.80～7.82(dd，J＝7.5，5.1Hz，1H)， 7.66～7.69(m，2H)，5.29～5.34(tt，J＝8.2，5.3Hz，1H)，4.04～4.08(dd，J＝12.4，8.2Hz， 1H)，3.72(s，1H)，3.97(s，3H)，3.72～3.83(m，3H)。
实施例2
第一步：于250ml三口烧瓶中将化合物I(8.8g，46.31mmol)溶于乙酸乙酯(80ml) 中，加入碳酸氢钠(5.83g，69.47mmol)，降温至0℃，滴加氯甲酸苄酯(9.48g， 55.57mmol)的THF溶液(50ml)，约1h滴加完毕，控制温度20℃反应2h。TLC点板，原 料完全反应。向体系中加入水(50ml)，搅拌30min，用乙酸乙酯(100ml*3)萃取，有机相 干燥、浓缩，得到化合物II 13.96g，收率93％。
第二步：氮气保护下，于250ml三口烧瓶中将化合物II(16.05g，49.51mmol)溶于干 燥THF(150ml)中，加入硼酸三异丙酯(11.18g，59.41mmol)，体系降温至-78℃。滴加 2.5M n-BuLi(28ml，69.77mmol)的正己烷溶液，约30min滴加完毕后，缓慢升温至-65 ℃，反应3h。TLC点板，原料完全反应。向体系中缓慢滴加饱和氯化铵溶液(50ml)，体系 缓慢升温至0℃。静置分层，浓缩有机层，得到化合物III 11.81g，产率88％。
第三步～第六步反应同实施例1。
实施例3
第一步：于250ml三口烧瓶中将化合物I(10.21g，53.72mmol)溶于THF(100ml) 中，加入碳酸钠(8.54g，80.59mmol)，降温至0℃，滴加氯甲酸苄酯(11.0g，64.46mmol) 的THF溶液(70ml)，约1h滴加完毕，控制温度0℃反应2h。TLC点板，原料完全反应。 向体系中加入水(50ml)，搅拌30min，用乙酸乙酯(100ml*3)萃取，有机相干燥、浓缩， 得到化合物II 15.85g，收率91％。
第二步：氮气保护下，于250ml三口烧瓶中将化合物II(14.43g，44.51mmol)溶于干 燥THF(150ml)中，加入硼酸三异丙酯(7.45g，44.51mmol)，体系降温至-78℃。滴加 2.5M n-BuLi(36ml，89mmol)的正己烷溶液，约30min滴加完毕后，缓慢升温至-65℃，反 应3h。TLC点板，原料完全反应。向体系中缓慢滴加饱和氯化铵溶液(50ml)，体系缓慢升 温至0℃。静置分层，浓缩有机层，得到化合物III 10.86g，产率90％。
第三步～第六步反应同实施例1。
实施例4
第三步：氮气保护下，于250ml三口瓶中将化合物III(11.14g，41.09mmol)溶于乙腈 (100ml)中，加入化合物IV(9.02g，49.30mmol)，碳酸钾(8.50g，61.63mmol)和钯催化 剂(2mmol)。60℃反应1h。TLC点板，原料完全反应。将体系降至室温，加入饱和食盐水 (50ml)，搅拌10min，分液，水相用乙酸乙酯(100ml*2)萃取，合并有机相，有机相干 燥、浓缩，得到化合物V 13.70g，产率95％。
第四步：氮气保护下，于500ml三口瓶中将化合物V(13.42g，38.64mmol)溶于干燥 THF(150ml)中，降温至-78℃，滴加2.5M n-BuLi(14.5ml，38.64mmol)的正己烷溶液， 约30min滴加完毕，控制温度-78℃搅拌30min。滴加化合物VI(5.57g，38.64mmol)的 THF溶液(50ml)，滴加完毕后，于-78℃反应1h。缓慢升至室温，反应6h。TLC点板，原 料完全反应。向体系中缓慢滴加饱和氯化铵溶液(70ml)，用乙酸乙酯(150ml*3)萃取，有 机相干燥、浓缩，得到化合物VII 10.90g，产率90％。
第一步～第二步、第五步～第六步反应同实施例1。
实施例5
第三步：氮气保护下，于250ml三口瓶中将化合物III(10.92g，40.27mmol)溶于甲苯 (100ml)中，加入化合物IV(8.84g，48.31mmol)，碳酸钾(8.33g，60.40mmol)和钯催化 剂(2mmol)。回流反应1h。TLC点板，原料完全反应。将体系降至室温，加入饱和食盐水 (50ml)，搅拌10min，分液，水相用乙酸乙酯(100ml*2)萃取，合并有机相，有机相干 燥、浓缩，得到化合物V 13.14g，产率93％。
第四步：氮气保护下，于500ml三口瓶中将化合物V(10.74g，30.91mmol)溶于干燥 叔丁醇(100ml)中，降温至-78℃，滴加2.5M n-BuLi(13ml，34.0mmol)的正己烷溶液， 约30min滴加完毕，控制温度-78℃搅拌30min。滴加化合物VI(4.90g，34.0mmol)的THF 溶液(50ml)，滴加完毕后，于-78℃反应1h。缓慢升至室温，反应6h。TLC点板，原料完 全反应。向体系中缓慢滴加饱和氯化铵溶液(70ml)，用乙酸乙酯(150ml*3)萃取，有机相 干燥、浓缩，得到化合物VII 11.14g，产率92％。
第一步～第二步、第五步～第六步反应同实施例1。
实施例6
第五步：于250ml三口烧瓶中将化合物VII(9.0g，28.68mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮 (80ml)中，加入氯化铵(1.84g，34.46mmol)和叠氮钠(2.24g，34.46mmol)，回流反应 5h。TLC点板，原料完全反应。体系降至室温，缓慢倒至冰水(150ml)中，用2N HCl调 pH＝1～2，有固体析出，抽滤，滤饼用水(10ml)洗涤，于50℃鼓风干燥4h，得到化合物 VIII 11.04g，产率96％。
第六步：于250ml三口烧瓶中将化合物VIII(9.11g，25.56mmol)溶于DMF(80ml) 中，降温至-10℃，缓慢加入碳酸钾(7.07g，51.12mmol)，控制温度在0℃，搅拌10min。 加入碘甲烷(4.0g，28.12mmol)。缓慢升至室温，反应3h。TLC点板，原料完全反应。将 体系倒入冰水(120ml)中，用乙酸乙酯(100ml*3)萃取，有机相干燥、浓缩，得到化合物 IX 10.0g，产率93％。
第一步～第四步反应同实施例1。
实施例7
第五步：于250ml三口烧瓶中将化合物VII(8.80g，28.07mmol)溶于聚乙二醇 (100ml)中，加入氯化铵(1.80g，35.49mmol)和叠氮钠(2.19g，33.69mmol)，回流反应 5h。TLC点板，原料完全反应。体系降至室温，缓慢倒至冰水(130ml)中，用2N HCl调 pH＝1～2，有固体析出，抽滤，滤饼用水(10ml)洗涤，于50℃鼓风干燥4h，得到化合物 VIII 9.40g，产率94％。
第六步：于250ml三口烧瓶中将化合物VIII(10.93g，30.67mmol)溶于DMF (100ml)中，降温至-10℃，缓慢加入碳酸钾(7.63g，55.21mmol)，控制温度在0℃，搅拌 10min。加入碘甲烷(4.8g，33.74mmol)。缓慢升至室温，反应3h。TLC点板，原料完全反 应。将体系倒入冰水(150ml)中，用乙酸乙酯(100ml*3)萃取，有机相干燥、浓缩，得到 化合物IX 11.61g，产率90％。
第一步～第四步反应同实施例1。