一种(4S,7RS)佳乐麝香的合成方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201611008971.6 (22)申请日 2016.11.16 (71)申请人 北京安胜瑞力科技有限公司 地址 100193 北京市海淀区圆明园西路2号 院中国农业科学院原子能所27号楼 (72)发明人 张国清杨大志袁西福 (51)Int.Cl. C07D 311/94(2006.01) (54)发明名称 一种(4S,7RS)-佳乐麝香的合成方法 (57)摘要 本发明属于香精香料化学合成技术领域， 具 体涉及一种合成(4S,7RS)-佳乐麝香的方法， 该 方法采用： 溴代五甲。

2、基茚满与金属镁生成格氏试 剂， 然后与四甲氧基硅烷反应得到五甲基茚满硅 烷； 五甲基茚满硅烷再在(1S,2S)-N,N-二甲基- 1,2-二苯基乙二胺与氯化镍的催化下， 与外消旋 的2-溴代丙酸酯发生不对称Hiyama交叉偶联反 应合成(S)-六甲基茚满酸酯； (S)-六甲基茚满酸 酯经二异丁基氢化铝(DIBAL-H)还原为(S)-六甲 基茚满醇， 最后与多聚甲醛反应得到(4S,7RS)- 佳乐麝香。 本发明合成路线简捷， 反应条件温和， 总产率为40， 产物光学纯度为91。 权利要求书1页 说明书4页 CN 106632217 A 2017.05.10 CN 106632217 A 1.一种。

3、(4S,7RS)-佳乐麝香的合成方法， 其特征在于包括如下步骤： 溴代五甲基茚满与 金属镁生成格氏试剂， 然后与四甲氧基硅烷反应得到五甲基茚满硅烷； 五甲基茚满硅烷再 在(1S,2S)-N,N-二甲基-1,2-二苯基乙二胺与氯化镍的催化下， 与外消旋的2-溴代丙酸酯 发生不对称Hiyama交叉偶联反应合成(S)-六甲基茚满酸酯； (S)-六甲基茚满酸酯经二异丁 基氢化铝(DIBAL-H)还原为(S)-六甲基茚满醇， 最后与多聚甲醛反应得到(4S,7RS)-佳乐麝 香。 2.根据权利要求1所述的一种(4S,7RS)-佳乐麝香的合成方法， 其特征在于合成五甲基 茚满硅烷的方法为： 氩气保护下， 溴。

4、代五甲基茚满与镁粉生成格氏试剂， 滴入四甲氧基硅烷 的四氢呋喃溶液中， 在-30下搅拌反应， 升温至室温， 继续搅拌反应， 反应结束后用有机溶 剂稀释反应液， 经水洗、 干燥、 减压浓缩， 最后用硅胶柱色谱纯化， 制得五甲基茚满硅烷。 3.根据权利要求1所述的一种(4S,7RS)-佳乐麝香的合成方法， 其特征在于合成(S)-六 甲基茚满酸酯的方法为： 氩气保护下， 将外消旋的2-卤代丙酸酯与五甲基茚满硅烷依次加 入NiCl与(1S,2S)-N,N-二甲基-1,2-二苯基乙二胺的溶液中， 室温下搅拌反应， 反应结束后 淬灭反应， 经分液、 萃取、 NaCl溶液洗涤、 干燥、 减压浓缩， 最后用硅。

5、胶柱色谱纯化， 制得 (S)-六甲基茚满酸酯。 4.根据权利要求1所述的一种(4S,7RS)-佳乐麝香的合成方法， 其特征在于合成(S)-六 甲基茚满醇的方法为： 氩气保护下， 78下， 将二异丁基氢化铝(DIBAL-H)的甲苯溶液滴入 (S)-六甲基茚满酸酯的二氯甲烷溶液中， 搅拌反应， 反应液升温至0， 继续搅拌反应， 反应 结束后淬灭反应， 加入酒石酸钾钠水溶液， 室温下搅拌， 经分液、 萃取、 干燥、 减压浓缩， 最后 用硅胶柱色谱纯化， 制得(S)-六甲基茚满醇。 5.根据权利要求1所述的一种(4S,7RS)-佳乐麝香的合成方法， 其特征在于合成(4S, 7RS)-佳乐麝香的方法为：。

6、 在(S)-六甲基茚满醇的二氯甲烷溶液中， 依次加入五氯化磷与多 聚甲醛， 在50下， 加入适量水， 搅拌反应， 反应结束后， 回收溶剂、 分液、 碱洗， 加热回流； 加 入乙酸乙酯溶解， 经NaCl溶液洗涤、 干燥、 减压浓缩， 最后用硅胶柱色谱纯化， 制得(4S, 7RS)-佳乐麝香。 权利要求书 1/1 页 2 CN 106632217 A 2 一种(4S,7RS)-佳乐麝香的合成方法 技术领域 0001 本发明属于香料香精化学合成技术领域， 具体涉及一种新的合成(4S,7RS)-佳乐 麝香的方法。 背景技术 0002 佳乐麝香(Galaxolide)是一种多环类人工合成麝香， 由美国国。

7、际香精香料公司 (IFF)的科学家Heeringa与Beets首次合成(Heeringa ,L.G .； Beets ,M.G .J .Patent US3360530,1967,12,26)。 佳乐麝香具有香气浓郁， 香型优雅， 留香持久， 稳定性好， 无毒等 诸多优点， 广泛用于化妆品、 烟草香精、 食用香精等(唐健 ,当代化工 ,2008 ,37 ,218 220.Correia,P.； Cruz,A.； Santos,L.； Alves,A.Int.J.Cosmet.Sci.2013,35,299309.)。 Frater的研究表明， (4S,7R)-佳乐麝香与(4S,7S)-佳乐麝香。

8、具有浓郁的麝香气味， 而其非 对映异构体(4R,7R)-佳乐麝香与(4R,7S)-佳乐麝香几乎无味(Frater,G.； Muller,U.； Kraft,P.Helv.Chim.Acta 1999,82(10),1656-1665.)。 (4S,7RS)-佳乐麝香的结构式如式1 所示， 其结构最重要的是4位的手性甲基。 0003 0004 佳乐麝香(Galaxolide)是目前使用量最大的一种人工合成麝香， 因而， 在土壤、 水 体与空气中均可检测出佳乐麝香(Heberer,T.Acta Hydrochim.Hydrobio.2003,30,227- 243.； Weschler,C.J.；。

9、 Nazaroff,W.W.Indoor Air 2012,22,356-377.)。 佳乐麝香的残留问 题逐渐被重视， 需要降低其对环境的污染。 因而， 研究合成具有香气的(4S,7RS)-佳乐麝香 具有重要的应用价值。 目前， 合成(4S,7RS)-佳乐麝香的方法只有两种， 即手性源法与不对 称催化法。 0005 (1)手性源法是利用手性原料光学纯的环氧丙烷与五甲基茚满反应， 生成六甲基 茚满醇， 然后再与甲醛反应生成目标物(4S,7RS)-佳乐麝香(Frater,G.； Mueller,U.； Petrzilka,M.PatentEP0677521A,1995,2,22.)。 0006 。

10、(2)不对称催化法是以五甲基茚满为起始原料， 经溴代、 偶联与加氢甲酰化反应， 然后利用烯烃的不对称氢化反应， 得到(S)-六甲基茚满酸， 再经还原生成(S)-六甲基茚满 醇， 最后与多聚甲醛反应得到(4S,7RS)-佳乐麝香(Ciappa,A.； Matteoli,U.； Scrivanti, A.Tetrahedron:Asymmetry 2002,13,2193-2195.)。 0007 0008 虽然关于合成(4S,7RS)-佳乐麝香的研究已有几例报道， 但现有方法存在需要化 学剂量的手性源试剂、 合成路线繁琐等问题。 因此， 研究新的、 高效的、 对环境友好的、 简捷 的合成(4S,。

11、7RS)-佳乐麝香的方法， 具有重要的意义。 说明书 1/4 页 3 CN 106632217 A 3 发明内容 0009 基于上述原因， 申请人经过多年创造性研究， 得到一种新的合成(4S,7RS)-佳乐麝 香的方法， 该方法采用： 溴代五甲基茚满与金属镁生成格氏试剂， 然后与四甲氧基硅烷反应 得到五甲基茚满硅烷； 五甲基茚满硅烷再在(1S,2S)-N,N-二甲基-1,2-二苯基乙二胺与氯 化镍的催化下， 与外消旋的2-溴代丙酸酯发生不对称Hiyama交叉偶联反应合成(S)-六甲基 茚满酸酯； (S)-六甲基茚满酸酯经二异丁基氢化铝(DIBAL-H)还原为(S)-六甲基茚满醇， 最 后与多聚。

12、甲醛反应得到(4S,7RS)-佳乐麝香。 本发明合成路线简捷， 反应条件温和， 总产率 为40， 产物光学纯度为91。 0010 本发明旨在提供一种镍催化的不对称Hiyama交叉偶联反应合成(4S,7RS)-佳乐麝 香的新方法。 本发明以溴代五甲基茚满(式2中标注为1)为起始原料， 与金属镁生成格氏试 剂(式2中标注为2)， 然后与四甲氧基硅烷反应得到五甲基茚满硅烷(式2中标注为3)。 再在 (1S,2S)-N,N-二甲基-1,2-二苯基乙二胺与氯化镍的催化下， 与外消旋的2-溴代丙酸酯发 生不对称Hiyama交叉偶联反应， 在酯基的 -位引入五甲基茚满， 合成(S)-六甲基茚满酸酯 (式2中。

13、标注为4)， 经二异丁基氢化铝(DIBAL-H)还原为(S)-六甲基茚满醇(式2中标注为5)。 最后与多聚甲醛反应得到(4S,7RS)-佳乐麝香。 本发明合成(4S,7RS)-佳乐麝香的具体路线 参见式2。 0011 0012 本发明通过下述技术方案实现的。 0013 一种(4S,7RS)-佳乐麝香的合成方法， 包括如下步骤： 溴代五甲基茚满与金属镁生 成格氏试剂， 然后与四甲氧基硅烷反应得到五甲基茚满硅烷； 五甲基茚满硅烷再在(1S, 2S)-N,N-二甲基-1,2-二苯基乙二胺与氯化镍的催化下， 与外消旋的2-溴代丙酸酯发生不 对称Hiyama交叉偶联反应合成(S)-六甲基茚满酸酯； (S。

14、)-六甲基茚满酸酯经二异丁基氢化 铝(DIBAL-H)还原为(S)-六甲基茚满醇， 最后与多聚甲醛反应得到(4S,7RS)-佳乐麝香。 0014 其中五甲基茚满硅烷的合成方法为： 氩气保护下， 溴代五甲基茚满与镁粉生成格 氏试剂， 滴入四甲氧基硅烷的四氢呋喃溶液中， 在-30下搅拌反应， 升温至室温， 继续搅拌 说明书 2/4 页 4 CN 106632217 A 4 反应， 反应结束后用有机溶剂稀释反应液， 经水洗、 干燥、 减压浓缩， 最后用硅胶柱色谱纯 化， 制得五甲基茚满硅烷。 0015 其中(S)-六甲基茚满酸酯的合成方法为： 氩气保护下， 将外消旋的2-卤代丙酸酯 与五甲基茚满硅烷。

15、依次加入NiCl与(1S,2S)-N,N-二甲基-1,2-二苯基乙二胺的溶液中， 室 温下搅拌反应， 反应结束后淬灭反应， 经分液、 萃取、 NaCl溶液洗涤、 干燥、 减压浓缩， 最后用 硅胶柱色谱纯化， 制得(S)-六甲基茚满酸酯。 0016 其中(S)-六甲基茚满醇的合成方法为： 氩气保护下， 78下， 将二异丁基氢化铝 (DIBAL-H)的甲苯溶液滴入(S)-六甲基茚满酸酯的二氯甲烷溶液中， 搅拌反应， 反应液升温 至0， 继续搅拌反应， 反应结束后淬灭反应， 加入酒石酸钾钠水溶液， 室温下搅拌， 经分液、 萃取、 干燥、 减压浓缩， 最后用硅胶柱色谱纯化， 制得(S)-六甲基茚满醇。。

16、 0017 其中(4S,7RS)-佳乐麝香的合成方法为： 在(S)-六甲基茚满醇的二氯甲烷溶液中， 依次加入五氯化磷与多聚甲醛， 在50下， 加入适量水， 搅拌反应， 反应结束后， 回收溶剂、 分液、 碱洗， 加热回流； 加入乙酸乙酯溶解， 经NaCl溶液洗涤、 干燥、 减压浓缩， 最后用硅胶柱 色谱纯化， 制得(4S,7RS)-佳乐麝香。 具体实施方式 0018 实施例1 0019 五甲基茚满硅烷的合成 0020 氩气保护下， 在20mL Schlenk反应瓶中加入镁粉(0.23g,9mmol)， 真空干燥2h。 加 入溴代五甲基茚满(0.54g,2mmol)的四氢呋喃溶液2mL， 将混合物。

17、在50下缓慢加热引发反 应， 然后缓慢加入剩余的溴代五甲基茚满(1.07g,4mmol)的四氢呋喃溶液4mL。 加完溴代物 后， 将反应混合物小心加热至回流， 继续加热搅拌反应5h， 制得五甲基茚满格氏试剂。 0021 氩气保护下， 在50mL Schlenk反应瓶中加入四甲氧基硅烷(2.74g,18mmol)与四氢 呋喃(10mL)， 搅拌均匀。 将混合液温度降至-30， 然后逐滴加入五甲基茚满格氏试剂的四 氢呋喃溶液6mL。 在-30下搅拌反应1h， 然后缓慢升温至室温， 继续搅拌反应12h。 反应结束 后， 将反应混合液用60mL正戊烷稀释。 用去离子水(330mL)洗涤， 经无水硫酸镁。

18、干燥， 减压 浓缩得粗产物。 最后用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯30:1)纯化， 制得油状物五甲基茚满硅 烷(1.30g， 产率70)。 1H NMR(400MHz,CDCl3) 7.28-7.03(m,3H),3.59(s,9H),1,90(q,1H), 1.30(s,6H) ,1.10(s,6H) ,1.03(d ,3H) .HRMS(APCI-TOF)calcd for C17H28O3SiM + 308.1808,found308.1796. 0022 实施例2 0023 (S)-六甲基茚满酸酯的合成 0024 氩气保护下， 在50mL Schlenk反应瓶中加入NiCl2.glyme。

19、(22.0mg,0.1mmol)， F2SiPh3-NBu4+(TBAT,1080mg,2.0mmol)与(1S,2S)-N,N-二甲基-1,2-二苯基乙二胺 (28.8mg,0.12mmol)， 然后加入二氧六环(20mL)。 将混合物搅拌10min， 加入五甲基茚满硅烷 (401mg,1.3mmol)与2-溴代丙酸-2,6-二叔丁基-4-甲苯酯(355.3mg,1mmol)。 将反应混合物 在室温下继续搅拌反应18h。 加入1M盐酸与丙酮的混合溶液(1:1,10mL)， 搅拌2h。 将混合物 倒入水(50mL)， 分出有机相。 水相用乙醚(350mL)萃取。 合并有机相， 用饱和NaCl溶。

20、液 (50mL)洗涤。 经无水MgSO4干燥， 减压浓缩得粗产物。 最后用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯 说明书 3/4 页 5 CN 106632217 A 5 60:1)纯化， 制得油状液体(S)-六甲基茚满酸酯(370.2mg， 产率80， 光学纯度91)。 D20 +7.5(c 1.3,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3) 7.23-7.05(m,5H),3.76(q,1H),2.33(s, 3H),1.88(q,1H),1.65(d,3H),1.38(s,9H),1.28(s,6H),1.08(s,6H),1.01(d,3H),0.94(s, 9H).HRMS(APC。

21、I-TOF)calcd for C32H47O2M+H+463.3576,found 463.3566. 0025 实施例3 0026 (S)-六甲基茚满醇的合成 0027 氩气保护下， 在20mL Schlenk反应瓶中加入无水CH2Cl2(10mL)， 加入(S)-六甲基茚 满酸酯(1.85g， 5mmol)， 搅拌均匀。 将混合液温度降至78， 缓慢加入二异丁基氢化铝 (DIBAL-H)(7.5mL， 1.5M甲苯溶液， 11mmol)。 滴加完毕后， 在78下继续搅拌反应30min， 然 后将反应混合物温度升至0， 再搅拌反应30min。 反应结束后， 将反应混合物温度降至78 ， 用。

22、甲醇(1mL)淬灭反应。 加入酒石酸钾钠水溶液(22mL,0.5M,11mmol)， 将所得的混合液 温度缓慢升至室温， 继续搅拌12h。 分出有机相， 水相用CH2Cl2(320mL)萃取。 合并有机相， 用无水Na2SO4干燥， 减压浓缩。 最后用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯8:1)， 得到无色固 体(S)-六甲基茚满醇(1.11g， 产率90， 光学纯度91)。 D20-6.8(c 1.1,EtOH) .1H NMR(400MHz,CDCl3) 7.26-7.02(m,3H),3.73-3.65(m,2H),3.00-2.88(m,1H),1.87(q,1H), 1.40(br t,。

23、1H),1.30(d,3H),1.27(s,6H),1.09(s,6H),1.00(d,3H).HRMS(APCI-TOF)calcd for C17H15M-OH+229.1956,found 229.1962. 0028 实施例4 0029 (4S,7RS)-佳乐麝香的合成 0030 在50mL反应瓶中加入(S)-六甲基茚满醇(2.46g,10mmol)和二氯甲烷(10mL)， 室温 下搅拌溶解。 然后分批加入五氯化磷(2.08g,10mmol)， 搅拌10min后， 小心加入多聚甲醛 (0.6g,20mmol)， 搅拌10min。 将反应液温度缓慢升至50， 缓慢滴加3mL水， 继续搅拌。

24、反应 6h。 反应结束后， 再加入3mL水， 蒸馏回收二氯甲烷， 残余液静置分层。 分出有机相， 有机相用 10NaOH水溶液(10mL)洗涤。 碱洗后的有机相加热回流1h， 加入乙酸乙酯(10mL)溶解， 用饱 和NaCl水溶液(10mL)洗涤。 经无水Na2SO4干燥， 减压浓缩得粗产物。 最后经硅胶柱色谱(石油 醚/乙酸乙酯95:5)纯化， 得到无色固体(4S,7RS)-佳乐麝香(2.06g,产率80,光学纯度 91)。 D20-17.5(c 1.2,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3) 7.03(s,1H),6.78(s,1H), 4.83(d,1H),4.75(d,。

25、1H),3.96(dd,1H),3.67(dd,1H),2.97-2.85(m,1H),1.86(q,1H),1.33 (d,3H),1.28(s,6H),1.09(s,6H),1.01(d,3H).HRMS(APCI-TOF)calcd for C18H26OM+ 258.1984,found258.1992. 0031 尽管以上对本发明的实施方案进行了描述， 但本发明并不局限于上述的具体实施 方案和应用领域， 上述的具体实施方案仅仅是示意性的、 指导性的， 而不是限制性的。 本领 域的普通技术人员在本说明书的启示下和在不脱离本发明权利要求所保护的范围的情况 下， 还可以做出很多种的形式， 这些均属于本发明保护之列。 说明书 4/4 页 6 CN 106632217 A 6 。