技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，属于有机合成领域，尤其涉及一种酮洛芬药物中间体对氨基二苯酮的合成方法。
背景技术
酮洛芬药物主要用于治疗类风湿性关节炎，骨关节炎。除抑制环氧化酶外，尚有一定抑制脂氧酶及减少缓激肽的作用，从而减轻炎症和损伤部位疼痛感觉。急性毒性试验结果：大鼠经口LD50为101mg/kg。与食物、奶类同服时吸收减慢，但吸收仍较完全。一次给药后约4～6小时血药浓度达峰值。血浆蛋白结合率为99％(老年人可较低)。T1/2为1.6～4小时(平均3小时)，主要以葡萄糖醛酸结合物形式从尿排出。老年人、肝肾功能不全者其清除率下降22％～50％。对氨基二苯酮作为酮洛芬药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
中国科学院长春应用化学研究所，童辉2002年的博士论文《聚喹啉的合成和表征》第三章的60-62页，公开了一种合成方法，该反应由三苯胺经过硝化反应，再经过氨气保护下的24小时加热回流反应，然后再加入铁粉进行还原反应，最后生成氨基二苯酮衍生物，整个反应过程时间非常长，超过36小时，且经过多步反应，收率不足60％。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种酮洛芬药物中间体对氨基二苯酮的合成方法。
一种酮洛芬药物中间体对氨基二苯酮的合成方法，包括如下步骤：
A、在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入盐酸苯肼溶液700-900ml，对硝基二苯酮(分子式2)0.61mol，控制搅拌速度在170-190rpm，升高溶液温度至65-70℃，回流3-5h；
B、滴加5-氨基四氮唑溶液300ml，滴加时间控制在3-4h，加完后继续回流90-130min，减压蒸馏2-3h；
C、降低溶液温度至10-15℃，过滤，盐溶液洗涤，将其加入到1.5L草酸溶液中，升高溶液温度至70-76℃，保持60-70min，过滤，滤液加入300ml亚硫酸钾溶液，析出固体，降低溶液温度至20-23℃，过滤，溴化钠溶液洗涤，脱水剂脱水，得对氨基二苯酮(分子式1)。
优选的，所述的盐酸苯肼溶液质量分数为60-65％。
优选的，所述的5-氨基四氮唑溶液质量分数为40-50％。
优选的，所述的减压蒸馏所处压力为3.1-3.6kPa。
优选的，所述的盐溶液为硝酸铵、硫酸钠中的任意一种。
优选的，所述的草酸溶液质量分数为30-36％。
优选的，所述的亚硫酸钾溶液质量分数为25-29％。
优选的，所述的溴化钠溶液质量分数为13-17％。
优选的，所述的脱水剂为无水氯化钙、固体氢氧化钠中的任意一种。
整个反应过程可用如下反应式表示：
相比于背景技术公开的合成方法，本发明提供的酮洛芬药物中间体对氨基二苯酮的合成方法，该方法的反应时间可以缩短在15小时以内，反应收率大大提高至90％以上，同时本发明提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。
附图说明
图1是盐酸苯肼溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标为盐酸苯肼溶液的质量分数；纵坐标为反应收率；
图2是5-氨基四氮唑溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标为5-氨基四氮唑溶液的质量分数；纵坐标为反应收率；
图3是草酸溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标为草酸溶液的质量分数；纵坐标为反应收率。
具体实施方式
实施例1：
一种酮洛芬药物中间体对氨基二苯酮的合成方法，包括如下步骤：
A、在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为62％盐酸苯肼溶液700ml，对硝基二苯酮0.61mol，控制搅拌速度在170rpm，升高溶液温度至65℃，回流3h；
B、滴加质量分数为43％的5-氨基四氮唑溶液300ml，滴加时间控制在3h，加完后继续回流90min，3.3kPa减压蒸馏2h；
C、降低溶液温度至10℃，过滤，硝酸铵溶液洗涤，将其加入到1.5L质量分数为33％草酸溶液中，升高溶液温度至70℃，保持60min，过滤，滤液加入300ml质量分数为27％亚硫酸钾溶液，析出固体，降低溶液温度至20℃，过滤，质量分数为15％溴化钠溶液洗涤，无水氯化钙脱水剂脱水，得对氨基二苯酮113.56g，收率94％。
实施例2：
一种酮洛芬药物中间体对氨基二苯酮的合成方法，包括如下步骤：
A、在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为62％盐酸苯肼溶液800ml，对硝基二苯酮0.61mol，控制搅拌速度在180rpm，升高溶液温度至65℃，回流3h；
B、滴加质量分数为45％的5-氨基四氮唑溶液300ml，滴加时间控制在3h，加完后继续回流120min，3.3kPa减压蒸馏2h；
C、降低溶液温度至12℃，过滤，硫酸钠溶液洗涤，将其加入到1.5L质量分数为33％草酸溶液中，升高溶液温度至73℃，保持65min，过滤，滤液加入300ml质量分数为27％亚硫酸钾溶液，析出固体，降低溶液温度至22℃，过滤，质量分数为15％溴化钠溶液洗涤，固体氢氧化钠脱水剂脱水，得对氨基二苯酮110.56g，收率92％。
实施例3：
一种酮洛芬药物中间体对氨基二苯酮的合成方法，包括如下步骤：
A、在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为65％盐酸苯肼溶液900ml，对硝基二苯酮0.61mol，控制搅拌速度在190rpm，升高溶液温度至70℃，回流5h；
B、滴加质量分数为50％的5-氨基四氮唑溶液300ml，滴加时间控制在4h，加完后继续回流130min，3.6kPa减压蒸馏3h；
C、降低溶液温度至15℃，过滤，硝酸铵溶液洗涤，将其加入到1.5L质量分数为36％草酸溶液中，升高溶液温度至76℃，保持70min，过滤，滤液加入300ml质量分数为29％亚硫酸钾溶液，析出固体，降低溶液温度至23℃，过滤，质量分数为17％的溴化钠溶液洗涤，无水氯化钙脱水剂脱水，得对氨基二苯酮112.96g，收率94％。
反应时间h 反应收率％ 实施例1 12 94 实施例2 11.5 92 实施例3 14 94 背景技术 >36 ﹤60
所述的背景技术中的方法为中国科学院长春应用化学研究所，童辉2002年的博士论文《聚喹啉的合成和表征》第三章的60-62页，记载的合成氨基二苯酮衍生物的方法。
由实施例1-3可知，本发明提供的对氨基苯甲醛的合成方法，在优选的条件下，反应时间可以控制在15小时以内，反应收率可以控制在90％以上，相比于背景技术提供的合成方法，该方法的反应收率大大提高，反应时间大大缩短。
下面将实施例4-9与实施例1进行对比，研究反应中各溶液的质量百分比对收率的影响。
实施例4:
将实施例1中的盐酸苯肼溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，得到反应收率如下：
表一：盐酸苯肼溶液的质量分数对反应收率的影响
盐酸苯肼溶液质量分数％ 50 53 57 60 63 65 68 70 75 反应收率％ 82 84 88 93 94 92 89 85 80
由实施例4可知，盐酸苯肼溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反应收率成正态分布(图1)，峰值出现在质量分数为60-65％。
实施例5:
将实施例1中的5-氨基四氮唑溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，得到反应收率如下：
表二：5-氨基四氮唑溶液的质量分数对反应收率的影响
5-氨基四氮唑溶液质量分数％ 30 34 37 40 45 50 55 60 64 反应收率％ 80 83 88 92 94 93 88 84 79
由实施例5可知，5-氨基四氮唑溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反应收率成正态分布(图2)，峰值出现在质量分数为40-50％。
实施例6:
将实施例1中的减压蒸馏所处压力进行调节，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，得到反应收率如下：
表三：减压蒸馏所处压力对反应收率的影响
减压蒸馏所处压力kPa 2.1 2.5 2.8 3.1 3.3 3.6 3.8 4.0 4.2 反应收率％ 94 94 94 94 94 93 92 92 92 减压蒸馏所需时间min 20 20 21 21 21 21 25 28 35
由实施例6可知，减压蒸馏所处压力对反应收率的影响很小，但所处压力过高会影响减压蒸馏的时间，考虑成本，将减压蒸馏的压力优选为3.1-3.6kPa。
实施例7:
将实施例1中的草酸溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，得到反应收率如下：
表四：草酸溶液的质量分数对反应收率的影响
草酸溶液质量分数％ 18 20 25 30 33 36 38 40 44 反应收率％ 82 84 89 93 94 92 89 86 81
由实施例7可知，草酸溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反应收率成正态分布(图3)，峰值出现在质量分数为30-36％。
实施例8:
将实施例1中的亚硫酸钾溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，得到反应收率如下：
表五：亚硫酸钾溶液的质量分数对反应收率的影响
亚硫酸钾溶液质量分数％ 17 20 22 25 27 29 32 35 38 反应收率％ 82 85 98 92 94 94 95 95 95
由实施例8可知，反应收率与亚硫酸钾溶液的质量分数成正比，亚硫酸钾溶液的质量分数过低对反应收率的影响很大，考虑成本，将亚硫酸钾溶液的质量分数优选为25-29％。
实施例9:
将实施例1中的溴化钠溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，得到反应收率如下：
表一：溴化钠溶液的质量分数对反应收率的影响
溴化钠溶液质量分数％ 7 10 12 13 15 17 20 24 29 反应收率％ 94 94 94 94 94 93 93 93 93 洗涤时间min 35 30 27 20 19 18 18 17 17
由实施例9可知，溴化钠溶液的质量分数对反应收率几乎没有影响，但对洗涤时间的影响比较大，考虑成本，将4-叔丁基环己醇溶液的质量分数优选为13-17％。
以上实施例所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。