含吡咯烷酮结构的吲哚衍生物及其制备方法.pdf

《含吡咯烷酮结构的吲哚衍生物及其制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《含吡咯烷酮结构的吲哚衍生物及其制备方法.pdf（15页完整版）》请在专利查询网上搜索。

1、(10)授权公告号 CN 102408414 B (45)授权公告日 2013.03.27 CN 102408414 B *CN102408414B* (21)申请号 201110250986.4 (22)申请日 2011.08.29 C07D 403/06(2006.01) (73)专利权人 苏州楚凯药业有限公司 地址 215200 江苏省苏州市吴江经济开发区 长安路 2358 号科技创业园 3 号楼 专利权人 苏州大学 (72)发明人 刘现军 纪顺俊 姜冉 许海燕 徐小平 (74)专利代理机构 北京集佳知识产权代理有限 公司 11227 代理人 常亮 李辰 WO 2006/128692 A。

2、2,2006.12.07, 说明书第 2-6 页、 第 24 页倒数第 3 行 . Ran Jiang et al.Ferric(III) Nitrate: An Efficient Catalyst for the Regioselective FriedelCrafts Reactions of Indoles and tert-Enamides in Water.Eur. J. Org. Chem. .2010,59465950. (54) 发明名称 含吡咯烷酮结构的吲哚衍生物及其制备方法 (57) 摘要 本发明提供了一种含吡咯烷酮结构的吲哚衍 生物， 具有式 (IV) 结构 ： 其中，。

3、 R 为氢、 烷基、 烷氧 基、 硝基、 卤素、 氰基或甲磺酰基 ； R2为氢、 烷基、 芳香基、 硝基、 卤素、 烷氧基或苄氧基。本发明还 提供了一种含吡咯烷酮结构的吲哚衍生物的制备 方法， 包括以下步骤 ： 具有式 (V) 结构的吲哚类 化合物和具有式 (VI) 结构的吡咯烷酮类化合物 在单质碘的催化作用下在有机溶剂中发生反应， 得到具有式 (IV) 结构的含吡咯烷酮结构的吲哚 衍生物。本发明以单质碘为催化剂， 反应过程中 无金属参与， 因此得到的产物中不会出现金属残 留， 从而避免了对反应产物进行繁杂的后续处理。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 周付科 权利要求书 1 。

4、页 说明书 9 页 附图 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 9 页 附图 4 页 1/1 页 2 1. 一种含吡咯烷酮结构的吲哚衍生物的制备方法， 包括以下步骤 ： 具有式 （V） 结构的吲哚类化合物和具有式 （VI） 结构的吡咯烷酮类化合物在单质碘的 催化作用下在有机溶剂中发生反应， 得到具有式 （IV） 结构的含吡咯烷酮结构的吲哚衍生 物 ； 其中， R 为氢、 烷基、 烷氧基、 硝基、 卤素、 氰基或甲磺酰基 ； R1为甲基、 乙基、 正丙基或异 丙基 ； R2为氢、 烷基、 芳香基、 硝基、 卤素、 烷氧基或苄氧基。 2. 根据。

5、权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 所述单质碘与所述具有式 （VI） 结构 的吡咯烷酮类化合物的摩尔比为 （0.01 0.5） ： 1。 3. 根据权利要求 2 所述的制备方法， 其特征在于， 所述单质碘与所述具有式 （VI） 结构 的吡咯烷酮类化合物的摩尔比为 （0.05 0.3） ： 1。 4. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 所述具有式 （V） 结构的吲哚类化合物 和具有式 （VI） 结构的吡咯烷酮类化合物的摩尔比为 （1 5） :（1 5） 。 5. 根据权利要求 4 所述的制备方法， 其特征在于， 所述具有式 （V） 结构的吲哚类化合物 和具有式 （VI）。

6、 结构的吡咯烷酮类化合物的摩尔比为 （2 4） :（2 4） 。 6. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 所述反应的温度为 10 50。 7.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述有机溶剂为二氯甲烷、 N,N-二甲 基甲酰胺、 N,N- 二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。 8. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 所述反应在搅拌的条件下进行。 9. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 所述具有式 （VI） 结构的吡咯烷酮类 化合物按照以下方法制备 ： 2- 吡咯烷酮、 醇类化合物和具有式 （VII） 结构的取代苯甲醛在氯化氢的催化作用下回 流反应。

7、， 得到具有式 （VI） 结构的吡咯烷酮类化合物， 所述醇类化合物为甲醇、 乙醇、 正丙醇 或异丙醇 ： 其中， R 为氢、 烷基、 烷氧基、 硝基、 卤素、 氰基或甲磺酰基。 权 利 要 求 书 CN 102408414 B 2 1/9 页 3 含吡咯烷酮结构的吲哚衍生物及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于吲哚衍生物技术领域， 尤其涉及一种含吡咯烷酮结构的吲哚衍生物及 其制备方法。 背景技术 0002 吲哚是吡咯与苯并联的化合物， 又称苯并吡咯， 具有式 (I) 结构 ： 0003 0004 吲哚及其同系物和衍生物是自然界中存在最普遍的杂环， 主要存在于天然花油 中， 如茉莉花、 苦。

8、橙花、 水仙花、 香罗兰等， 煤焦油和粪便中含有吲哚或其同系物和衍生物， 瓮染料、 色氨酸、 生物碱和植物生长素等都是吲哚或其同系物和衍生物。 含有吲哚环的化合 物具有广泛的生物活性， 如具有抗真菌、 抗病毒、 抗肿瘤、 抗焦虑等作用。如具有式 (I-a) 机 构的长春西丁， 该药不仅对预防和治疗脑动脉硬化症、 脑缺血性和出血性中风后遗症以及 高血压、 冠心病的高粘血症有效， 而且对研究脑血管疾病的病理生理也有重要价值 ； 具有式 (I-b)结构的利扎曲坦(Rizatriptan)、 具有式(I-c)结构的琥珀酸舒马普坦(Sumatriptan Succinate) 的核心结构均为吲哚环， 这。

9、两种药物可以用于治疗偏头痛 ； 具有式 (I-d) 结构 的褪黑素是松果腺分泌的化学物质， 含有吲哚环结构， 且具有广泛的生理作用， 如激素分 泌、 深井-内分泌-免疫调节、 生物节律、 延缓衰老、 抗自由基损伤、 镇静、 镇痛、 催眠、 抗惊厥 等作用。 0005 0006 - 吡咯烷酮， 又称 2- 吡咯烷酮、 2- 氧代 -1- 甲基吡咯烷、 丁内酰胺， 具有式 (II) 结构 ： 0007 说 明 书 CN 102408414 B 3 2/9 页 4 0008 - 吡咯烷酮不仅是一种重要的化工原料， 含有 - 吡咯烷酮基团的酰胺类化合 物也可以作为药物使用， 如具有式 (II-a) 结。

10、构的、 商品名称为奈非西坦 (Nefiracetam) 的 化合物， 可以用于治疗脑血管病 ； 具有式 (II-b) 结构的左乙拉西坦 (Levetiracetam)， 是一 种常用的抗癫痫药物 ； 具有和常用抗老年痴呆药物黄皮酰胺 (Clausenamide) 核心骨架相 同的芬克罗酮 (Phenchlobenpyrrone) 最近也由中国科学院昆明植物研究所研发并已经通 过 I 期临床试验， 其核心结构具有式 (II-c) 结构 ： 0009 0010 由此可见， 吲哚环和吡咯烷酮环均有生物活性， 既具有吲哚骨架又具有吡咯烷酮 骨架的化合物可以同时具有两者的生物活性， 有时还能够表现出独特。

11、的性能， 如世界专利 wo 2006128693 公开了一种同时含有吲哚环和吡咯烷酮环的 2- 氧代 -1- 甲基吡咯烷衍生 物， 该 2- 氧代 -1- 甲基吡咯烷衍生物具有式 (III) 结构， 可以作为抗惊厥类药物应用。该 衍生物可以通过以下方法制备 ： ( 取代 ) 吡咯烷酮与醛在氢氧化钾的催化作用下发生亲核 加成反应， 生成醇 ； 醇与 ( 取代 ) 吲哚在甲苯中通过对甲苯磺酸催化反应得到最终产物 ； 或 者由吲哚、 ( 取代 ) 吡咯烷酮、 芳香醛在胺基碳酸酯的催化作用下， 以乙腈作溶剂在微波反 应器内于 130 摄氏度反应得到。但是， 这两种方法产率较低， 最终产物收率都在 50。

12、以下 ： 0011 0012 现有技术也公开了以吲哚和 N- 乙烯基吡咯烷酮为原料， 在铁催化剂的催化作用 下在水或有机溶剂中合成具有式 (III) 结构的化合物 (Jiang R.， Xu X.-P.， Ji S.-J.， et al.Eur.J.Org.Chem.2010， 5946-5950 ； Niu T， Zhang Y， et al.Org.Biomol.Chem.2011， 9， 273-277)。但是， 该方法使用 5mol 10mol的铁催化剂， 会使得产物中存在金属残留， 这对口服药物的合成来说是很不利的， 因为金属离子的去除将增加生产成本 ； 再者化合物 结构中 R2只能。

13、是甲基， 如果要求是芳基， 则此方法不具有可行性。 发明内容 0013 有鉴于此， 本发明要解决的技术问题在于提供一种含吡咯烷酮结构的吲哚衍生物 及其制备方法， 本发明提供的制备方法无需进行复杂的后处理， 得到的产物无金属残留。 说 明 书 CN 102408414 B 4 3/9 页 5 0014 本发明提供了一种含吡咯烷酮结构的吲哚衍生物， 具有式 (IV) 结构 ： 0015 0016 其中， R为氢、 烷基、 烷氧基、 硝基、 卤素、 氰基或甲磺酰基 ； R2为氢、 烷基、 芳香基、 硝 基、 卤素、 烷氧基或苄氧基。 0017 本发明还提供了一种含吡咯烷酮结构的吲哚衍生物的制备方法，。

14、 包括以下步骤 ： 0018 具有式 (V) 结构的吲哚类化合物和具有式 (VI) 结构的吡咯烷酮类化合物在单质 碘的催化作用下在有机溶剂中发生反应， 得到具有式 (IV) 结构的含吡咯烷酮结构的吲哚 衍生物 ； 0019 0020 其中， R 为氢、 烷基、 烷氧基、 硝基、 卤素、 氰基或甲磺酰基 ； R1为甲基、 乙基、 正丙基 或异丙基 ； R2为氢、 烷基、 芳香基、 硝基、 卤素、 烷氧基或苄氧基。 0021 优选的， 所述单质碘与所述具有式 (VI) 结构的吡咯烷酮类化合物的摩尔比为 (0.01 0.5) 1。 0022 优选的， 所述单质碘与所述具有式 (VI) 结构的吡咯烷酮。

15、类化合物的摩尔比为 (0.05 0.3) 1。 0023 优选的， 所述具有式(V)结构的吲哚类化合物和具有式(VI)结构的吡咯烷酮类化 合物的摩尔比为 (1 5) (1 5)。 0024 优选的， 所述具有式(V)结构的吲哚类化合物和具有式(VI)结构的吡咯烷酮类化 合物的摩尔比为 (2 4) (2 4)。 0025 优选的， 所述反应的温度为 10 50。 0026 优选的， 所述有机溶剂为二氯甲烷、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺或二 甲基亚砜。 0027 优选的， 所述反应在搅拌的条件下进行。 0028 优选的， 所述具有式 (VI) 结构的吡咯烷酮类化合物按照以。

16、下方法制备 ： 0029 2- 吡咯烷酮、 醇类化合物和具有式 (VII) 结构的苯甲醛在氯化氢的催化作用下回 流反应， 得到具有式 (VI) 结构的吡咯烷酮类化合物， 所述醇类化合物为甲醇、 乙醇、 正丙醇 或异丙醇 ： 0030 说 明 书 CN 102408414 B 5 4/9 页 6 0031 其中， R 为氢、 烷基、 烷氧基、 硝基、 卤素、 氰基或甲磺酰基。 0032 与现有技术相比， 本发明以具有式 (V) 结构的吲哚类化合物和具有式 (VI) 结构 的吡咯烷酮类化合物为原料， 以单质碘为催化剂， 在有机溶剂中一步反应即可得到具有式 (IV)结构的含有吡咯烷酮结构的吲哚衍生物。

17、。 所述吲哚衍生物既含有吲哚环结构又含有吡 咯烷酮结构， 可作为潜在抗惊厥类药物应用。 本发明提供的制备方法简单， 含有吡咯烷酮结 构的吲哚衍生物的产率较高。 本发明以单质碘为催化剂， 反应过程中无金属参与， 因此得到 的产物中不会出现金属残留， 从而避免了对反应产物进行繁杂的后续处理。本发明提供的 制备方法反应条件温和、 原料来源广泛、 价格低廉， 能够降低生产成本。 实验表明， 采用本发 明提供的方法制备具有式 (IV) 结构的含有吡咯烷酮结构的吲哚类衍生物时， 其产率高达 87 99。 附图说明 0033 图 1 为本发明实施例 3 制备得到的产物的核磁共振氢谱图 ； 0034 图 2 。

18、为本发明实施例 4 制备得到的产物的核磁共振氢谱图 ； 0035 图 3 为本发明实施例 6 制备得到的产物的核磁共振氢谱图 ； 0036 图 4 为本发明实施例 8 制备得到的产物的核磁共振氢谱图。 具体实施方式 0037 本发明提供了一种含吡咯烷酮结构的吲哚衍生物， 具有式 (IV) 结构 ： 0038 0039 其中， R 可以位于苯环上任意取代位置， 为氢、 烷基、 烷氧基、 硝基、 卤素、 氰基或甲 磺酰基， 优选为氢、 甲基、 乙基、 硝基或氯， 更优选为氢或硝基 ； R2可以位于苯环上任意取代 位置， 为氢、 烷基、 芳香基、 硝基、 卤素、 烷氧基或苄氧基， 优选为氢、 甲基、。

19、 乙基、 苯基、 硝基、 氯、 溴、 甲氧基或苄氧基， 更优选为氢、 甲基、 硝基、 苯基、 溴或苄氧基。 0040 在本发明提供的吲哚衍生物中， R和R2之间并无联系或限制， 可以独立地选自上述 各个基团。 0041 本发明还提供了一种含吡咯烷酮结构的吲哚衍生物的制备方法， 包括以下步骤 ： 0042 具有式 (V) 结构的吲哚类化合物和具有式 (VI) 结构的吡咯烷酮类化合物在单质 碘的催化作用下在有机溶剂中发生反应， 得到具有式 (IV) 结构的含吡咯烷酮结构的吲哚 衍生物 ； 0043 说 明 书 CN 102408414 B 6 5/9 页 7 0044 其中， R 为氢、 烷基、 。

20、烷氧基、 硝基、 卤素、 氰基或甲磺酰基 ； R1为甲基、 乙基、 正丙基 或异丙基 ； R2为氢、 烷基、 芳香基、 硝基、 卤素、 烷氧基或苄氧基。 0045 本发明以具有式 (V) 结构的吲哚类化合物和具有式 (VI) 结构的吡咯烷酮类化合 物为原料， 以单质碘为催化剂， 在有机溶剂中一步反应即可得到具有式 (IV) 结构的含有吡 咯烷酮结构的吲哚衍生物， 制备方法简单， 产物产率较高。 0046 本发明以具有式(V)结构的吲哚类化合物为原料， 式(V)中， R2可位于苯环或吡咯 环上任意取代位置， 为氢、 烷基、 芳香基、 硝基、 卤素、 烷氧基或苄氧基。 0047 当 R2为氢时， 。

21、所述吲哚类化合物为吲哚 ； 0048 当 R2为烷基时， 所述吲哚类化合物为烷基取代的吲哚 ； 所述烷基可以为甲基、 乙 基、 丙基等烷基， 优选为甲基 ； 当 R2为甲基时， 所述吲哚类化合物为甲基吲哚， 可以为 1- 甲 基吲哚、 2- 甲基吲哚、 3- 甲基吲哚、 5- 甲基吲哚或 7- 甲基吲哚等 ； 0049 当 R2为芳香基时， 所述吲哚类化合物为芳香基取代的吲哚， 所述芳香基优选为苯 基， 此时， 所述吲哚类化合物为苯基吲哚， 可以为 2- 苯基吲哚等 ； 0050 当 R2为硝基时， 所述吲哚类化合物为硝基吲哚， 可以为 4- 硝基吲哚、 5- 硝基吲哚 或 6- 硝基吲哚等 。

22、； 0051 当 R2为卤素时， 所述吲哚类化合物为卤素取代的吲哚， 所述卤素优选为 Br， 此时， 所述吲哚类化合物为溴代吲哚， 可以为 5- 溴吲哚或 7- 溴吲哚等 ； 0052 当 R2为烷氧基时， 所述吲哚类化合物为烷氧基取代的吲哚， 所述烷氧基优选为甲 氧基， 此时， 所述吲哚类化合物为甲氧基吲哚， 可以为 5- 甲氧基吲哚 ； 0053 当 R2为苄氧基时， 所述吲哚类化合物为苄氧基吲哚， 可以为 4- 苄氧基吲哚、 7- 苄 氧基吲哚等。 0054 按照本发明， 所述吲哚类化合物优选为吲哚、 甲基吲哚、 硝基吲哚、 苯基吲哚、 溴代 吲哚或苄氧基吲哚， 更优选为吲哚、 甲基吲哚。

23、或苯基吲哚。 0055 本发明以具有式 (VI) 结构的吡咯烷酮类化合物为原料， 式 (VI) 中， R 可以位于 苯环上任意取代位置， 为氢、 烷基、 烷氧基、 硝基、 卤素、 氰基或甲磺酰基， 优选为氢、 甲基、 乙 基、 硝基或氯， 更优选为氢或硝基 ； R1为烷基， 优选为甲基、 乙基、 正丙基或异丙基， 更优选为 乙基。 0056 本发明对所述具有式 (VI) 结构的吡咯烷酮类化合物的来源没有特殊限制， 优选 按照以下方法制备 ： 0057 2- 吡咯烷酮、 醇类化合物和具有式 (VII) 结构的苯甲醛在氯化氢的催化作用下回 流反应， 得到具有式 (VI) 结构的吡咯烷酮类化合物， 。

24、所述醇类化合物为甲醇、 乙醇、 正丙醇 或异丙醇 ： 0058 说 明 书 CN 102408414 B 7 6/9 页 8 0059 其中， R 为氢、 烷基、 烷氧基、 硝基、 卤素、 氰基或甲磺酰基。 0060 首先将具有式 (VII) 结构的苯甲醛和 2- 吡咯烷酮混合， 加入氯化氢的醇类溶液， 回流反应后得到具有式 (VI) 结构的吡咯烷酮类化合物。其中， 具有式 (VII) 结构的苯甲醛 和 2- 吡咯烷酮的摩尔比优选为 1 (1.5 2)， 更优选为 1 (1.7 1.8) ； 氯化氢的醇类 溶液为现场制备， 其pH值优选为1 ； 2-吡咯烷酮、 醇类化合物和具有式(VII)结构。

25、的苯甲醛 发生反应的温度优选为6080， 时间优选为20h30h。 反应结束， 用碳酸氢钠将反应 产物中和后， 用乙酸乙酯进行萃取， 将萃取液干燥后蒸除溶剂， 以乙酸乙酯和石油醚为淋洗 剂进行柱层析提纯后得到具有式 (VI) 结构的吡咯烷酮类化合物。 0061 本发明以单质碘为催化剂， 本发明对所述单质碘的来源没有特殊限制， 从市场上 购买即可。 0062 本发明以有机溶剂为反应介质， 所述有机溶剂优选为二氯甲烷、 三氯甲烷、 N， N- 二 甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺或二甲基亚砜， 更优选为二氯甲烷。 0063 所述具有式 (V) 结构的吲哚类化合物和具有式 (VI) 结构的吡咯。

26、烷酮类化合物在 单质碘的催化作用下在有机溶剂中发生反应， 生成具有式 (IV) 结构的含吡咯烷酮结构的 吲哚衍生物， 反应式如下 ： 0064 0065 首先将具有式 (V) 结构的吲哚类化合物、 具有式 (VI) 结构的吡咯烷酮类化合物、 单质碘和有机溶剂混合， 优选在搅拌的条件下进行反应， 优选在反应过程中采取薄板层析 (TLC) 法进行监测， 至具有式 (VI) 结构的吡咯烷酮消失时结束反应， 得到具有式 (IV) 结构 的含吡咯烷酮结构的吲哚衍生物。 0066 按照本发明， 所述单质碘与所述具有式 (VI) 结构的吡咯烷酮类化合物的摩尔比 优选为 (0.01 0.5) 1， 更优选为 。

27、(0.05 0.3) 1 ； 以单质碘作为催化剂时， 较少的用 量即可发挥有效的催化作用， 同时， 由于催化剂用量少， 得到的反应产物纯度较高。 0067 按照本发明， 所述具有式(V)结构的吲哚类化合物和具有式(VI)结构的吡咯烷酮 类化合物的摩尔比优选为 (1 5) (1 5)， 更优选为 (2 4) (2 4) ； 0068 按照本发明， 所述反应的温度优选为 10 50， 更优选为 30 40。 0069 反应完毕后， 将得到的反应产物用冰乙酸乙酯洗涤、 真空干燥后即可得到具有式 (IV) 结构的含吡咯烷酮结构的吲哚衍生物。为了提高得到的产物的纯度， 本发明优选对所 述反应产物进行本领。

28、域技术人员熟知的柱层析操作。 说 明 书 CN 102408414 B 8 7/9 页 9 0070 通过本发明提供的方法制备的含吡咯烷酮结构的吲哚衍生物具有式 (IV) 结构， 按照世界专利 wo2006128693 的记载， 该化合物可以作为抗惊厥类药物应用。另外， 由于该 化合物既具有吲哚结构又具有吡咯烷酮结构， 在生物节律、 延缓衰老、 抗自由基损伤、 镇静、 镇痛、 催眠以及治疗脑血管病等方面具有潜在作用。 0071 本发明以具有式 (V) 结构的吲哚类化合物和具有式 (VI) 结构的吡咯烷酮类化合 物为原料， 以单质碘为催化剂， 在有机溶剂中一步反应即可得到具有式 (IV) 结构的。

29、含有吡 咯烷酮结构的吲哚衍生物， 制备方法简单， 反应产率较高。本发明以单质碘为催化剂， 反应 过程中无金属参与， 因此得到的产物中不会出现金属残留， 从而避免了对反应产物进行繁 杂的后续处理。本发明提供的制备方法反应条件温和、 原料来源广泛、 价格低廉， 能够降低 生产成本。实验表明， 采用本发明提供的方法制备具有式 (IV) 结构的含有吡咯烷酮结构的 吲哚类衍生物时， 其产率高达 87 99。 0072 为了进一步说明本发明， 以下结合实施例对本发明提供的含吡咯烷酮结构的吲哚 衍生物及其制备方法进行详细描述。 0073 实施例 1 0074 于 25mL 圆底烧瓶中加入 0.1056g(0。

30、.4mmol)1- 乙氧基 (4- 硝基苯基 ) 甲基 ) 吡咯 啉 -2- 酮、 0.0702g(0.6mmol) 吲哚、 0.0050g(0.02mmol) 碘和 2mL 二氯甲烷， 40条件下搅 拌回流， TLC( 薄板层析 ) 检测， 待原料 1- 乙氧基 (4- 硝基苯基 ) 甲基 ) 吡咯啉 -2- 酮消失 后停止反应， 将反应产物经柱层析后， 得到 120.6mg1-(1H- 吲哚 -3- 基 )(4- 硝基苯基 ) 甲 基 ) 吡咯啉 -2- 酮， 产率为 90。 0075 对所述 1-(1H- 吲哚 -3- 基 )(4- 硝基苯基 ) 甲基 ) 吡咯啉 -2- 酮进行核磁共振。

31、 分析， 得到的谱图数据如下 ： 1H NMR(300MHz， CDCl 3) ： 8.36(s， 1H)， 8.21(d， J 8.6Hz， 2H)， 7.49(d， J 8.6Hz， 2H)， 7.42(d， J 8.1Hz， 1H)， 7.31-7.22(m， 3H)， 7.11-7.06(t， J 7.5Hz， 1H)， 6.97(s， 1H)， 6.92(s， 1H)， 3.42-3.35(m， 1H)， 3.16-3.07(m， 1H)， 2.56-2.45(m， 2H)， 2.09-1.95(m， 2H)ppm。由上述谱图数据可知， 所述产物为 1-(1H- 吲哚 -3- 基 )。

32、(4- 硝 基苯基 ) 甲基 ) 吡咯啉 -2- 酮。 0076 实施例 2 0077 于 25mL 圆底烧瓶中加入 0.1056g(0.4mmol)1- 乙氧基 (4- 硝基苯基 ) 甲基 ) 吡咯 啉 -2- 酮、 0.0787g(0.6mmol)2- 甲基吲哚、 0.005g(0.02mmol) 碘和 2mL 二氯甲烷， 40条件 下搅拌回流， TLC(薄板层析)检测， 待原料1-乙氧基(4-硝基苯基)甲基)吡咯啉-2-酮消 失后结束反应， 将反应产物经柱层析后， 得到 138mg1-(2- 甲基 -1 氢 - 吲哚 -3- 基 )(4- 硝 基苯基 ) 甲基 ) 吡咯啉 -2- 酮， 。

33、产率为 99。 0078 对所述 1-(2- 甲基 -1 氢 - 吲哚 -3- 基 )(4- 硝基苯基 ) 甲基 ) 吡咯啉 -2- 酮进行 核磁共振分析， 得到的谱图数据如下 ： 1H NMR(300MHz， CDCl 3) ： 8.18(d， J7.6Hz， 2H)， 8.09(s， 1H)， 7.36(d， J 7.6Hz， 2H)， 7.12(s， 1H)， 6.94-6.90(m， 3H)， 6.80(s， 1H)， 6.78(s， 1H)， 3.53-3.48(m， 1H)， 3.11-3.06(m， 1H)， 2.47-2.45(m， 2H)， 2.44(s， 3H)， 2.09。

34、-1.95(m， 2H)ppm。由上述谱图数据可知， 所述产物为 1-(2- 甲基 -1 氢 - 吲哚 -3- 基 )(4- 硝基苯 基 ) 甲基 ) 吡咯啉 -2- 酮。 0079 实施例 3 0080 于 25mL 圆底烧瓶中加入 0.1056g(0.4mmol)1- 乙氧基 (4- 硝基苯基 ) 甲基 ) 吡咯 说 明 书 CN 102408414 B 9 8/9 页 10 啉 -2- 酮、 0.0787g(0.6mmol)N- 甲基吲哚、 0.005g(0.02mmol) 碘和 2mL 二氯甲烷， 40条件 下搅拌回流， TLC(薄板层析)检测， 待原料1-乙氧基(4-硝基苯基)甲基)。

35、吡咯啉-2-酮消 失后结束反应， 将反应产物经柱层析后， 得到 142mg1-(1- 甲基 -1 氢 - 吲哚 -3- 基 )(4- 硝 基苯基 ) 甲基 ) 吡咯啉 -2- 酮， 产率为 98。 0081 对所述 1-(1- 甲基 -1 氢 - 吲哚 -3- 基 )(4- 硝基苯基 ) 甲基 ) 吡咯啉 -2- 酮进行 核磁共振分析， 结果参见图1， 图1为本发明实施例3制备得到的产物的核磁共振氢谱图， 其 谱图数据如下 ： 1H NMR(300MHz， CDCl 3) ： 8.25(d， J 8.7Hz， 2H)， 7.52(d， J 8.8Hz， 2H)， 7.40-7.26(m， 4H。

36、)， 7.10-7.05(t， J 7.5Hz， 1H)， 6.93(s， 1H)， 6.85(s， 1H)， 3.80(s， 3H)， 3.42-3.35(m， 1H)， 3.15-3.10(m， 1H)， 2.56-2.45(m， 2H)， 2.09-1.95(m， 2H)ppm。 由上述 谱图及谱图数据可知， 所述产物为 1-(1- 甲基 -1 氢 - 吲哚 -3- 基 )(4- 硝基苯基 ) 甲基 ) 吡咯啉 -2- 酮。 0082 实施例 4 0083 于 25mL 圆底烧瓶中加入 0.1056g(0.4mmol)1- 乙氧基 (4- 硝基苯基 ) 甲基 ) 吡咯 啉 -2- 酮、 。

37、0.0787g(0.6mmol)5- 甲基吲哚、 0.005g(0.02mmol) 碘和 2mL 二氯甲烷， 40条件 下搅拌回流， TLC(薄板层析)检测， 待原料1-乙氧基(4-硝基苯基)甲基)吡咯啉-2-酮消 失后结束反应， 将反应产物经柱层析后， 得到 105mg1-(5- 甲基 -1 氢 - 吲哚 -3- 基 )(4- 硝 基苯基 ) 甲基 ) 吡咯啉 -2- 酮， 产率为 95。 0084 对所述 1-(5- 甲基 -1 氢 - 吲哚 -3- 基 )(4- 硝基苯基 ) 甲基 ) 吡咯啉 -2- 酮进行 核磁共振分析， 结果参见图2， 图2为本发明实施例4制备得到的产物的核磁共振氢。

38、谱图， 其 谱图数据如下 ： 1H NMR(300MHz， CDCl 3) ： 8.25(s， 1H)， 8.20(d， J8.6Hz， 2H)， 7.47(d， J 8.6Hz， 2H)， 7.31-7.29(t， J 6.3Hz， 1H)， 7.07-7.05(m， 2H)， 6.88(s， 1H)， 3.41-3.34(m， 1H)， 3.15-3.07(m， 2H)， 2.38(s， 3H)， 2.08-1.99(m， 2H)ppm。 由上述谱图及谱图数据可知， 所 述产物为 1-(5- 甲基 -1 氢 - 吲哚 -3- 基 )(4- 硝基苯基 ) 甲基 ) 吡咯啉 -2- 酮。 00。

39、85 实施例 5 0086 于 25mL 圆底烧瓶中加入 0.1056g(0.4mmol)1- 乙氧基 (4- 硝基苯基 ) 甲基 ) 吡咯 啉 -2- 酮、 0.0787g(0.6mmol)6- 甲基吲哚、 0.005g(0.02mmol) 碘和 2mL 二氯甲烷， 40条件 下搅拌回流， TLC(薄板层析)检测， 待原料1-乙氧基(4-硝基苯基)甲基)吡咯啉-2-酮消 失后结束反应， 将反应产物经柱层析后， 得到 107mg1-(6- 甲基 -1 氢 - 吲哚 -3- 基 )(4- 硝 基苯基 ) 甲基 ) 吡咯啉 -2- 酮， 产率为 79。 0087 对所述 1-(6- 甲基 -1 氢。

40、 - 吲哚 -3- 基 )(4- 硝基苯基 ) 甲基 ) 吡咯啉 -2- 酮进 行核磁共振分析， 得到的谱图数据如下 ： 1H NMR(300MHz， CDCl 3) ： 8.20(d， J 8.0Hz， 2H)， 7.26(d， J 8.1Hz， 2H)， 7.21(s， 1H)， 7.16(d， J 8.3Hz， 2H)， 7.39(s， 1H)， 6.89(s， 2H)， 3.38-3.36(m， 1H)， 3.11-3.09(m， 1H)， 2.54-2.46(m， 2H)， 2.48(s， 3H)， 2.08-2.03(m， 2H)ppm。由上述谱图数据可知， 所述产物为 1-(6-。

41、 甲基 -1 氢 - 吲哚 -3- 基 )(4- 硝基苯 基 ) 甲基 ) 吡咯啉 -2- 酮。 0088 实施例 6 0089 于 25mL 圆底烧瓶中加入 0.1056g(0.4mmol)1- 乙氧基 (4- 硝基苯基 ) 甲基 ) 吡咯 啉 -2- 酮、 0.0882g(0.6mmol)5- 甲氧基吲哚、 0.005g(0.02mmol) 碘和 2mL 二氯甲烷， 40条 件下搅拌回流， TLC(薄板层析)检测， 待原料1-乙氧基(4-硝基苯基)甲基)吡咯啉-2-酮 说 明 书 CN 102408414 B 10 9/9 页 11 消失后结束反应， 将反应产物经柱层析后， 得到 144m。

42、gl-(5- 甲氧基 -1 氢 - 吲哚 -3- 基 ) (4- 硝基苯基 ) 甲基 ) 吡咯啉 -2- 酮， 产率为 98。 0090 对所述 1-(5- 甲氧基 -1 氢 - 吲哚 -3- 基 )(4- 硝基苯基 ) 甲基 ) 吡咯啉 -2- 酮 进行核磁共振分析， 结果参见图 3， 图 3 为本发明实施例 6 制备得到的产物的核磁共振氢谱 图， 其谱图数据如下 ： 1H NMR(300MHz， CDCl 3) ： 8.22(d， J 8.2Hz， 2H)， 8.21(s， 1H)， 7.50(d， J 8.0Hz， 2H)， 7.32-7.30(m， 2H)， 6.90-6.88(m， 。

43、3H)， 6.77(s， 1H)， 3.76(s， 3H)， 3.38-3.36(m， 1H)， 3.11-3.09(m， 1H)， 2.54-2.52(m， 2H)， 2.07-2.00(m， 2H)ppm。 由上述谱图 及谱图数据可知， 所述产物为 1-(5- 甲氧基 -1 氢 - 吲哚 -3- 基 )(4- 硝基苯基 ) 甲基 ) 吡 咯啉 -2- 酮。 0091 实施例 7 0092 于 25mL 圆底烧瓶中加入 0.1056g(0.4mmol)1- 乙氧基 (4- 硝基苯基 ) 甲基 ) 吡咯 啉 -2- 酮、 0.1176g(0.6mmol)5- 溴吲哚、 0.005g(0.02m。

44、mol) 碘和 2mL 二氯甲烷， 40条件下 搅拌回流， TLC( 薄板层析 ) 检测， 待原料 1- 乙氧基 (4- 硝基苯基 ) 甲基 ) 吡咯啉 -2- 酮消 失后结束反应， 将反应产物经柱层析后， 得到 146mgl-(5- 溴 -1 氢 - 吲哚 -3- 基 )(4- 硝基 苯基 ) 甲基 ) 吡咯啉 -2- 酮， 产率为 67。 0093 对所述 1-(5- 溴 -1 氢 - 吲哚 -3- 基 )(4- 硝基苯基 ) 甲基 ) 吡咯啉 -2- 酮进行 核磁共振分析， 得到的谱图数据如下 ： 1H NMR(300MHz， CDCl 3) ： 8.31(s， 1H)， 8.21(d，。

45、 J 8.8Hz， 2H)， 7.45(d， J 9.1Hz， 2H)， 7.41(s， 1H)， 7.31-7.30(d， J 7.7Hz， 2H)， 6.69(s， 1H)， 6.84(s， 1H)， 3.36-3.34(m， 1H)， 3.11-3.09(m， 1H)， 2.52-2.50(m， 2H)， 2.06-2.03(m， 2H)ppm。由上述谱图数据可知， 所述产物为 1-(5- 溴 -1 氢 - 吲哚 -3- 基 )(4- 硝基苯基 ) 甲基 ) 吡咯啉 -2- 酮。 0094 实施例 8 0095 于 25mL 圆底烧瓶中加入 0.1056g(0.4mmol)1- 乙氧基 。

46、(4- 硝基苯基 ) 甲基 ) 吡咯 啉 -2- 酮、 0.0787g(0.6mmol)7- 甲基吲哚、 0.005g(0.02mmol) 碘和 2mL 二氯甲烷， 40条件 下搅拌回流， TLC(薄板层析)检测， 待原料1-乙氧基(4-硝基苯基)甲基)吡咯啉-2-酮消 失后结束反应， 将反应产物经柱层析后， 得到 124mg1-(7- 甲基 -1 氢 - 吲哚 -3- 基 )(4- 硝 基苯基 ) 甲基 ) 吡咯啉 -2- 酮 . 产率为 84。 0096 对所述 1-(7- 甲基 -1 氢 - 吲哚 -3- 基 )(4- 硝基苯基 ) 甲基 ) 吡咯啉 -2- 酮进行 核磁共振分析， 结果。

47、参见图4， 图4为本发明实施例8制备得到的产物的核磁共振氢谱图， 其 谱图数据如下 ： 1H NMR(300MHz， CDCl 3) ： 11.21(s， 1H)， 8.22(d， J8.7Hz， 2H)， 7.54(d， J 8.5Hz， 2H)， 7.09(s， 1H)， 6.98(d， J 7.4Hz， 1H)， 6.90-6.88(m， 1H)， 6.87(s， 1H)， 6.69(s， 1H)， 3.35(s， 1H)， 2.99-2.94(m， 1H)， 2.46(s， 3H)， 2.35-2.27(m， 2H)， 2.01-1.98(m， 2H)ppm。由上述谱图及谱图数据可知，。

48、 所述产物为 1-(7- 甲基 -1 氢 - 吲哚 -3- 基 )(4- 硝 基苯基 ) 甲基 ) 吡咯啉 -2- 酮。 0097 以上所述仅是本发明的优选实施方式， 应当指出， 对于本技术领域的普通技术人 员来说， 在不脱离本发明原理的前提下， 还可以做出若干改进和润饰， 这些改进和润饰也应 视为本发明的保护范围。 说 明 书 CN 102408414 B 11 1/4 页 12 图 1 说 明 书 附 图 CN 102408414 B 12 2/4 页 13 图 2 说 明 书 附 图 CN 102408414 B 13 3/4 页 14 图 3 说 明 书 附 图 CN 102408414 B 14 4/4 页 15 图 4 说 明 书 附 图 CN 102408414 B 15 。