一种螺内酯中间体坎利酮的合成方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 104327150 A (43)申请公布日 2015.02.04 CN 104327150 A (21)申请号 201410460505.6 (22)申请日 2014.09.11 C07J 21/00(2006.01) (71)申请人 浙江神洲药业有限公司 地址 317300 浙江省台州市仙居县城关穿城 南路 14 号 (72)发明人 王荣 (74)专利代理机构 杭州杭诚专利事务所有限公 司 33109 代理人 尉伟敏 侯兰玉 (54) 发明名称 一种螺内酯中间体坎利酮的合成方法 (57) 摘要 本发明涉及一种化学药物的合成方法， 具体 是一种螺内酯中间体坎利酮的合成。

2、方法。该方 法以化合物 I 4- 雄烯二酮 (4AD) 为原料， 依次 经过炔化反应、 氢化反应、 氧化环合反应、 上溴 脱溴反应制得化合物 V 坎利酮， 反应路线如下 ： 本发明对于 重要的 21,17- 羧内酯螺环结构的构建， 采取了与 以前工艺不同的方式， 开发了一条更简洁高效的 合成路线， 本发明具有收率高、 选择性好、 成本低、 反应温和、 能够适合工业化的特点， 该方法稳定， 易于实现。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书6页 (10)申请公布号 CN 104327150 A。

3、 CN 104327150 A 1/2 页 2 1. 一种螺内酯中间体坎利酮的合成方法， 其特征在于 ： 该方法以化合物 I4- 雄烯二酮 (4AD) 为原料， 依次经过炔化反应、 氢化反应、 氧化环合反应、 上溴脱溴反应制得化合物 V 坎 利酮， 反应路线如下 ： 2. 根据权利要求 1 所述的合成方法， 其特征在于该方法具体包括如下步骤 ： a、 在惰性气体保护下， 用碱金属炔化物对原料 4- 雄烯二酮的 C17 位羰基进行加成反 应， 得到化合物 II ； b、 在钯炭催化剂作用下， 化合物 II 发生炔的加氢还原反应， 得到化合物 III ； c、 在氧化剂、 催化剂和相转移催化剂的作。

4、用下， 化合物 III 侧链上的伯羟基发生氧化 反应， 并顺势环合形成内酯螺环结构， 得到化合物 IV ； d、 在酸性环境下， 化合物 IV 与溴代试剂反应形成 6- 溴 -4-3- 酮的结构， 然后碱性环 境下升温至 90 110， 脱除溴形成 4,6-3- 酮的结构， 得到坎利酮 (V)。 3. 根据权利要求 2 所述的合成方法， 其特征在于 ： 步骤 a 中， 所述碱金属炔化物为炔化 钾、 炔化钠或炔化锂。 4. 根据权利要求 2 所述的合成方法， 其特征在于 ： 步骤 b 中， 所述钯炭催化剂选自活性 炭负载 5钯碳、 活性炭负载 10钯碳或活性镍。 5. 根据权利要求 2 所述的合。

5、成方法， 其特征在于 ： 步骤 c 中， 所述氧化剂为化学计量的 次氯酸盐， 所述催化剂由催化量的 2,2,6,6- 四甲基哌啶氮氧自由基或其衍生物和催化量 的碱金属溴化物组成 ； 反应所需相转移催化剂为烷基卤代季铵盐。 6. 根据权利要求 2 所述的合成方法， 其特征在于 ： 步骤 d 中， 所述酸性环境由加入冰醋 酸实现， 所述溴代试剂为 N- 溴代丁二酰亚胺 (NBS) 或 1,3- 二溴 -5,5- 二甲基海因 ； 所述碱 性环境由加入碳酸锂与溴化锂按 1:1 重量比的混合物实现。 7.根据权利要求2所述的合成方法， 其特征在于 ： 步骤a的反应过程为 ： 在惰性气体保 护下， 将干燥。

6、的化合物 I、 氢氧化钾和溶剂四氢呋喃投入炔化反应瓶中， 降温至 20以下， 加丙炔醇， 控制温度在 15 20范围内保温反应至反应完全， 滴加盐酸水溶液至中性， 减 压浓缩， 水析， 过滤， 干燥， 得化合物II ； 化合物I和氢氧化钾的重量比为1:21:3， 化合物 I 和丙炔醇的重量体积比为 1:1.1 1:1.3。 8. 根据权利要求 1 所述的合成方法， 其特征在于 ： 步骤 b 的反应过程为 ： 在氮气保护 权 利 要 求 书 CN 104327150 A 2 2/2 页 3 下， 以活性炭负载的 5钯碳为催化剂， 化合物 II 和溶剂乙醇混合后通氢气进行反应， 控制 反应温度在2。

7、030范围内， 反应完全后停止通气， 过滤， 滤液减压浓缩， 得化合物III ； 化 合物 II 和活性炭负载的 5钯碳的重量比为 1:0.1 1:0.3。 9.根据权利要求1所述的合成方法， 其特征在于 ： 步骤c的反应过程为 ： 催化量的碱金 属溴化物与 2,2,6,6- 四甲基哌啶氮氧自由基或其衍生物混合， 加入溶剂二氯甲烷搅拌溶 解， 随后加入次氯酸盐水溶液和相转移催化剂， 控制温度在 10 15范围内至反应完全， 加入亚硫酸钠中和至氧化剂无氧化性 ； 静置分层， 取有机层水洗， 减压浓缩至溶剂挥发完 全， 加入甲醇和稀盐酸溶液， 搅拌 0.5 小时后加入稀氢氧化钠溶液中和至中性， 减。

8、压浓缩至 溶剂挥发完全， 加水水析， 过滤、 干燥得化合物 IV ； 化合物 III、 碱金属溴化物、 2,2,6,6- 四 甲基哌啶氮氧自由基或其衍生物与相转移催化剂的重量比为 1:(0.5 1):(0.003 0.01):(0.04 0.1)。 10. 根据权利要求 1 所述的合成方法， 其特征在于 ： 步骤 d 的反应过程为 ： 化合物 IV 用 丙酮和吡啶混合溶剂溶解后加入醋酸钠和水， 搅拌并降温至 -5 5， 开始边滴加冰醋酸， 边加入溴代试剂N-溴代丁二酰亚胺， 控制反应温度在-55范围内， 反应充分后水析、 过 滤得上溴物 ； 上溴物用 DMF 搅拌溶解， 然后将碳酸锂与溴化锂按。

9、 1:1 重量配比加入， 搅拌加 热 90 110搅拌至反应完毕， 降温至室温， 过滤， 加入水中水析， 过滤、 干燥得化合物 V ； 化合物 IV 和冰醋酸的重量体积比 (W/V) 为 1:0.7 1:1 ； 化合物 IV 和溴代试剂的重 量比为 1:0.5 1 ； 化合物 IV、 碳酸锂和溴化锂的重量比为 1:(0.5 1):(0.5 1)。 权 利 要 求 书 CN 104327150 A 3 1/6 页 4 一种螺内酯中间体坎利酮的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及一种化学药物的合成方法， 具体是一种螺内酯中间体坎利酮的合成方 法。 背景技术 0002 坎 利 酮 (canren。

10、one)， 化 学 名 为 17- 羟 基 -3- 氧 代 -17- 孕 甾 -4,6- 二 烯 -21- 羧酸 - 内酯， 是常用的利尿剂， 也是合成醛固酮受体拮抗剂螺内酯的重要中间 体。坎利酮还可以广泛应用于心血管疾病药物依普利酮等重要甾体原料药的制备。坎 利酮有 2 个重要的药效结构 ： 21,17- 羧内酯螺环结构和 4,6- 二烯 -3- 酮结构。现有的一 些制备工艺 ( 可参考 ：“坎利酮的简便高效合成法” ，中国现代应用药学 ；“依普利酮中间 体坎利酮的合成工艺改进” ，中国药物化学杂志 ) 大多以去氢表雄酮或是醋酸去氢表雄酮 (重排物)为起始原料， 其制备源于双烯醇酮醋酸酯(双。

11、烯)经过肟化、 重排反应完成， 反应 式为所用的双烯醇酮醋酸酯 ( 双烯 ) 是以穿地龙、 黄姜等为原料， 经过提取得到薯蓣皂素 ( 皂素 )， 再经过几步化学合成 而得。目前由于皂素 ( 双烯 ) 价格上涨较快， 给相关产品的生产带来极大压力。 0003 另一方面， 现有的制备方法在构建 21,17- 羧内酯螺环结构时， 大多数反应条件 苛刻， 步骤冗长， 对设备的要求高， 并且所使用的试剂昂贵， 总产率较低， 成本较高 ( 可 参考 ： 全国原料药生产工艺汇编 M， 1979:997 999 ； DE2404947P ； US4129564P ； US4472310P ； EP190305。

12、1(A2)P)。 发明内容 0004 本发明提供一种螺内酯中间体坎利酮的合成方法， 该方法更为简洁高效， 具有收 率高、 选择性好、 成本低、 反应温和、 能够适合工业化的特点， 该方法稳定、 易于实现。 0005 本发明解决其技术问题所采用的技术方案是 ： 0006 一种螺内酯中间体坎利酮的合成方法， 该方法以化合物 I4- 雄烯二酮 (4AD) 为原 料， 依次经过炔化反应、 氢化反应、 氧化环合反应、 上溴脱溴反应制得化合物 V 坎利酮， 反应 路线如下 ： 0007 说 明 书 CN 104327150 A 4 2/6 页 5 0008 作为优选， 该方法具体包括如下步骤 ： 0009。

13、 a、 在惰性气体保护下， 用碱金属炔化物对原料4-雄烯二酮的C17位羰基进行加成 反应， 得到化合物 II ； 0010 b、 在钯炭催化剂作用下， 化合物 II 发生炔的加氢还原反应， 得到化合物 III ； 0011 c、 在氧化剂， 催化剂和相转移催化剂的作用下， 化合物 III 侧链上的伯羟基发生 氧化反应， 并顺势环合形成内酯螺环结构， 得到化合物 IV ； 0012 d、 在酸性环境下， 化合物 IV 与溴代试剂反应形成 6- 溴 -4-3- 酮的结构， 然后碱 性环境下升温至 90 110， 脱除溴形成 4,6-3- 酮的结构， 得到坎利酮 (V)。 0013 作为优选， 步骤。

14、 a 中， 所述碱金属炔化物为炔化钾、 炔化钠或炔化锂， 进一步优选 为炔化钾。 0014 作为优选， 步骤 b 中， 所述钯炭催化剂选自活性炭负载 5钯碳、 活性炭负载 10 钯碳或活性镍， 进一步优选为活性炭负载 5钯碳。活性镍为雷尼镍。 0015 作为优选， 步骤 c 中， 所述氧化剂为化学计量的次氯酸盐， 进一步优选为次氯酸 钠， 反应时以水溶液的形式加入体系 ； 所述催化剂由催化量的 2,2,6,6- 四甲基哌啶氮氧自 由基或其衍生物和催化量的碱金属溴化物组成， 2,2,6,6- 四甲基哌啶氮氧自由基或其衍生 物优选为2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(常用缩写为TEMPO)，。

15、 碱金属溴化物优选自溴 化钠或溴化钾， 进一步优选溴化钾 ； 反应所需相转移催化剂为烷基卤代季铵盐， 优选四丁基 氯化铵。 0016 作为优选， 步骤d中， 所述酸性环境由加入冰醋酸实现， 所述溴代试剂为N-溴代丁 二酰亚胺 (NBS) 或 1,3- 二溴 -5,5- 二甲基海因， 进一步优选为 N- 溴代丁二酰亚胺 (NBS) ； 所述碱性环境由加入碳酸锂与溴化锂按 1:1 重量比的混合物实现。 0017 作为优选， 本发明的惰性气体为不与反应物质发生作用的气体， 如氮气、 氦气、 氖 气、 氩气、 氪气、 氙气或氡气等。 0018 步骤 a 的反应过程为 ： 在惰性气体保护下， 将干燥的化。

16、合物 I、 氢氧化钾和溶剂四 氢呋喃投入炔化反应瓶中， 降温至 20以下， 加丙炔醇， 控制温度在 15 20范围内保温 反应至反应完全 (6 个小时左右 )， 滴加盐酸水溶液至中性， 减压浓缩， 水析， 过滤， 干燥， 得 说 明 书 CN 104327150 A 5 3/6 页 6 化合物 II ； 化合物 I 和氢氧化钾的重量比 (W/W) 为 1:2 1:3， 优选 1:2.8, 化合物 I 和丙 炔醇的重量体积比 (W/V) 为 1:1.1 1:1.3， 优选 1W:1.2V。所述 W 表示重量， V 表示体积 ； 当 W 单位为 g 时， V 的单位为 mL ； 当 W 单位为 k。

17、g 时， V 的单位为 L。 0019 步骤 b 的反应过程为 ： 在氮气保护下， 以活性炭负载的 5钯碳为催化剂， 化合物 II 和溶剂乙醇混合后通氢气进行反应， 控制反应温度在 20 30范围内， 反应完全 ( 反应 5 小时左右 ) 后停止通气， 过滤， 滤液减压浓缩， 得化合物 III ； 化合物 II 和活性炭负载的 5钯碳的重量比为 1:0.1 1:0.3， 优选 1:0.1。 0020 步骤 c 的反应过程为 ： 碱金属溴化物与 2,2,6,6- 四甲基哌啶氮氧自由基或其 衍生物或其衍生物混合， 加入溶剂二氯甲烷搅拌溶解， 随后加入次氯酸盐水溶液和相转移 催化剂， 控制温度在 1。

18、0 15范围内至反应完全 ( 反应时间约 6 小时 )， 加入亚硫酸钠 中和至氧化剂无氧化性 ； 静置分层， 取有机层水洗， 减压浓缩至溶剂挥发完全， 加入甲醇 和稀盐酸溶液， 搅拌 0.5 小时后加入稀氢氧化钠溶液中和至中性， 减压浓缩至溶剂挥发完 全， 加水水析， 过滤、 干燥得化合物 IV。当 2,2,6,6- 四甲基哌啶氮氧自由基或其衍生物为 2,2,6,6- 四甲基哌啶 -1- 氧自由基 (TEMPO) 时， 化合物 III、 碱金属溴化物、 2,2,6,6- 四 甲基哌啶 -1- 氧自由基 (TEMPO) 或其衍生物与相转移催化剂的重量比为 1:(0.5 1):(0.003 0.0。

19、1):(0.04 0.1)， 优选化合物 III ： 溴化钾 ： TEMPO ： 四丁基氯化铵的重 量比为 1:0.7:0.005:0.05。化合物 III 与 6-15次氯酸盐水溶液的重量体积比 (W/V) 为 1:3 1:5.5， 优选 1:4.0。 0021 步骤 d 的反应过程为 ： 化合物 IV 用丙酮和吡啶混合溶剂溶解后加入醋酸钠和水， 搅拌并降温至-55， 开始边滴加冰醋酸， 边加入溴代试剂N-溴代丁二酰亚胺， 控制反应 温度在 -5 5范围内， 反应充分后水析、 过滤得上溴物 ； 0022 上溴物用 DMF 搅拌溶解， 然后将碳酸锂与溴化锂按 1:1 重量配比加入， 搅拌加热 。

20、90 110搅拌至反应完毕， 降温至室温， 过滤， 加入水中水析， 过滤、 干燥得化合物 V ； 0023 化合物 IV 和冰醋酸的重量体积比 (W/V) 为 1:0.7 1:1， 优选 1:0.8 ； 化合物 IV 和溴代试剂的重量比为 1:0.5 1， 优选 1:0.55 ； 化合物 IV、 碳酸锂和溴化锂的重量比为 1:(0.5 1):(0.5 1)， 优选 1:0.6:0.6。 0024 本发明的有益效果是 ： 对于重要的 21,17- 羧内酯螺环结构的构建， 采取了与以前 工艺不同的方式， 开发了一条更简洁高效的合成路线， 本发明具有收率高、 选择性好、 成本 低、 反应温和、 能够。

21、适合工业化的特点， 该方法稳定， 易于实现。 0025 本发明的产物用以合成螺内酯的方法可参考文献 “螺内酯的合成” 中国医药工业 杂志 以及中国专利 CN102321139B 等， 使化合物 V 合成螺内酯。 具体实施方式 0026 下面通过具体实施例， 对本发明的技术方案作进一步的具体说明。 应当理解， 本发 明的实施并不局限于下面的实施例， 对本发明所做的任何形式上的变通和 / 或改变都将落 入本发明保护范围。 0027 在本发明中， 若非特指， 所有的份、 百分比均为重量单位， 所采用的设备和原料等 均可从市场购得或是本领域常用的。 下述实施例中的方法， 如无特别说明， 均为本领域的常。

22、 规方法。本发明所述次氯酸钠水溶液为市售产品。 说 明 书 CN 104327150 A 6 4/6 页 7 0028 实施例 1 ： 炔化反应 0029 反应式如下 ： 0030 0031 在氮气保护下， 在三口瓶中加入28g预先粉碎的氢氧化钾， 加入200mL溶剂四氢呋 喃和10g4AD(I)， 搅拌均匀， 温度控制在1520， 滴加12mL丙炔醇， 滴加时间约0.5小时， 随后温度控制在 15 20， 反应约 6 小时， TLC 监控至反应完全。向反应液中滴加约 9mL 盐酸水溶液 ( 浓度约 2N)， 调 pH 值至中性， 减压浓缩后加入 100mL 水进行水析， 静置 0.5 小 时。

23、， 过滤， 60干燥 24 小时得 11.5g 化合物 (II)， 质量收率约 115。实施例 2 ： 炔化反应 0032 在氮气保护下， 在三口瓶中加入 25g 预先粉碎的氢氧化钠， 加入 200mL 溶剂 2- 甲 基四氢呋喃和 10g4AD(I)， 搅拌均匀， 温度控制在 15 20， 滴加 12mL 丙炔醇， 滴加时间约 0.5 小时， 随后温度控制在 15 20， 反应约 10 小时， TLC 监控至反应完全。向反应液中 滴加约12mL盐酸水溶液(浓度2N)， 调pH值至中性， 减压浓缩后加入100mL水进行水析， 静 置 0.5 小时， 过滤， 60干燥 24 小时得 10.8g 。

24、化合物 (II)， 质量收率约 108。 0033 实施例 3 ： 氢化反应 0034 反应式如下 ： 0035 0036 在氮气保护下， 在三口瓶中加入 10g 化合物 (II) 和 200mL 乙醇， 加入 1g 活性炭负 载5钯碳， 通入氢气， 2030反应约5小时， 反应完全， 停止通气， 过滤， 滤液减压浓缩至 近干， 加入 50mL 水进行水析， 过滤， 60干燥得 9.3g 化合物 (III) ； 质量收率约 93。 0037 实施例 4 ： 氧化环合反应 0038 反应式如下 ： 0039 说 明 书 CN 104327150 A 7 5/6 页 8 0040 将10g化合物(。

25、III)溶解在150mL二氯甲烷中， 依次加入0.05g2,2,6,6-四甲基哌 啶 -1- 氧自由基 (TEMPO) 和 7g 溴化钾， 加入 40mL10次氯酸钠水溶液和 0.5g 相转移催化 剂四丁基氯化铵， 10 15搅拌反应约 6 小时， 反应完全， 加入亚硫酸钠溶液 (9g/9mL 水 ) 中和氧化剂， 静置、 分去水层。浓缩至无二氯甲烷， 加入 30mL 甲醇和 10mL10稀盐酸， 20 25搅拌 0.5 小时， 用 0.5N 氢氧化钠溶液中和至 pH 值约 6.5， 减压浓缩， 加入 100mL 水， 搅拌 0.5 小时， 过滤， 60干燥 24 小时得 8.7g 化合物 (。

26、IV)， 质量收率约 87。 0041 实施例 5 ： 氧化环合反应 0042 将10g化合物(III)溶解在150mL二氯甲烷中， 依次加入0.1g4-羟基-2,2,6,6-四 甲基哌啶 -1- 氧自由基和 7g 溴化钾， 加入 40mL14.5次氯酸钠水溶液和 0.5g 相转移催化 剂四丁基溴化铵， 10 15搅拌反应约 6 小时， 反应完全， 加入亚硫酸钠溶液 (9g/9mL 水 ) 中和氧化剂， 静置、 分去水层。浓缩至无二氯甲烷， 加入 30mL 甲醇和 10mL10稀盐酸， 20 25搅拌 0.5 小时， 用 0.5N 氢氧化钠溶液中和至 pH 值约 6.5， 减压浓缩， 加入 1。

27、00mL 水， 搅拌 0.5 小时， 过滤， 60干燥 24 小时得 8.2g 化合物 (IV)， 质量收率约 82。 0043 实施例 6 ： 上溴、 脱溴反应 0044 反应式如下 ： 0045 0046 将 10g 化合物 (IV) 溶解在 100mL 丙酮和 1.5mL 吡啶中， 加入 6.8g/20mL 醋酸钠水 溶液， 搅拌均匀， 降温至 0， 分批加入总量为 8mL 醋酸和 5.5g N- 溴代丁二酰亚胺 (NBS)， 约 15 分钟加完， -2 2温度范围内反应约 1.5 小时， 反应完全。反应液加入预先冷至 0 的 150mL 水中， 搅拌 0.5 小时， 过滤， 水冲洗至中。

28、性， 得上溴物。 0047 将上一步得到的上溴物溶解在60mL DMF中， 加入固体6.3g碳酸锂和6.3g溴化锂， 搅拌加热至100， 温度控制在100-105范围内搅拌3小时， 反应完全， 降温至80， 过滤， 少量 DMF 浇洗滤饼， 滤液加入 250mL 水中， 搅拌 0.5 小时， 过滤， 水冲洗至中性， 得约 8.9g 坎 利酮 (V) 粗品， 精制后得到 7.8g 坎利酮精品， 质量收率 ： 78， HPLC 纯度 98.5。 0048 产品波谱数据 UV:max 288nm ； IR:1776cm-1(C O,Lacton),1658cm-1(C O,3-Keton),1620cm-1， 1588cm-1(C C) ； ESI MS:341(M+1)。 说 明 书 CN 104327150 A 8 6/6 页 9 0049 以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案， 并非对本发明作任何形式上的 限制， 在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。 说 明 书 CN 104327150 A 9 。