噻吩并-苯二氮杂卓酸性盐的制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 104327095 A (43)申请公布日 2015.02.04 CN 104327095 A (21)申请号 201410489517.1 (22)申请日 2014.09.23 C07D 495/04(2006.01) (71)申请人 湖南省湘中制药有限公司 地址 422000 湖南省邵阳市大祥区南门外砂 子破 22 号 (72)发明人 谢向明 杨贞皓 尹文乐 苏文政 潘玉平 段世辉 (74)专利代理机构 北京康信知识产权代理有限 责任公司 11240 代理人 吴贵明 (54) 发明名称 噻吩并 - 苯二氮杂卓酸性盐的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种噻吩并。

2、 - 苯二氮杂卓酸 性盐的制备方法， 1) 在碱式氧化铁 / 活性炭催 化剂的催化下， 2-(2- 硝基苯胺基 )-5- 甲基噻 吩 -3- 腈和水合肼反应， 过滤， 洗涤滤渣， 合并洗 涤液和滤液， 得到包含 2-(2- 胺基苯胺基 )-5- 甲 基噻吩 -3- 腈的混合液 ； 2) 酸化并加热回流混合 液， 得到的噻吩并-苯二氮杂卓酸性盐。 本发明的 噻吩并 - 苯二氮杂卓酸性盐的制备方法， 采用碱 式氧化铁 / 活性炭作催化剂， 具有产品的制备成 本低、 产品的纯度及反应产率高等优点， 适合于工 业生产。为提高以本发明所制备的噻吩并 - 苯二 氮杂卓酸性盐为中间体的终极产品的商业化制备 。

3、奠定了基础。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 附图1页 (10)申请公布号 CN 104327095 A CN 104327095 A 1/1 页 2 1. 一种噻吩并 - 苯二氮杂卓酸性盐的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤 ： 1)在碱式氧化铁/活性炭催化剂的催化下， 化学式1所示的2-(2-硝基苯胺基)-5-甲 基噻吩 -3- 腈和水合肼反应， 得到包含化学式 2 所示的 2-(2- 胺基苯胺基 )-5- 甲基噻 吩 -3- 腈的混合液 ； 2) 酸化并加。

4、热回流所述混合液， 得到化学式 3 所示的噻吩并 - 苯二氮杂卓酸性盐。 2. 根据权利要求 1 所述的噻吩并 - 苯二氮杂卓酸性盐的制备方法， 其特征在于， 所述 步骤 1) 中的 2-(2- 硝基苯胺基 )-5- 甲基噻吩 -3- 腈和水合肼的反应过程具体为 ： 将所述 2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈、 所述碱式氧化铁/活性炭催化剂、 乙醇和水搅拌加 热至 70 80， 0.5 2 小时内滴加完所述水合肼， 继续反应 1 4 小时。 3. 根据权利要求 2 所述的噻吩并 - 苯二氮杂卓酸性盐的制备方法， 其特征在于， 所述 2-(2- 硝基苯胺基 )-5- 甲基噻吩 -3- 。

5、腈和所述水合肼的摩尔比为 1 1 3。 4.根据权利要求2所述的噻吩并-苯二氮杂卓酸性盐的制备方法， 其特征在于， 所述步 骤 2) 中， 在所述混合液中加入盐酸， 加热回流 1 4 小时， 蒸除溶剂， 冷却结晶后过滤， 滤饼 水洗涤至 pH5 6， 再经丙酮洗涤后干燥即得。 5.根据权利要求4所述的噻吩并-苯二氮杂卓酸性盐的制备方法， 其特征在于， 所述冷 却结晶的温度为 -5 20， 所述干燥温度为 60 100， 所述干燥时间为 1 6 小时。 6. 根据权利要求 1 5 任一项所述的噻吩并 - 苯二氮杂卓酸性盐的制备方法， 其特征 在于， 所述碱式氧化铁 / 活性炭催化剂通过以下步骤制。

6、备 ： a) 将氯化铁溶于水中， 加入活性炭， 在 20 60下烘干， 得到三氯化铁 / 活性炭混合 物， 所述氯化铁、 水及活性炭的质量比为 1 2 10 1 5 ； b) 将所述三氯化铁 / 活性炭混合物加入到氨水中搅拌， 反应完成后， 过滤， 用水洗涤固 体至 pH7 8， 干燥固体， 即得碱式氧化铁 / 活性炭催化剂。 7.根据权利要求6所述的噻吩并-苯二氮杂卓酸性盐的制备方法， 其特征在于， 在所述 步骤 b) 中， 将所述活性炭加入氯化铁溶液， 浸渍 0.5 5 小时。 8.根据权利要求6所述的噻吩并-苯二氮杂卓酸性盐的制备方法， 其特征在于， 在所述 步骤 b) 中， 加入所述氨。

7、水于 0 60搅拌反应 1 10 小时。 9.根据权利要求7所述的噻吩并-苯二氮杂卓酸性盐的制备方法， 其特征在于， 所述氨 水的浓度为 5 15， 所述氨水与所述活性炭的比例为 1 10 1。 10. 根据权利要求 6 所述的噻吩并 - 苯二氮杂卓酸性盐的制备方法， 其特征在于， 所述 步骤 b) 中的水为 0 40的水， 所述干燥固体中， 将固体在 100 120下干燥 3 5 小 时。 权 利 要 求 书 CN 104327095 A 2 1/5 页 3 噻吩并 - 苯二氮杂卓酸性盐的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及中间体合成领域， 本发明还涉及一种噻吩并 - 苯二氮杂卓酸性盐的。

8、制 备方法。 背景技术 0002 噻吩并 - 苯二氮杂卓酸性盐是制备奥氮平的中间体。在公开的一些噻吩并 - 苯二 氮杂卓酸性盐的制备方法中存在一些问题。 0003 US.Pat.No 5,229,382 报道了 4- 氨基 -2- 甲基 -10H 噻吩并 2， 3-b1， 5 苯二 氮杂卓盐酸盐的制备方法。即在酸性条件下将 2-(2- 硝基苯氨基 )-5- 甲基噻吩 -3- 腈用 氯化亚锡还原并环合得到 4- 氨基 -2- 甲基 -10H 噻吩并 2， 3-b1， 5 苯二氮杂卓盐酸盐。 由于在制备 4- 氨基 -2- 甲基 -10H 噻吩并 2， 3-b1， 5 苯二氮杂卓盐酸盐过程中使用了。

9、 氯化亚锡作为还原剂， 氯化亚锡价格昂贵， 不适于商业制造中应用， 而且未反应的氯化亚锡 易与产物形成难以分离的络合物， 影响了 4- 氨基 -2- 甲基 -10H 噻吩并 2， 3-b1， 5 苯二 氮杂卓盐酸盐的纯度和制备成本， 最终导致成品 ( 如奥氮平 ) 难以商业化制备。 0004 CN200710041057.6 中亦涉及了噻吩并 - 苯二氮杂卓酸性盐的制备方法， 即 2-(2- 硝基苯氨基 )-5- 甲基噻吩 -3- 腈先用铁粉还原， 然后过滤后在盐酸溶液中加热回流 环合得到 4- 氨基 -2- 甲基 -10H 噻吩并 2， 3-b1， 5 苯二氮杂卓盐酸盐。该方法采用大 量铁粉。

10、作还原剂， 需特制反应设备， 且产生大量对环境污染严重的铁渣， 故该方法也难以在 工业上推广应用。 发明内容 0005 本发明的目的在于提供一种所用试剂的价格相对低廉、 污染小的噻吩并 - 苯二氮 杂卓酸性盐的制备方法。 0006 一种噻吩并 - 苯二氮杂卓酸性盐的制备方法， 包括以下步骤 ： 0007 0008 1) 在碱式氧化铁 / 活性炭催化剂的催化下， 化学式 1 所示的 2-(2- 硝基苯胺 基)-5-甲基噻吩-3-腈和水合肼反应， 得到包含化学式2所示的2-(2-胺基苯胺基)-5-甲 基噻吩 -3- 腈的混合液 ； 0009 2) 酸化并加热回流混合液， 得到化学式 3 所示的噻吩。

11、并 - 苯二氮杂卓酸性盐。 0010 进一步地， 步骤 1) 中的 2-(2- 硝基苯胺基 )-5- 甲基噻吩 -3- 腈和水合肼的反应 过程具体为 ： 将 2-(2- 硝基苯胺基 )-5- 甲基噻吩 -3- 腈、 碱式氧化铁 / 活性炭催化剂、 乙醇 和水搅拌加热至 70 80， 0.5 2 小时内滴加完水合肼， 继续反应 1 4 小时。 说 明 书 CN 104327095 A 3 2/5 页 4 0011 进一步地， 2-(2- 硝基苯胺基 )-5- 甲基噻吩 -3- 腈和水合肼的摩尔比为 1 1 3。 0012 进一步地， 步骤 2) 中， 在混合液中加入盐酸， 加热回流 1 4 小时。

12、， 蒸除溶剂， 冷却 结晶后过滤， 滤饼水洗涤至 pH5 6， 再经丙酮洗涤后干燥即得。 0013 进一步地， 冷却结晶的温度为-520， 干燥温度为60100， 干燥时间为1 6 小时。 0014 进一步地， 碱式氧化铁 / 活性炭催化剂通过以下步骤制备 ： 0015 a) 将氯化铁溶于水中， 加入活性炭， 在 20 60下烘干， 得到三氯化铁 / 活性炭 混合物， 氯化铁、 水及活性炭的质量比为 1 2 10 1 5 ； 0016 b) 将三氯化铁 / 活性炭混合物加入到氨水中搅拌， 反应完成后， 过滤， 用水洗涤固 体至 pH7 8， 干燥固体， 即得碱式氧化铁 / 活性炭催化剂。 00。

13、17 进一步地， 在步骤 b) 中， 将活性炭加入氯化铁溶液， 浸渍 0.5 5 小时。 0018 进一步地， 在步骤 b) 中， 加入氨水于 0 60搅拌反应 1 10 小时。 0019 进一步地， 氨水的浓度为 5 15， 氨水与活性炭的比例为 1 10 1。 0020 进一步地， 步骤 b) 中的水为 0 40的水， 干燥固体中， 将固体在 120下干燥 4 小时。 0021 本发明具有以下有益效果 ： 本发明的噻吩并 - 苯二氮杂卓酸性盐的制备方法， 采 用碱式氧化铁 / 活性炭作催化剂， 具有产品的制备成本低、 产品的纯度及反应产率高等优 点， 适合于工业生产。 0022 除了上面所。

14、描述的目的、 特征和优点之外， 本发明还有其它的目的、 特征和优点。 下面将参照图， 对本发明作进一步详细的说明。 附图说明 0023 构成本申请的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解， 本发明的示意性实 施例及其说明用于解释本发明， 并不构成对本发明的不当限定。在附图中 ： 0024 图 1 是本发明优选实施例的碱式氧化铁 / 活性炭催化剂的制备方法的流程图 ； 0025 图 2 是本发明优选实施例的噻吩并 - 苯二氮杂卓酸性盐的制备方法的流程图。 具体实施方式 0026 以下结合附图对本发明的实施例进行详细说明， 但是本发明可以由权利要求限定 和覆盖的多种不同方式实施。 0027 参照。

15、图 1， 本发明的优选实施例提供了一种碱式氧化铁 / 活性炭催化剂的制备方 法， 包括以下步骤 ： 0028 S01 ： 将氯化铁溶于水中， 加入活性炭， 在 20 60下烘干， 得到三氯化铁 / 活性 炭混合物， 氯化铁、 水及活性炭的质量比为 1 2 10 1 5。 0029 S02 ： 将三氯化铁 / 活性炭混合物加入到氨水中搅拌， 反应完成后， 过滤， 用水洗涤 固体至 pH7 8， 干燥固体， 即得碱式氧化铁 / 活性炭催化剂。 0030 氯化铁、 水及活性炭的质量比优选为 1 2 10 1 5。去离子水过少， 氯化铁 不容易溶解， 活性炭和氯化铁混合不均， 不能充分接触 ； 而去离。

16、子水过多， 溶解后的氯化铁 说 明 书 CN 104327095 A 4 3/5 页 5 溶液与活性炭混合后， 还有许多氯化铁未被活性炭吸附， 同时由于水量太多无法晾干， 无法 在低温下干燥， 制得的催化剂效果差。 活性炭的量过少时， 氯化铁不能较好的吸附于活性炭 表面， 催化剂的效果较差， 活性炭的量过多时， 单位重量的催化剂中氯化铁过少， 催化剂的 催化效果也不佳。更优的， 氯化铁、 水及活性炭的质量比为 1 73 4.9。氯化铁溶于去离 子水中时， 可将氯化铁溶于部分去离子水中， 再加入余下的去离子水。 此外氯化铁也可以采 用六水氯化铁 (FeCl3.6H2O)。 0031 活性炭可在加。

17、入氯化铁混合液之前研磨至适宜的粒径范围， 也可将活性炭加入氯 化铁混合液后， 和氯化铁混合液一起研磨， 优选为后一种方式， 活性炭加入氯化铁混合液中 研磨， 研磨过程中活性炭和氯化铁接触更为充分， 氯化铁更容易吸附于活性炭上。 0032 活性炭加入氯化铁溶液， 活性炭吸附氯化铁的过程较慢， 浸渍 0.5 5 小时可保 证氯化铁较好的吸附于活性炭。更优的浸渍时间为 1 小时， 浸渍后 1 小时后， 于 20 60 下烘干， 得到三氯化铁 / 活性炭混合物。更优的烘干温度为 40， 烘干温度过高时， 氯化铁 在高温干燥过程中被迁移到活性炭表面， 大大降低了氯化铁被活性炭吸附的有效面积， 氯 化铁被。

18、转化成 FeO(OH)， 被活性炭吸附的有效面积也大大减少， 碱式氧化铁 / 活性炭催化剂 (FeO(OH)/C) 的催化效能大大降低 ； 而烘干温度过低时， 烘干速度较慢， 烘干效果较差。 0033 将三氯化铁 / 活性炭混合物加入到氨水中搅拌， 优选为在 0 60搅拌反应 1 10 小时， 以使反应充分进行， 提高反应产率。 0034 三氯化铁/活性炭混合物和氨水反应完成后， 过滤， 需采用60100的去离子水 洗涤， 否则过滤速度慢， 影响生产效率。 洗涤需要充分洗涤， 以充分洗去氨， 避免碱式氧化铁 / 活性炭催化剂使用时氨影响还原物质量。洗涤完毕后， 将固体在 120下干燥 4 小时。

19、， 去 除固体中的水， 得到 FeO(OH)/C 催化剂。在 100 120的高温下干燥可使催化剂活化， 具 有最大催化活性， 否则效果差。 0035 本发明的碱式氧化铁 / 活性炭催化剂的制备方法， 可采用较低浓度的氨水， 采用 氨水的浓度为515， 优选为10的氨水， 并且减少了氨水的用量， 氨水与所述活性炭的 比例优选为 1 10 1， 更优的为 3 1， 就可以满足反应需求， 氨水可以反复使用， 降低了 成本。 0036 参照图 2， 本发明的优选实施例提供了一种噻吩并 - 苯二氮杂卓酸性盐的制备方 法， 包括以下步骤 ： 0037 S11 ： 在碱式氧化铁 / 活性炭催化剂的催化下，。

20、 2-(2- 硝基苯胺基 )-5- 甲基噻 吩 -3- 腈和水合肼反应， 得到包含 2-(2- 胺基苯胺基 )-5- 甲基噻吩 -3- 腈的混合液。 0038 S12 ： 酸化并加热回流混合液， 得到噻吩并 - 苯二氮杂卓酸性盐。 0039 反应方程式如下所示 ： 0040 0041 2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈(化学式1)、 碱式氧化铁/活性炭催化剂、 乙醇和水搅拌加热至7075， 1小时内滴加完水合肼， 继续反应3小时， 优选为2小时， 得 说 明 书 CN 104327095 A 5 4/5 页 6 到化学式 2 所示的中间产物 2-(2- 胺基苯胺基 )-5- 甲基噻吩。

21、 -3- 腈。反应趁热过滤， 用热 乙醇洗涤滤渣， 合并洗涤液和滤液， 得到混合液。 2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈和 水合肼的摩尔比优选为 1 1 3， 更优的为 1 2.0。中间产物 2-(2- 胺基苯胺基 )-5- 甲 基噻吩 -3- 腈可通过过滤进行简单分离和纯化。 0042 酸化加热回流混合液， 得到噻吩并 - 苯二氮杂卓酸性盐。混合液优选为加入盐酸 酸化， 具体为在混合液中加入盐酸， 加热回流 1 4 小时， 优选为 2 小时， 蒸除溶剂， 冷却结 晶后过滤， 滤饼水洗涤至pH56， 再用丙酮洗涤滤饼， 干燥滤饼即得。 加热回流的温度优选 为 70 100， 更优的为。

22、 86， 蒸除溶剂至 95， 冷却结晶的温度为 -5 20， 优选为 0， 干燥温度为 60 100， 优选为 80， 干燥时间为 1 6 小时， 优选为 4 小时。 0043 实施例 1 0044 碱式氧化铁/活性炭催化剂的制备 ： 称取6.8g FeCl3.6H2O， 放于烧杯中， 先加少量 去离子水至 FeCl3全溶， 再加余下的去离子水 ( 共计 30mL)， 混合均匀， 然后将 20.0g 的活 性炭加到此溶液中， 研磨 1 小时， 再于 40烘干， 得到浸渍好的 FeCl3/C。搅拌下将 FeCl3/C 加入 70mL 10的氨水中， 于室温搅拌 4h。过滤， 用 80去离子水充分。

23、洗涤固体至 pH7， 于 120干燥 4h， 研磨碎， 得 FeO(OH)/C。 0045 噻吩并 - 苯二氮杂卓酸性盐的制备 ： 将 2-(2- 硝基苯胺基 )-5- 甲基噻吩 -3- 腈 (10.0g， 0.038mol)、 碱式氧化铁/活性炭催化剂(1.0g)、 乙醇(60mL)和水(20mL)依次加入 反应瓶中， 搅拌加热至 75， 在 1 小时内慢慢滴加水合肼 (4.8g， 0.076mol)， 加完后继续于 75反应 2h。趁热过滤， 用适量热乙醇洗涤滤渣， 并向滤液加入 6mol.L-1盐酸 (65mL)， 加热 回流 2h 后， 蒸除溶剂， 0冷却结晶 5h， 过滤， 滤饼先用。

24、适量水洗涤至 pH5， 再用丙酮洗涤至 洗液呈淡黄色， 80干燥 4h， 得棕黄色或黄色结晶粉末 4- 氨基 -2- 甲基 -10H- 噻吩并 2， 3-b1， 5- 苯二氮杂卓盐酸盐 8.7g， 收率为 85.0， m.p. 250。 0046 实施例 2 0047 碱式氧化铁/活性炭催化剂的制备 ： 称取3.0g FeCl3.6H2O， 放于烧杯中， 先加少量 去离子水至 FeCl3全溶， 再加余下的去离子水 ( 共计 30mL)， 混合均匀， 然后将 15.0g 的活性 炭加到此溶液中， 0.5 小时后在 20下烘干， 得到浸渍好的 FeCl3/C。搅拌下将 FeCl3/C 加 入 60。

25、mL 5的氨水中， 于 0 搅拌 1h。过滤， 用 60去离子水充分洗涤固体至 pH7， 于 100 干燥 3h， 研磨碎， 得 FeO(OH)/C。 0048 噻吩并 - 苯二氮杂卓酸性盐的制备 ： 将 2-(2- 硝基苯胺基 )-5- 甲基噻吩 -3- 腈 (10.0g， 0.038mol)、 碱式氧化铁/活性炭催化剂(1.0g)、 乙醇(60mL)和水(20mL)依次加入 反应瓶中， 搅拌加热至 70， 在 0.5 小时内慢慢滴加水合肼 (2.4g， 0.038mol)， 加完后继续 于 75反应 1h。趁热过滤， 用适量热乙醇洗涤滤渣， 并向滤液加入 6mol.L-1盐酸 (65mL)。

26、， 加热回流1h后， 蒸除溶剂， -5冷却结晶5h， 过滤， 滤饼先用适量水洗涤至pH6， 再用丙酮洗 涤至洗液呈淡黄色， 60干燥1h， 得棕黄色或黄色结晶粉末4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并 2， 3-b1， 5- 苯二氮杂卓盐酸盐 8.4g， 收率为 82.0， m.p. 250。 0049 实施例 3 0050 碱式氧化铁 / 活性炭催化剂的制备 ： 称取 3.0g FeCl3， 放于烧杯中， 先加少量去离 子水至 FeCl3全溶， 再加余下的去离子水 ( 共计 30mL)， 混合均匀， 然后将此溶液加到 15.0g 的活性炭中， 研磨 3 小时， 再于 40烘干， 得到浸渍好的 F。

27、eCl3/C。搅拌下将 FeCl3/C 加入 说 明 书 CN 104327095 A 6 5/5 页 7 60mL 12的氨水中， 于室温搅拌 6h。过滤， 用 70去离子水充分洗涤固体至 pH7.5， 于 115干燥 4h， 研磨碎， 得 FeO(OH)/C。 0051 噻吩并 - 苯二氮杂卓酸性盐的制备 ： 将 2-(2- 硝基苯胺基 )-5- 甲基噻吩 -3- 腈 (10.0g， 0.038mol)、 碱式氧化铁/活性炭催化剂(1.0g)、 乙醇(60mL)和水(20mL)依次加入 反应瓶中， 搅拌加热至 75， 在 1.5 小时内慢慢滴加水合肼 (4.8g， 0.076mol)， 加。

28、完后继续 于 78反应 2h。趁热过滤， 用适量热乙醇洗涤滤渣， 并向滤液加入 6mol.L-1盐酸 (65mL)， 加热回流3h后， 蒸除溶剂， 15冷却结晶5h， 过滤， 滤饼先用适量水洗涤至pH6， 再用丙酮洗 涤至洗液呈淡黄色， 80干燥4h， 得棕黄色或黄色结晶粉末4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并 2， 3-b1， 5- 苯二氮杂卓盐酸盐 8.3g， 收率为 81.0， m.p. 250。 0052 实施例 4 0053 碱式氧化铁 / 活性炭催化剂的制备 ： 称取 6.7g FeCl3， 放于烧杯中， 先加少量去离 子水至 FeCl3全溶， 再加余下的去离子水 ( 共计 40mL。

29、)， 混合均匀， 然后将此溶液加到 26.7g 的活性炭中， 研磨 1 小时， 再于 60烘干， 得到浸渍好的 FeCl3/C。搅拌下将 FeCl3/C 加入 60mL 10的氨水中， 于室温搅拌10h。 过滤， 用85去离子水充分洗涤固体至pH8， 于120 干燥 5h， 研磨碎， 得 FeO(OH)/C。 0054 噻吩并 - 苯二氮杂卓酸性盐的制备 ： 将 2-(2- 硝基苯胺基 )-5- 甲基噻吩 -3- 腈 (10.0g， 0.038mol)、 碱式氧化铁 / 活性炭催化剂 (1.0g)、 乙醇 (60mL) 和水 (20mL) 依次加 入反应瓶中， 搅拌加热至 80， 在 2 小时。

30、内慢慢滴加水合肼 (4.8g， 0.076mol)， 加完后继续 于 80反应 4h。趁热过滤， 用适量热乙醇洗涤滤渣， 并向滤液加入 6mol.L-1盐酸 (65mL)， 加热回流4h后， 蒸除溶剂， 20冷却结晶5h， 过滤， 滤饼先用适量水洗涤至pH6， 再用丙酮洗 涤至洗液呈淡黄色， 100干燥 6h， 得棕黄色或黄色结晶粉末 4- 氨基 -2- 甲基 -10H- 噻吩 并 2， 3-b1， 5- 苯二氮杂卓盐酸盐 8.5g， 收率为 83.0， m.p. 250。 0055 以上所述仅为本发明的优选实施例而已， 并不用于限制本发明， 对于本领域的技 术人员来说， 本发明可以有各种更改和变化。 凡在本发明的精神和原则之内， 所作的任何修 改、 等同替换、 改进等， 均应包含在本发明的保护范围之内。 说 明 书 CN 104327095 A 7 1/1 页 8 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 104327095 A 8 。