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一种AE活性酯的合成方法.pdf

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文档编号：8723956

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810332185.4 (22)申请日 2018.04.13 (71)申请人山东普洛得邦医药有限公司地址 262737 山东省潍坊市滨海经济开发区临港工业园临港路东工业街南 (72)发明人李金海潘仙华江海波袁振雷何华兰郭康平郑娟 (74)专利代理机构杭州之江专利事务所(普通合伙) 33216 代理人张勋斌 (51)Int.Cl. C07D 277/74(2006.01) (54)发明名称一种AE活性酯的合成方法 (57)摘要本发明公开了一种AE活性酯的合。

2、成方法，以氨噻肟酸和2-巯基苯并噻唑为原料，在缩合试剂、有机碱和有机溶剂存在的条件下，通过缩合反应制得。其中反应中使用的缩合试剂为氯甲酸酯类，有机碱为三乙胺、吡啶、 N-甲基吗啉、 DMAP 等，溶剂为二氯甲烷、乙腈或其混合溶剂：本发明合成AE活性酯的方法避开了传统工艺中使用有机磷缩合试剂，达到无磷污水排放，大大减小环保压力让企业能够实现可持续发展。另外溶剂可以回收循环利用，大大缩减了生产成本，具有较大的实施价值。权利要求书1页说明书4页 CN 108822057 A 2018.11.16 CN 108822057 A 1.一种AE活性酯的合。

3、成方法，其特征在于，在缩合试剂和有机碱的作用下，氨噻肟酸和 2-巯基苯并噻唑在有机溶剂中发生缩合反应，反应结束后经过后处理得到所述的AE活性酯；所述的缩合试剂为氯甲酸酯类化合物。 2.根据权利要求1所述的AE活性酯的合成方法，其特征在于，所述的氯甲酸酯类化合物为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯中的一种。 3.根据权利要求1所述的AE活性酯的合成方法，其特征在于，所述的有机碱为三乙胺、吡啶、 N-甲基吗啉、 DMAP中一种或几种的混合。 4.根据权利要求1所述的AE活性酯的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙腈或其混合溶剂。。

4、5.根据权利要求4所述的AE活性酯的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二氯甲烷和乙腈的混合溶剂，两者体积比为1： 1。 6.根据权利要求1所述的AE活性酯的合成方法，其特征在于，以摩尔量计，氨噻肟酸： 2- 巯基苯并噻唑：缩合试剂：有机碱1.0:1.05:1.05:2.02.2。 7.根据权利要求1所述的AE活性酯的合成方法，其特征在于，所述的缩合反应的温度为 1030，反应时间为110小时。 8.根据权利要求1所述的AE活性酯的合成方法，其特征在于，反应过程中，先将氨噻肟酸和缩合试剂分散到有机溶剂中进行反应，然后再向中间反应液中分批加入2-巯基苯并噻唑。

5、进行进一步的反应，得到包含AE活性酯产物的反应液。 9.根据权利要求1所述的AE活性酯的合成方法，其特征在于，所述的后处理包括：抽滤，用乙腈对滤饼进行洗涤，得到所述AE活性酯。权利要求书 1/1 页 2 CN 108822057 A 2 一种AE活性酯的合成方法技术领域 0001 本发明涉及一种AE活性酯的合成法，尤其涉及一种以氨噻肟酸为原料合成AE活性酯的方法，该方法利用氯甲酸酯类化合物作为缩合试剂，在保证较高的收率同时避免了常规有机磷试剂的使用。背景技术 0002 AE活性酯，中文名称2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯，外观。

6、：浅黄色结晶状粉末，熔点： 126132，可以用于制造头孢噻肟、头孢三嗪、头孢曲松、头孢他美酯等先锋类药。 0003 AE活性酯的传统合成工艺是以氨噻肟酸和二硫代二苯并噻唑为原料，在亚磷酸三乙酯、三乙胺存在的有机溶剂中缩合反应制备而得，其反应过程如下： 0004 0005 传统工艺中需要使用亚磷酸三乙酯等有机磷试剂，反应副产物难以回收再利用，只能以磷废水排放必然造成严重的环境污染，同时，原子经济性不好，反应过程中会产生一分子的2-硫化苯并噻唑，也难以回收利用，往往直接进行焚烧处理。 0006 公开号为CN 1709880A的中国专利申请公开了一种AE活性酯。

7、的合成方法，该方法对反应条件进行了调整，同时在反应结束后对副产物进行一定程度的处理进行回收利用，可以解决上述问题。然而由于后处理方式过于复杂，并且，反应条件调整后反应收率有所下降，实际运用起来还存在较大的问题。 0007 因此，开发出一种能够有效解决上述问题，同时，操作简单并且收率较高的方法具有重要的应用意义。发明内容 0008 为了减少工业生产中大量磷废水的排放甚至达到无磷废水排放，本发明提供了一种AE活性酯的合成方法，采用氯甲酸酯为缩合试剂，避免有机磷缩合试剂的使用，同时，保证了反应具有较高的效率。 0009 一种AE活性酯的合成方法，在缩合试剂。

8、和有机碱的作用下，氨噻肟酸和2-巯基苯并噻唑在有机溶剂中发生缩合反应，反应结束后经过后处理得到所述的AE活性酯； 0010 所述的缩合试剂为氯甲酸酯类化合物。 0011 反应式如下：说明书 1/4 页 3 CN 108822057 A 3 0012 0013 其中， R为C1C5烷基。 0014 本发明中，通过采用氨噻肟酸与2-巯基苯并噻唑作为原料，在碱和氯甲酸酯类缩合剂的作用下进行酯交换反应，有效地较少了含磷污水的产生，同时，反应的收率和产物的纯度较高，具有工业应用价值。 0015 同二硫代二苯并噻唑相比， 2-巯基苯并噻唑反应活性更低，作为优选，所述的氯甲酸酯。

9、类化合物为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯中的一种。采用这些氯甲酸酯类化合物，可以使反应活性不高的2-巯基苯并噻唑在本反应中较好地转化为目标产物。 0016 作为优选，所述的有机碱为三乙胺、吡啶、 N-甲基吗啉、 DMAP等其中一种或几种的混合。 0017 作为优选，所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙腈或其混合溶剂。 0018 作为进一步的优选，所述的有机溶剂为二氯甲烷和乙腈的混合溶剂，两者体积比为1： 1。采用该溶剂时，反应的收率最高。 0019 作为优选，以摩尔量计，氨噻肟酸： 2-巯基苯并噻唑：缩合试剂：有机碱1.0: 1.05:1.。

10、05:2.02.2。本发明中，通过采用2-巯基苯并噻唑替二硫代二苯并噻唑作为反应原料，得到相同量的产物时，原子经济性更好(二硫代二苯并噻唑只能有一半结构进入产物中)。 0020 作为优选，所述的缩合反应的温度为1030，反应时间为110小时。 0021 作为优选，反应过程中，先将氨噻肟酸和缩合试剂分散到有机溶剂中进行反应，然后再向中间反应液中分批加入2-巯基苯并噻唑进行进一步的反应，得到包含AE活性酯产物的反应液。 0022 作为优选，所述的后处理包括：抽滤，用乙腈对滤饼进行洗涤，得到所述AE活性酯。 0023 本发明的具体合成方法如下：在反应釜中加入氨噻。

11、肟酸、有机碱和溶剂搅拌均匀后， 10以下滴加氯甲酸酯，加完后保温12h，再加入2-巯基苯并噻唑，升至室温搅拌反应 23h，反应结束后冷却反应液，过滤并用二氯甲烷和乙腈的混合溶剂洗涤滤饼，真空干燥所得AE活性酯。 0024 同现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明在保证传统工艺的反应收率的基础上，使用氯甲酸酯类化合物为新的缩合试剂，弃用了亚磷酸三乙酯等有机磷类缩合试剂，成功避免了工业生产中大量磷废水的产生，而且得到的产品均符合行业内产品的各项指标，具有较大的实施价值。 0025 其中，产品的指标标准如下：说明书 2/4 页 4 CN 10882205。

12、7 A 4 0026 指标项目指标性状淡黄色结晶性粉末干燥失重0.5 水分1.0 含量98.0102.0 纯度99.5 氨噻肟酸0.2 M0.1 DM0.1 其它最大单一杂质0.2 具体实施方式 0027 以下通过具体实施案例来说明本发明，但本发明的保护范围并不仅限于此。 0028 实施例1 0029 在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计的四口1000mL烧瓶中，加入氨噻肟酸 (40.2g,0.2mol)、三乙胺(44.4g,0.44mol)、二氯甲烷(200mL)和乙腈(200mL)，搅拌均匀并冷却至510，慢慢滴加氯甲酸甲酯(19.8g,0.21mol)，控制在1h左。

13、右滴加完毕并继续搅拌反应12h。将2-巯基苯并噻唑(35.1g,0.21mol)分批次加入至体系中，保持温度在25 30继续搅拌反应23h，反应完毕后减压抽滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥，得到目标产物 AE活性酯61.8g，收率88.1，干燥失重0.35，水分0.2，氨噻肟酸0.06， M 0.12， DM 0.08，含量99.1，纯度99.6。 0030 抽滤和洗涤得到的废液中不存在含磷物质，便于进行处理。 0031 实施例2 0032 在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计的四口1000mL烧瓶中，加入氨噻肟酸 (40.2g,0.2mol)、三乙胺(44.4g。

14、,0.44mol)、二氯甲烷(200mL)和乙腈(200mL)，搅拌均匀并冷却至510，慢慢滴加氯甲酸乙酯(22.8g,0.21mol)，控制在1h左右滴加完毕并继续搅拌反应12h。将2-巯基苯并噻唑(35.1g,0.21mol)分批次加入至体系中，保持温度在25 30继续搅拌反应23h，反应完毕后减压抽滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥，得到目标产物 AE活性酯62.7g，收率89.5，干燥失重0.48，水分0.32，氨噻肟酸0.05， M0.1， DM0.06，含量99.0，纯度99.5。 0033 抽滤和洗涤得到的废液中不存在含磷物质，便于进行处理。 00。

15、34 实施例3 0035 在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计的四口1000mL烧瓶中，加入氨噻肟酸 (40.2g,0.2mol)、三乙胺(44.4g,0.44mol)、二氯甲烷(200mL)和乙腈(200mL)，搅拌均匀并冷却至510，慢慢滴加氯甲酸异丙酯(25.7g,0.21mol)，控制在1h左右滴加完毕并继续搅拌反应12h。将2-巯基苯并噻唑(35.1g,0.21mol)分批次加入至体系中，保持温度在25 30继续搅拌反应23h，反应完毕后减压抽滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥，得到目标产物AE活性酯62.8g，收率89.6，干燥失重0.45，水分0.。

16、31，氨噻肟酸0.06， M0.09，说明书 3/4 页 5 CN 108822057 A 5 DM0.09，含量98.9，纯度99.6。 0036 抽滤和洗涤得到的废液中不存在含磷物质，便于进行处理。 0037 实施例4 0038 在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计的四口1000mL烧瓶中，加入氨噻肟酸 (40.2g,0.2mol)、三乙胺(44.4g,0.44mol)、二氯甲烷(200mL)和乙腈(200mL)，搅拌均匀并冷却至510，慢慢滴加氯甲酸异丁酯(28.7g,0.21mol)，控制在1h左右滴加完毕并继续搅拌反应12h。将2-巯基苯并噻唑(35.1。

17、g,0.21mol)分批次加入至体系中，保持温度在25 30继续搅拌反应23h，反应完毕后减压抽滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥，得到目标产物AE活性酯63.1g，收率90.0，干燥失重0.46，水分0.25，氨噻肟酸0.11， M0.08， DM0.08，含量99.2，纯度99.4。 0039 抽滤和洗涤得到的废液中不存在含磷物质，便于进行处理。 0040 实施例5 0041 在装有机械搅拌和、恒压滴液漏斗和温度计的四口1000mL烧瓶中，加入氨噻肟酸 (40.2g,0.2mol)、 N-甲基吗啉(44.5g,0.44mol)、二氯甲烷(200mL)和乙腈(200。

18、mL)，搅拌均匀并冷却至510，慢慢滴加氯甲酸异丁酯(28.7g,0.21mol)，控制在1h左右滴加完毕并继续搅拌反应12h。将2-巯基苯并噻唑(35.1g,0.21mol)分批次加入至体系中，保持温度在2530继续搅拌反应23h，反应完毕后减压抽滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥，得到目标产物AE活性酯62.4g，收率89.0，干燥失重0.44，水分0.3，氨噻肟酸0.07， M0.05， DM0.05，含量98.7，纯度99.7。 0042 抽滤和洗涤得到的废液中不存在含磷物质，便于进行处理。 0043 实施例6 0044 在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗。

19、和温度计的四口1000mL烧瓶中，加入氨噻肟酸 (40.2g,0.2mol)、三乙胺(44.4g,0.44mol)、二氯甲烷(400mL)，搅拌均匀并冷却至510，慢慢滴加氯甲酸异丁酯(28.7g,0.21mol)，控制在1h左右滴加完毕并继续搅拌反应12h。将2-巯基苯并噻唑(35.1g,0.21mol)分批次加入至体系中，保持温度在2530继续搅拌反应23h，反应完毕后减压抽滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥，得到目标产物AE活性酯 50.8g，收率72.5，干燥失重0.45，水分0.18，氨噻肟酸0.04， M0.05， DM0.04，含量99.5，纯度。

20、99.8。 0045 抽滤和洗涤得到的废液中不存在含磷物质，便于进行处理。 0046 实施例7 0047 在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计的四口1000mL烧瓶中，加入氨噻肟酸 (40.2g,0.2mol)、三乙胺(44.4g,0.44mol)、乙腈(400mL)，搅拌均匀并冷却至510，慢慢滴加氯甲酸异丁酯(28.7g,0.21mol)，控制在1h左右滴加完毕并继续搅拌反应12h。将2- 巯基苯并噻唑(35.1g,0.21mol)分批次加入至体系中，保持温度在2530继续搅拌反应2 3h，反应完毕后减压抽滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥，得到目标产物AE活性酯66.6g，收率95.0，干燥失重0.48，水分0.38，氨噻肟酸0.48， M0.59， DM0.57，含量95，纯度97.6。 0048 抽滤和洗涤得到的废液中不存在含磷物质，便于进行处理。说明书 4/4 页 6 CN 108822057 A 6 。

摘要
申请专利号：	CN201810332185.4	申请日：	20180413
公开号：	CN108822057A	公开日：	20181116
当前法律状态：		有效性：	审查中
法律详情：
IPC分类号：	C07D277/74	主分类号：	C07D277/74
申请人：	山东普洛得邦医药有限公司
发明人：	李金海,潘仙华,江海波,袁振雷,何华兰,郭康平,郑娟
地址：	262737 山东省潍坊市滨海经济开发区临港工业园临港路东工业街南
优先权：	CN201810332185A
专利代理机构：	杭州之江专利事务所(普通合伙)	代理人：	张勋斌
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内容摘要

本发明公开了一种AE活性酯的合成方法，以氨噻肟酸和2‑巯基苯并噻唑为原料，在缩合试剂、有机碱和有机溶剂存在的条件下，通过缩合反应制得。其中反应中使用的缩合试剂为氯甲酸酯类，有机碱为三乙胺、吡啶、N‑甲基吗啉、DMAP等，溶剂为二氯甲烷、乙腈或其混合溶剂：本发明合成AE活性酯的方法避开了传统工艺中使用有机磷缩合试剂，达到无磷污水排放，大大减小环保压力让企业能够实现可持续发展。另外溶剂可以回收循环利用，大大缩减了生产成本，具有较大的实施价值。

权利要求书

1.一种AE活性酯的合成方法，其特征在于，在缩合试剂和有机碱的作用下，氨噻肟酸和2-巯基苯并噻唑在有机溶剂中发生缩合反应，反应结束后经过后处理得到所述的AE活性酯；所述的缩合试剂为氯甲酸酯类化合物。 2.根据权利要求1所述的AE活性酯的合成方法，其特征在于，所述的氯甲酸酯类化合物为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯中的一种。 3.根据权利要求1所述的AE活性酯的合成方法，其特征在于，所述的有机碱为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、DMAP中一种或几种的混合。 4.根据权利要求1所述的AE活性酯的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙腈或其混合溶剂。 5.根据权利要求4所述的AE活性酯的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二氯甲烷和乙腈的混合溶剂，两者体积比为1：1。 6.根据权利要求1所述的AE活性酯的合成方法，其特征在于，以摩尔量计，氨噻肟酸：2-巯基苯并噻唑：缩合试剂：有机碱＝1.0:1.05:1.05:2.0～2.2。 7.根据权利要求1所述的AE活性酯的合成方法，其特征在于，所述的缩合反应的温度为10～30℃，反应时间为1～10小时。 8.根据权利要求1所述的AE活性酯的合成方法，其特征在于，反应过程中，先将氨噻肟酸和缩合试剂分散到有机溶剂中进行反应，然后再向中间反应液中分批加入2-巯基苯并噻唑进行进一步的反应，得到包含AE活性酯产物的反应液。 9.根据权利要求1所述的AE活性酯的合成方法，其特征在于，所述的后处理包括：抽滤，用乙腈对滤饼进行洗涤，得到所述AE活性酯。

说明书

技术领域

本发明涉及一种AE活性酯的合成法，尤其涉及一种以氨噻肟酸为原料合成AE活性酯的方法，该方法利用氯甲酸酯类化合物作为缩合试剂，在保证较高的收率同时避免了常规有机磷试剂的使用。

背景技术

AE活性酯，中文名称2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯，外观：浅黄色结晶状粉末，熔点：126～132℃，可以用于制造头孢噻肟、头孢三嗪、头孢曲松、头孢他美酯等先锋类药。

AE活性酯的传统合成工艺是以氨噻肟酸和二硫代二苯并噻唑为原料，在亚磷酸三乙酯、三乙胺存在的有机溶剂中缩合反应制备而得，其反应过程如下：

传统工艺中需要使用亚磷酸三乙酯等有机磷试剂，反应副产物难以回收再利用，只能以磷废水排放必然造成严重的环境污染，同时，原子经济性不好，反应过程中会产生一分子的2-硫化苯并噻唑，也难以回收利用，往往直接进行焚烧处理。

公开号为CN 1709880A的中国专利申请公开了一种AE活性酯的合成方法，该方法对反应条件进行了调整，同时在反应结束后对副产物进行一定程度的处理进行回收利用，可以解决上述问题。然而由于后处理方式过于复杂，并且，反应条件调整后反应收率有所下降，实际运用起来还存在较大的问题。

因此，开发出一种能够有效解决上述问题，同时，操作简单并且收率较高的方法具有重要的应用意义。

发明内容

为了减少工业生产中大量磷废水的排放甚至达到无磷废水排放，本发明提供了一种AE活性酯的合成方法，采用氯甲酸酯为缩合试剂，避免有机磷缩合试剂的使用，同时，保证了反应具有较高的效率。

一种AE活性酯的合成方法，在缩合试剂和有机碱的作用下，氨噻肟酸和2-巯基苯并噻唑在有机溶剂中发生缩合反应，反应结束后经过后处理得到所述的AE活性酯；

所述的缩合试剂为氯甲酸酯类化合物。

反应式如下：

其中，R为C1～C5烷基。

本发明中，通过采用氨噻肟酸与2-巯基苯并噻唑作为原料，在碱和氯甲酸酯类缩合剂的作用下进行酯交换反应，有效地较少了含磷污水的产生，同时，反应的收率和产物的纯度较高，具有工业应用价值。

同二硫代二苯并噻唑相比，2-巯基苯并噻唑反应活性更低，作为优选，所述的氯甲酸酯类化合物为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯中的一种。采用这些氯甲酸酯类化合物，可以使反应活性不高的2-巯基苯并噻唑在本反应中较好地转化为目标产物。

作为优选，所述的有机碱为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、DMAP等其中一种或几种的混合。

作为优选，所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙腈或其混合溶剂。

作为进一步的优选，所述的有机溶剂为二氯甲烷和乙腈的混合溶剂，两者体积比为1：1。采用该溶剂时，反应的收率最高。

作为优选，以摩尔量计，氨噻肟酸：2-巯基苯并噻唑：缩合试剂：有机碱＝1.0:1.05:1.05:2.0～2.2。本发明中，通过采用2-巯基苯并噻唑替二硫代二苯并噻唑作为反应原料，得到相同量的产物时，原子经济性更好(二硫代二苯并噻唑只能有一半结构进入产物中)。

作为优选，所述的缩合反应的温度为10～30℃，反应时间为1～10小时。

作为优选，反应过程中，先将氨噻肟酸和缩合试剂分散到有机溶剂中进行反应，然后再向中间反应液中分批加入2-巯基苯并噻唑进行进一步的反应，得到包含AE活性酯产物的反应液。

作为优选，所述的后处理包括：抽滤，用乙腈对滤饼进行洗涤，得到所述AE活性酯。

本发明的具体合成方法如下：在反应釜中加入氨噻肟酸、有机碱和溶剂搅拌均匀后，10℃以下滴加氯甲酸酯，加完后保温1～2h，再加入2-巯基苯并噻唑，升至室温搅拌反应2～3h，反应结束后冷却反应液，过滤并用二氯甲烷和乙腈的混合溶剂洗涤滤饼，真空干燥所得AE活性酯。

同现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明在保证传统工艺的反应收率的基础上，使用氯甲酸酯类化合物为新的缩合试剂，弃用了亚磷酸三乙酯等有机磷类缩合试剂，成功避免了工业生产中大量磷废水的产生，而且得到的产品均符合行业内产品的各项指标，具有较大的实施价值。

其中，产品的指标标准如下：

指标项目指标性状淡黄色结晶性粉末干燥失重 ≤0.5％水分 ≤1.0％含量 98.0％～102.0％纯度 ≥99.5％氨噻肟酸 ≤0.2％ M ≤0.1％ DM ≤0.1％其它最大单一杂质 ≤0.2％

具体实施方式

以下通过具体实施案例来说明本发明，但本发明的保护范围并不仅限于此。

实施例1

在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计的四口1000mL烧瓶中，加入氨噻肟酸(40.2g,0.2mol)、三乙胺(44.4g,0.44mol)、二氯甲烷(200mL)和乙腈(200mL)，搅拌均匀并冷却至5～10℃，慢慢滴加氯甲酸甲酯(19.8g,0.21mol)，控制在1h左右滴加完毕并继续搅拌反应1～2h。将2-巯基苯并噻唑(35.1g,0.21mol)分批次加入至体系中，保持温度在25～30℃继续搅拌反应2～3h，反应完毕后减压抽滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥，得到目标产物AE活性酯61.8g，收率88.1％，干燥失重0.35％，水分0.2％，氨噻肟酸0.06％，M 0.12％，DM 0.08％，含量99.1％，纯度99.6％。

抽滤和洗涤得到的废液中不存在含磷物质，便于进行处理。

实施例2

在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计的四口1000mL烧瓶中，加入氨噻肟酸(40.2g,0.2mol)、三乙胺(44.4g,0.44mol)、二氯甲烷(200mL)和乙腈(200mL)，搅拌均匀并冷却至5～10℃，慢慢滴加氯甲酸乙酯(22.8g,0.21mol)，控制在1h左右滴加完毕并继续搅拌反应1～2h。将2-巯基苯并噻唑(35.1g,0.21mol)分批次加入至体系中，保持温度在25～30℃继续搅拌反应2～3h，反应完毕后减压抽滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥，得到目标产物AE活性酯62.7g，收率89.5％，干燥失重0.48％，水分0.32％，氨噻肟酸0.05％，M0.1％，DM0.06％，含量99.0％，纯度99.5％。

抽滤和洗涤得到的废液中不存在含磷物质，便于进行处理。

实施例3

在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计的四口1000mL烧瓶中，加入氨噻肟酸(40.2g,0.2mol)、三乙胺(44.4g,0.44mol)、二氯甲烷(200mL)和乙腈(200mL)，搅拌均匀并冷却至5～10℃，慢慢滴加氯甲酸异丙酯(25.7g,0.21mol)，控制在1h左右滴加完毕并继续搅拌反应1～2h。将2-巯基苯并噻唑(35.1g,0.21mol)分批次加入至体系中，保持温度在25～30℃继续搅拌反应2～3h，反应完毕后减压抽滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥，得到目标产物AE活性酯62.8g，收率89.6％，干燥失重0.45％，水分0.31％，氨噻肟酸0.06％，M0.09％，DM0.09％，含量98.9％，纯度99.6％。

抽滤和洗涤得到的废液中不存在含磷物质，便于进行处理。

实施例4

在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计的四口1000mL烧瓶中，加入氨噻肟酸(40.2g,0.2mol)、三乙胺(44.4g,0.44mol)、二氯甲烷(200mL)和乙腈(200mL)，搅拌均匀并冷却至5～10℃，慢慢滴加氯甲酸异丁酯(28.7g,0.21mol)，控制在1h左右滴加完毕并继续搅拌反应1～2h。将2-巯基苯并噻唑(35.1g,0.21mol)分批次加入至体系中，保持温度在25～30℃继续搅拌反应2～3h，反应完毕后减压抽滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥，得到目标产物AE活性酯63.1g，收率90.0％，干燥失重0.46％，水分0.25％，氨噻肟酸0.11％，M0.08％，DM0.08％，含量99.2％，纯度99.4％。

抽滤和洗涤得到的废液中不存在含磷物质，便于进行处理。

实施例5

在装有机械搅拌和、恒压滴液漏斗和温度计的四口1000mL烧瓶中，加入氨噻肟酸(40.2g,0.2mol)、N-甲基吗啉(44.5g,0.44mol)、二氯甲烷(200mL)和乙腈(200mL)，搅拌均匀并冷却至5～10℃，慢慢滴加氯甲酸异丁酯(28.7g,0.21mol)，控制在1h左右滴加完毕并继续搅拌反应1～2h。将2-巯基苯并噻唑(35.1g,0.21mol)分批次加入至体系中，保持温度在25～30℃继续搅拌反应2～3h，反应完毕后减压抽滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥，得到目标产物AE活性酯62.4g，收率89.0％，干燥失重0.44％，水分0.3％，氨噻肟酸0.07％，M0.05％，DM0.05％，含量98.7％，纯度99.7％。

抽滤和洗涤得到的废液中不存在含磷物质，便于进行处理。

实施例6

在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计的四口1000mL烧瓶中，加入氨噻肟酸(40.2g,0.2mol)、三乙胺(44.4g,0.44mol)、二氯甲烷(400mL)，搅拌均匀并冷却至5～10℃，慢慢滴加氯甲酸异丁酯(28.7g,0.21mol)，控制在1h左右滴加完毕并继续搅拌反应1～2h。将2-巯基苯并噻唑(35.1g,0.21mol)分批次加入至体系中，保持温度在25～30℃继续搅拌反应2～3h，反应完毕后减压抽滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥，得到目标产物AE活性酯50.8g，收率72.5％，干燥失重0.45％，水分0.18％，氨噻肟酸0.04％，M0.05％，DM0.04％，含量99.5％，纯度99.8％。

抽滤和洗涤得到的废液中不存在含磷物质，便于进行处理。

实施例7

在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计的四口1000mL烧瓶中，加入氨噻肟酸(40.2g,0.2mol)、三乙胺(44.4g,0.44mol)、乙腈(400mL)，搅拌均匀并冷却至5～10℃，慢慢滴加氯甲酸异丁酯(28.7g,0.21mol)，控制在1h左右滴加完毕并继续搅拌反应1～2h。将2-巯基苯并噻唑(35.1g,0.21mol)分批次加入至体系中，保持温度在25～30℃继续搅拌反应2～3h，反应完毕后减压抽滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥，得到目标产物AE活性酯66.6g，收率95.0％，干燥失重0.48％，水分0.38％，氨噻肟酸0.48％，M0.59％，DM0.57％，含量95％，纯度97.6％。

抽滤和洗涤得到的废液中不存在含磷物质，便于进行处理。