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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610707876.9 (22)申请日 2016.08.23 (71)申请人 江苏豪森药业集团有限公司 地址 222047 江苏省连云港市经济技术开 发区 (72)发明人 陈刚胜胡春勇李琴王春玲 (74)专利代理机构 北京戈程知识产权代理有限 公司 11314 代理人 程伟 (51)Int.Cl. C07D 519/04(2006.01) (54)发明名称 酒石酸长春瑞滨的制备方法 (57)摘要 本发明涉及一种酒石酸长春瑞滨的制备方 法， 包括用氯化铁和有机过氧酸氧化式I化。
2、合物， 再加入文多林进行偶合， 接着加入还原剂进行还 原反应， 然后与L-酒石酸反应成盐， 制得酒石酸 长春瑞滨。 本发明所得的产品， 不仅收率高， 而且 纯度、 手性纯度(ee值)非常好。 权利要求书1页 说明书6页 CN 106336419 A 2017.01.18 CN 106336419 A 1.酒石酸长春瑞滨的制备方法， 包括以下步骤： 1)用氯化铁和有机过氧酸氧化式I化合物， 加入文多林进行偶合， 不经分离直接加入还 原剂进行还原反应， 制备得到长春瑞滨； 2)长春瑞滨与L-酒石酸反应成盐， 制得酒石酸长春瑞滨。 2.如权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述有机过氧酸为过氧。
3、乙酸或过氧苯甲 酸。 3.如权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述还原剂与式I化合物的摩尔比为4 6:1， 优选为5:1。 4.如权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述还原剂为二氧化硫脲。 5.如权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述氯化铁与式I化合物的摩尔比为2 4:1， 优选为3:1。 6.如权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述有机过氧酸与式I化合物的摩尔比 为1.01.2:1， 优选为1.0:1。 7.如权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述文多林与式I化合物的摩尔比为1.0 1.2:1， 优选为1.1:1。 8.如权利要求1所述的制备方法， 其。
4、特征在于， 所述氧化反应的温度为-55， 优选 为0。 9.如权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述偶合反应的温度为-55， 优选 为0。 10.如权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述还原反应的温度为6585， 优选 为75。 权利要求书 1/1 页 2 CN 106336419 A 2 酒石酸长春瑞滨的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及医药领域， 尤其涉及酒石酸长春瑞滨的制备方法。 背景技术 0002 上世纪已发现长春瑞滨及下述式I化合物均有抗肿瘤活性， 但式I化合物在国内外 早已停止开发， 长春瑞滨则被开发上市。 0003 0004 长春瑞滨的制备方法基本都是先获得。
5、脱水长春花碱， 再通过下述3种方法进一步 制备而成： 0005 (1)脱水长春花碱经N-氯代苯并三唑氯代， 所得氯代物在水存在下用氟硼酸银处 理缩环得到长春瑞滨； 0006 (2)脱水长春花碱经间氯过氧苯甲酸氧化， 然后经三氟乙酸酐处理开环、 重排而得 到长春瑞滨； 0007 (3)脱水长春花碱经溴代琥珀酰亚胺溴代， 所得溴代物在水存在下用氟硼酸银处 理缩环得到长春瑞滨。 0008 其中方法2被报道收率较低， 更多文献集中在收率较高的方法3上。 0009 脱水长春花碱的制备方法中， 半合成法收率较高， 国内公司实际上也较多采用该 方法， 如海正公司： 0010 0011 其中 说明书 1/6 。
6、页 3 CN 106336419 A 3 0012 0013 但浙江大学金美春在学位论文中披露， 采用液相系统对浙江海正公司生产的酒石 酸长春瑞滨进行分离， 得到了4种未知组份杂质。 0014 酒石酸长春瑞滨在国内外上市的主要剂型为注射剂， 杂质将极大地影响制剂澄清 度、 稳定性、 安全性等。 因此本领域急需一种制备工艺简单， 纯度高， 适合工业开发的制备方 法。 发明内容 0015 本申请旨在解决上述问题， 提供一种制备工艺简单、 高收率、 高纯度的酒石酸长春 瑞滨制备方法。 0016 本发明由以下技术方案实现： 0017 本发明的酒石酸长春瑞滨的制备方法， 包括用氯化铁和有机过氧酸氧化式I。
7、化合 物， 再加入文多林进行偶合， 接着不经分离直接加入还原剂进行还原反应， 然后与L-酒石酸 反应成盐， 制得酒石酸长春瑞滨。 0018 0019 优选地， 所述有机过氧酸为过氧乙酸或过氧苯甲酸， 更优选为中等氧化能力的过 氧苯甲酸。 0020 优选地， 所述还原剂与式I化合物的摩尔比为46:1， 更优选为5:1。 0021 优选地， 所述还原剂为二氧化硫脲。 还原反应可在碱性条件下进行， 比如加入醋酸 盐溶液以调节反应体系的pH。 0022 优选地， 所述氯化铁与式I化合物的摩尔比为24:1， 更优选为3:1。 0023 优选地， 所述有机过氧酸与式I化合物的摩尔比为1.01.2:1， 优。
8、选为1.0:1。 0024 优选地， 所述文多林与式I化合物的摩尔比为1.01.2:1， 优选为1.1:1。 0025 优选地， 所述氧化反应的温度为-55， 优选为0。 反应时间可为13h， 如 2h。 0026 优选地， 所述偶合反应的温度为-55， 优选为0。 反应时间可为35h， 如 4h。 说明书 2/6 页 4 CN 106336419 A 4 0027 优选地， 所述还原反应的温度为6585， 优选为75。 反应时间可为24h， 如 3h。 0028 发明人惊奇地发现， 通过筛选特定的氧化体系， 实现了一锅法制备长春瑞滨， 而无 需像现有技术那样， 先制备脱水长春花碱， 再通过多。
9、步反应转化成长春瑞滨， 大大简化了反 应步骤， 操作简便， 适合工业化生产。 进一步的， 本发明的摩尔收率不低于80， 产品纯度高 于90， 手性纯度(ee值)更是大于99。 具体实施方式 0029 为了更好地说明本发明及其所取得的效果， 下面将结合具体实施例来做进一步说 明， 但本发明的范围并非局限于实施例的具体方案。 0030 实施例1： 0031 向100ml三氟乙醇中加入10mmol的式I化合物， 控温至0， 搅拌下滴加3mol/L三氯 化铁的氯化钠溶液10ml， 加入10mmol的过氧乙酸， 在0下搅拌反应2h， 然后加入文多林 11mmol， 在0下继续搅拌反应4h； 控温至75，。
10、 继续加入2mol/L的醋酸钠溶液100ml， 然后 加入二氧化硫脲40mmol， 75反应3h， 用二氯甲烷100mL3萃取， 饱和食盐水洗涤， 干燥后 减压蒸去溶剂； 继续加入丙酮150ml、 L-酒石酸15mmol反应成盐， 搅拌下滴加无水乙醚至沉 淀充分析出过滤， 真空干燥， 得到纯白色产品9.59g， 经检测所得产品为酒石酸长春瑞滨(鉴 定数据见后附的表格)， 产品纯度为90.5， ee值99.5， 摩尔收率为80(以式I化合物 计)。 0032 经质谱确认， 该产品摩尔质量为1079.1； 0033 采用d6DMSO为溶剂进行13C-NMR、 1H-NMR检测， 本发明所得产品的数。
11、据表征分析结 果见下表： 0034 0035 1H-NMR数据和解析表 0036 说明书 3/6 页 5 CN 106336419 A 5 0037 0038 13C-NMR数据和解析表 0039 说明书 4/6 页 6 CN 106336419 A 6 0040 说明书 5/6 页 7 CN 106336419 A 7 0041 0042 实施例2： 0043 向100ml三氟乙醇中加入10mmol的式I化合物， 控温至0， 搅拌下滴加3mol/L三氯 化铁的氯化钠溶液10ml， 加入10mmol的过氧苯甲酸， 在0下搅拌反应2h， 然后加入文多林 11mmol， 在0下继续搅拌反应4h； 。
12、控温至75， 继续加入2mol/L的醋酸钠溶液100ml， 然后 加入二氧化硫脲40mmol， 75反应3h， 用二氯甲烷100mL3萃取， 饱和食盐水洗涤， 干燥后 减压蒸去溶剂； 继续加入丙酮150ml、 L-酒石酸15mmol反应成盐， 搅拌下滴加无水乙醚至沉 淀充分析出过滤， 真空干燥， 得到纯白色产品9.67g。 13CNMR图谱与表1和表2一致， 检测得其 纯度为95.0， ee值99.8， 摩尔收率为85(以式I化合物计)。 0044 实施例3： 0045 向100ml三氟乙醇中加入10mmol的式I化合物， 控温至0， 搅拌下滴加3mol/L三氯 化铁的氯化钠溶液10ml， 加。
13、入10mmol的过氧苯甲酸， 在0下搅拌反应2h， 然后加入文多林 11mmol， 在0下继续搅拌反应4h； 控温至75， 继续加入2mol/L的醋酸钠溶液100ml， 然后 加入二氧化硫脲50mmol， 75反应3h， 用二氯甲烷100mL3萃取， 饱和食盐水洗涤， 干燥后 减压蒸去溶剂； 继续加入丙酮150ml、 L-酒石酸15mmol反应成盐， 搅拌下滴加无水乙醚至沉 淀充分析出过滤， 真空干燥， 得到纯白色产品9.78g。 13CNMR图谱与表1和表2一致， 检测得其 纯度为99.5， ee值99.8， 摩尔收率为90(以式I化合物计)。 0046 对比例： 0047 向100ml三氟。
14、乙醇中加入10mmol的式I化合物， 控温至0， 搅拌下滴加3mol/L三氯 化铁的氯化钠溶液10ml， 再然后加入10mmol的过氧化氢， 在0下继续搅拌反应2h， 然后加 入文多林11mmol， 在0下继续搅拌反应4h； 控温至75， 继续加入2mol/L的醋酸钠溶液 100ml， 然后加入二氧化硫脲40mmol， 75反应3h， 用二氯甲烷100mL3萃取， 饱和食盐水洗 涤， 干燥后减压蒸去溶剂； 继续加入丙酮150ml、 L-酒石酸15mmol反应成盐， 搅拌下滴加无水 乙醚至沉淀充分析出过滤， 真空干燥， 得到纯白色产品11.56g。 13CNMR图谱与表1和表2一致， 检测得其纯度为70.0， ee值80.0， 摩尔收率为60(以式I化合物计)。 说明书 6/6 页 8 CN 106336419 A 8 。