血管紧张素受体拮抗剂和NEP抑制剂药物晶型及其制备.pdf

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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510392779.0 (22)申请日 2015.07.07 C07D 257/04(2006.01) (71)申请人江苏柯菲平医药股份有限公司地址 210016 江苏省南京市玄武区中山东路 323 号之 2( 前半山园 12 号 1 幢 1 层 ) (72)发明人秦引林 (54) 发明名称血管紧张素受体拮抗剂和 NEP 抑制剂药物晶型及其制备 (57) 摘要本发明涉及一种最新一代抗心衰药物缬沙坦 (2R， 4S)-5- 联苯 -4- 基 -5-(3- 羧基 - 丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠的无定型晶型及其。

2、制备方法。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书1页说明书3页附图2页 CN 106316973 A 2017.01.11 CN 106316973 A 1/1 页 2 1.缬沙坦 (2R， 4S)-5- 联苯 -4- 基 -5-(3- 羧基 - 丙酰基氨基 )-2- 甲基 - 戊酸乙酯 ) 三钠的新晶型（无定型）及其制备方法：。 2.如权利要求 1 所述，缬沙坦 (2R， 4S)-5- 联苯 -4- 基 -5-(3- 羧基 - 丙酰基氨基 )-2- 甲基 - 戊酸乙酯 ) 三钠的无定型晶型，其特征在于：该晶体的。

3、X- 射线粉无特征吸收峰。 3.如权利要求 1 所述，缬沙坦 (2R， 4S)-5- 联苯 -4- 基 -5-(3- 羧基 - 丙酰基氨基 )-2- 甲基 - 戊酸乙酯 ) 三钠的无定型晶型具有如图 1 所示的 X- 衍射图谱。 4.如权利要求 1 所述，缬沙坦 (2R， 4S)-5- 联苯 -4- 基 -5-(3- 羧基 - 丙酰基氨基 )-2- 甲基 - 戊酸乙酯 ) 三钠的无定型晶型具有如图 2 所示热重 (TG) 分析图谱。 5.根据权利要求 1 的新晶型，其具有如图 3 所示差示扫描量热 (DSC) 分析图。 6.如权利要求 1 所述无定型晶型的制备，可如下获得：（。

4、i）缬沙坦 (2R， 4S)-5- 联苯 -4- 基 -5-(3- 羧基 - 丙酰基氨基 )-2- 甲基 - 戊酸乙酯 ) 三钠的用溶剂溶于适当的溶剂；（i i）负压浓缩至干，得到目标晶型。 7.如权利要求 6 所述，其中步骤（i）中适当的溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环或四氢呋喃。 8.如权利要求7所述，权利要求7所得产品可加入乙腈、甲基叔丁基醚、异丙醚、正己烷搅拌分散，抽滤，得到目标晶型产品。权利要求书 CN 106316973 A 2 1/3 页 3 血管紧张素受体拮抗剂和 NEP 抑制剂药物晶型及其制备技术领域 0001 本发明。

5、涉及一种最新一代抗心衰药物缬沙坦 (2R， 4S)-5- 联苯 -4- 基 -5-(3- 羧基 - 丙酰基氨基 )-2- 甲基 - 戊酸乙酯 ) 三钠的无定型晶型及其制备方法。背景技术 0002 缬沙坦 (2R， 4S)-5- 联苯 -4- 基 -5-(3- 羧基 - 丙酰基氨基 )-2- 甲基 - 戊酸乙酯 ) 三钠，结构式如式 I 所示。 I 缬沙坦 (2R， 4S)-5- 联苯 -4- 基 -5-(3- 羧基 - 丙酰基氨基 )-2- 甲基 - 戊酸乙酯 ) 三钠为诺华制药研发，作为抗心衰药物被 FDA 授予快速通道审评资格。是第一个血管紧张素受体 - 脑啡肽酶双重抑制剂。

6、。脑啡肽酶抑制剂 sacubitril 阻断利尿钠肽的降解从使心衰患者的心血管和肾功能受益，同时缬沙坦（valsartan）靶向血管紧张素受体。中国专利 CN101098689B 提及一种缬沙坦 (2R， 4S)-5- 联苯 -4- 基 -5-(3- 羧基 - 丙酰基氨基 )-2- 甲基 - 戊酸乙酯 ) 三钠的晶型及其制备方法，文献未对该晶型进行命名。除此专利文献外，目前尚未有关于缬沙坦 (2R， 4S)-5- 联苯 -4- 基 -5-(3- 羧基 - 丙酰基氨基 )-2- 甲基 - 戊酸乙酯 ) 三钠晶型的其他文献报道。中国专利 CN101098689B 提供了一种缬。

7、沙坦 (2R， 4S)-5- 联苯 -4- 基 -5-(3- 羧基 - 丙酰基氨基 )-2- 甲基 - 戊酸乙酯 ) 三钠晶型的制备方法，它是将 (2R， 4S)-5- 联苯 -4- 基 -5-(3- 羧基 - 丙酰基氨基 )-2- 甲基 - 戊酸乙酯与缬沙坦溶解于丙酮中并混合，搅拌析晶，抽滤、干燥，从而得到目标晶型。与已知公开文献不同，本专利提及的新晶型，具有与文献 CN101098689B 涉及晶型完全不同的粉末 -X 衍射图谱。众所周知，特定药物的晶体多晶型与药品的成药性有紧密的关系，药物晶型影响药物的稳定性、溶解度、制剂的溶出度，进而影响药物的生物利。

8、用度。一般情况下，对于口服固体水难溶性药物，产品晶型熔点越高、稳定性越好，但相应产品的溶解性和制剂的生物利用度偏低。因此，在药品研发过程中，以亚稳态晶型作为药物晶型的情况非常普遍。说明书 CN 106316973 A 3 2/3 页 4 发明内容 0003 本发明提供了缬沙坦 (2R， 4S)-5- 联苯 -4- 基 -5-(3- 羧基 - 丙酰基氨基 )-2- 甲基-戊酸乙酯)三钠的晶体多晶形（无定型），其根据附图提供的粉末X射线衍射数据和DSC 数据进行表征。本发明还提供了制备缬沙坦 (2R， 4S)-5- 联苯 -4- 基 -5-(3- 羧基 - 丙酰基。

9、氨基 )-2- 甲基 - 戊酸乙酯 ) 三钠无定型晶型的方法，该方法包括将缬沙坦 (2R， 4S)-5- 联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠用溶剂溶解，溶剂一般指对缬沙坦 (2R， 4S)-5- 联苯 -4- 基 -5-(3- 羧基 - 丙酰基氨基 )-2- 甲基 - 戊酸乙酯 ) 三钠具有良好溶解性的溶剂，包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环、四氢呋喃等，一般优选甲醇。由于缬沙坦 (2R， 4S)-5- 联苯 -4- 基 -5-(3- 羧基 - 丙酰基氨基 )-2- 甲基 - 戊酸乙酯 ) 三钠热稳定性较差，在溶解过程中控制温。

10、度 35，所用溶剂量以能完全溶解产品为宜。产品溶解后，在 35以下负压（-0.1 Mpa）蒸除溶剂，蒸干即得到目标晶型，产品收率近 100%。本发明的有益效果：本专利首次发现缬沙坦 (2R， 4S)-5- 联苯 -4- 基 -5-(3- 羧基 - 丙酰基氨基 )-2- 甲基 - 戊酸乙酯 ) 三钠存在多晶状态，并且新晶型为亚稳态，经研究表明，该亚稳态产品晶型稳定性良好，室温放置 6 个月，粉末 -X 衍射图无变化。为该项目开发提供了一种新的可供进一步药用开发的新晶型。附图说明图1: 本发明缬沙坦(2R， 4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨。

11、基)-2-甲基-戊酸乙酯 ) 三钠无定型晶型的粉末 -X 射线衍射图。图 2 ：本发明缬沙坦(2R， 4S)-5- 联苯-4- 基 -5-(3-羧基 -丙酰基氨基 )-2- 甲基- 戊酸乙酯 ) 三钠无定型晶型的热重分析（TGA）图。图 3 ：本发明缬沙坦(2R， 4S)-5- 联苯-4- 基 -5-(3-羧基 -丙酰基氨基 )-2- 甲基- 戊酸乙酯 ) 三钠无定型晶型的差示扫描量热法（DSC）图。具体实施方式下属实施例仅用于说明本专利，并不限制本专利的保护范围。实施例 1 ：缬沙坦 (2R， 4S)-5- 联苯 -4- 基 -5-(3- 羧基 - 丙酰基氨基。

12、 )-2- 甲基 - 戊酸乙酯 ) 三钠无定型晶型的制备 100 mL 三口瓶中加入 60mL 甲醇，磁力搅拌，加入 15.0 g 缬沙坦 (2R， 4S)-5- 联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠，（整个过程控温至T35），搅拌使固体溶清，继续搅拌 30min 后，在 35以下负压（-0.1 Mpa）蒸除溶剂，得到目标晶型产品 15.0 g，收率： 100%。实施例 2 ：缬沙坦 (2R， 4S)-5- 联苯 -4- 基 -5-(3- 羧基 - 丙酰基氨基 )-2- 甲基 - 戊酸乙酯 ) 三钠无定型晶型的制备 100 mL。

13、三口瓶中加入 50 mL 异丙醇，磁力搅拌，加入 10 g 缬沙坦 (2R， 4S)-5- 联说明书 CN 106316973 A 4 3/3 页 5 苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠，（整个过程控温至T35），搅拌使固体溶清，继续搅拌 30min 后，在 35以下负压（-0.1 Mpa）蒸除溶剂，得到目标晶型产品 10 g，收率： 100%。实施例 3 ：缬沙坦 (2R， 4S)-5- 联苯 -4- 基 -5-(3- 羧基 - 丙酰基氨基 )-2- 甲基 - 戊酸乙酯 ) 三钠无定型晶型的制备 50 mL 三口瓶中加入。

14、25 mL 四氢呋喃，磁力搅拌，加入 2 g 缬沙坦 (2R， 4S)-5- 联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠，（整个过程控温至T35），搅拌使固体溶清，继续搅拌 30min 后，在 35以下负压（-0.1 Mpa）蒸除溶剂。向所得固体中加入 20 mL 乙腈，搅拌分散，过滤， 352负压（-0.1 Mpa）干燥 24 小时，得到目标晶型产品 1.9 g，收率： 95%。说明书 CN 106316973 A 5 1/2 页 6 图 1 图 2 说明书附图 CN 106316973 A 6 2/2 页 7 图 3 说明书附图 CN 106316973 A 7 。

摘要
申请专利号：	CN201510392779.0	申请日：	20150707
公开号：	CN106316973A	公开日：	20170111
当前法律状态：		有效性：	审查中
法律详情：
IPC分类号：	C07D257/04	主分类号：	C07D257/04
申请人：	江苏柯菲平医药股份有限公司
发明人：	秦引林
地址：	210016 江苏省南京市玄武区中山东路323号之2(前半山园12号1幢1层)
优先权：	CN201510392779A
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内容摘要

本发明涉及一种最新一代抗心衰药物缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠的无定型晶型及其制备方法。

权利要求书

1.缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠的新晶型（无定型）及其制备方法：。 2.如权利要求1所述，缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠的无定型晶型，其特征在于：该晶体的X-射线粉无特征吸收峰。 3.如权利要求1所述，缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠的无定型晶型具有如图1所示的X-衍射图谱。 4.如权利要求1所述，缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠的无定型晶型具有如图2所示热重(TG)分析图谱。 5.根据权利要求1的新晶型，其具有如图3所示差示扫描量热(DSC)分析图。 6.如权利要求1所述无定型晶型的制备，可如下获得：（i）缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠的用溶剂溶于适当的溶剂；（ii）负压浓缩至干，得到目标晶型。 7.如权利要求6所述，其中步骤（i）中适当的溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环或四氢呋喃。 8.如权利要求7所述，权利要求7所得产品可加入乙腈、甲基叔丁基醚、异丙醚、正己烷搅拌分散，抽滤，得到目标晶型产品。

说明书

技术领域

本发明涉及一种最新一代抗心衰药物缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠的无定型晶型及其制备方法。

背景技术

缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠，结构式如式[I]所示。

[I]

缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠为诺华制药研发，作为抗心衰药物被 FDA 授予快速通道审评资格。是第一个血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制剂。脑啡肽酶抑制剂sacubitril阻断利尿钠肽的降解从使心衰患者的心血管和肾功能受益，同时缬沙坦（valsartan）靶向血管紧张素受体。

中国专利CN101098689B提及一种缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠的晶型及其制备方法，文献未对该晶型进行命名。除此专利文献外，目前尚未有关于缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠晶型的其他文献报道。中国专利CN101098689B提供了一种缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠晶型的制备方法，它是将(2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯与缬沙坦溶解于丙酮中并混合，搅拌析晶，抽滤、干燥，从而得到目标晶型。

与已知公开文献不同，本专利提及的新晶型，具有与文献CN101098689B涉及晶型完全不同的粉末-X衍射图谱。

众所周知，特定药物的晶体多晶型与药品的成药性有紧密的关系，药物晶型影响药物的稳定性、溶解度、制剂的溶出度，进而影响药物的生物利用度。一般情况下，对于口服固体水难溶性药物，产品晶型熔点越高、稳定性越好，但相应产品的溶解性和制剂的生物利用度偏低。因此，在药品研发过程中，以亚稳态晶型作为药物晶型的情况非常普遍。

发明内容

本发明提供了缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠的晶体多晶形（无定型），其根据附图提供的粉末X射线衍射数据和DSC数据进行表征。

本发明还提供了制备缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠无定型晶型的方法，该方法包括将缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠用溶剂溶解，溶剂一般指对缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠具有良好溶解性的溶剂，包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环、四氢呋喃等，一般优选甲醇。由于缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠热稳定性较差，在溶解过程中控制温度<35℃，所用溶剂量以能完全溶解产品为宜。产品溶解后，在35℃以下负压（<-0.1 Mpa）蒸除溶剂，蒸干即得到目标晶型，产品收率近100%。

本发明的有益效果：本专利首次发现缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠存在多晶状态，并且新晶型为亚稳态，经研究表明，该亚稳态产品晶型稳定性良好，室温放置6个月，粉末-X衍射图无变化。为该项目开发提供了一种新的可供进一步药用开发的新晶型。

附图说明

图1: 本发明缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠无定型晶型的粉末-X射线衍射图。

图2：本发明缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠无定型晶型的热重分析（TGA）图。

图3：本发明缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠无定型晶型的差示扫描量热法（DSC）图。

具体实施方式

下属实施例仅用于说明本专利，并不限制本专利的保护范围。

实施例1：

缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠无定型晶型的制备

100 mL三口瓶中加入60mL甲醇，磁力搅拌，加入15.0 g 缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠，（整个过程控温至T<35℃），搅拌使固体溶清，继续搅拌30min后，在35℃以下负压（<-0.1 Mpa）蒸除溶剂，得到目标晶型产品15.0 g，收率：100%。

实施例2：

缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠无定型晶型的制备

100 mL三口瓶中加入50 mL异丙醇，磁力搅拌，加入10 g 缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠，（整个过程控温至T<35℃），搅拌使固体溶清，继续搅拌30min后，在35℃以下负压（<-0.1 Mpa）蒸除溶剂，得到目标晶型产品10 g，收率：100%。

实施例3：

缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠无定型晶型的制备

50 mL三口瓶中加入25 mL四氢呋喃，磁力搅拌，加入2 g 缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)三钠，（整个过程控温至T<35℃），搅拌使固体溶清，继续搅拌30min后，在35℃以下负压（<-0.1 Mpa）蒸除溶剂。向所得固体中加入20 mL乙腈，搅拌分散，过滤，35±2℃负压（<-0.1 Mpa）干燥24小时，得到目标晶型产品1.9 g，收率：95%。