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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710324991.2 (22)申请日 2017.05.10 (71)申请人 江苏豪森药业集团有限公司 地址 222047 江苏省连云港市经济技术开 发区 (72)发明人 郭彦亮刘光王政孙长安 (74)专利代理机构 北京戈程知识产权代理有限 公司 11314 代理人 程伟 (51)Int.Cl. C07D 471/04(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 帕博西尼晶型B的制备方法 (57)摘要 本发明涉及一种帕博西尼晶型B的制备方 法。
2、， 将帕博西尼的有机酸或无机酸盐溶于水， 一 定温度下与碱性物质水溶液反应游离得到帕博 西尼晶型B。 本发明制备的帕博西尼晶型B具有较 大的比表面积， 非常适合药用。 本发明制备工艺 简单、 稳定、 可靠， 非常适合工业化生产。 权利要求书1页 说明书4页 附图2页 CN 108864078 A 2018.11.23 CN 108864078 A 1.一种帕博西尼晶型B的制备方法， 包括以下步骤： a、 将帕博西尼有机酸或无机酸盐溶于水中； b、 控制体系温度与碱性物质水溶液反应游离得到帕博西尼晶型B。 2.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 无机酸选自磷酸、 氢溴酸、 氢碘酸、 亚。
3、 硫酸、 硝酸或盐酸， 可以是盐酸， 有机酸选自羟乙基磺酸、 醋酸、 丙酸、 琥珀酸、 马来酸、 棕榈 酸、 富马酸、 柠檬酸、 酒石酸、 甲基苯磺酸或甲磺酸， 可以是羟乙基磺酸。 3.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 碱性物质水溶液选自甲胺水溶液、 二 甲胺水溶液、 乙胺水溶液、 乙二胺水溶液或氨水， 可以是氨水。 4.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 体系温度为-55。 5.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤b中碱性物质水溶液与步骤a中水 的体积比为1.05.0： 1。 6.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤b中碱性物质水溶液温度控制。
4、在- 55， 还可以是05。 7.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤a帕博西尼有机酸或无机酸盐水 溶液的浓度为3045g/L。 8.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 帕博西尼晶型B的比表面积大于3平方 米/克， 还可以是大于3平方米/克小于30平方米/克， 还可以是大于5平方米/克小于30平方 米/克， 还可以是大于10平方米/克小于20平方米/克。 权利要求书 1/1 页 2 CN 108864078 A 2 帕博西尼晶型B的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种化合物： 6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-5-(1-哌嗪基)-2-吡啶 基-氨基-吡啶并2。
5、,3-d嘧啶-7(8H)-酮， 也就是帕博西尼晶型B的制备方法。 背景技术 0002 帕博西尼， 化学名称为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-5-(1-哌嗪基)-2-吡啶 基-氨基-吡啶并2,3-d嘧啶-7(8H)-酮， 可由式(I)结构表示： 0003 0004 帕博西尼(Palbociclib)是美国辉瑞公司研制的一种口服细胞周期素依赖性激酶 CDK4/6抑制剂。 适应症为联合来曲唑用于治疗雌激素受体阳性， 人类表皮因子受体2阴性 (ER+/HER2-)绝经后晚期乳腺癌患者， 作为初始的内分泌治疗为基础的方案治疗转移性疾 病。 2016年2月辉瑞公司宣布美国食品与药品管理局批准palb。
6、ociclib用于治疗HR+/HER2- 晚期乳腺癌的一项新适应症。 该适应症使得palbociclib可以与氟维司群联合应用于既往 内分泌治疗进展的HR+/HER2-进展期或转移性乳腺癌治疗。 0005 乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤。 乳腺癌中99发生在女性， 男性仅 占1。 目前乳腺癌已成为威胁女性身心健康的常见肿瘤。 乳腺癌已成为当前社会的重大公 共卫生问题。 自20世纪90年代全球乳腺癌死亡率呈现出下降趋势； 究其原因， 一是乳腺癌筛 查工作的开展， 使早期病例的比例增加； 二是乳腺癌综合治疗的开展， 提高了疗效。 乳腺癌 已成为疗效最佳的实体肿瘤之一。 0006 专利WO2。
7、014128588公开了帕博西尼晶型A， 并且晶型A具有2平方米/克的比表面 积。 晶型A的制备方法有两种： 0007 (1)将帕博西尼游离碱悬浮于正丁醇及茴香醚的混合物中， 并加热至约95100 以获得溶解； 冷却至约80并提供帕博西尼游离碱(A型)的晶种； 将所述混合物维持在约80 约3小时， 然后逐渐冷却至约10以获得结晶； 以及过滤以分离具有2平方米/克的比表 面积的游离碱。 0008 (2)将4-6-6-(1-丁氧基-乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并 2,3-d嘧啶-2-基氨基-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯悬浮于水及正丁醇的混合物中， 并加热至约70以。
8、获得溶解； 添加浓盐酸并在约70加热达46小时； 添加茴香醚及NaOH 水溶液以获得pH为10的双相混合物； 分离层并加热该有机层至约120以馏出水； 冷却至 说明书 1/4 页 3 CN 108864078 A 3 约80并提供帕博西尼游离碱(A型)的晶种； 在约80将所述混合物维持约3小时， 然后逐 渐冷却至约10以获得结晶； 以及过滤以分离具有2平方米/克的比表面积的帕博西尼游 离碱。 0009 WO2014128588还公开了帕博西尼晶型B， 但是没有涉及晶型B的制备方法。 因此， 需 要开发一种操作简单、 稳定可靠的帕博西尼晶型B制备工艺。 发明内容 0010 为解决上述技术问题， 。
9、本发明提供一种帕博西尼晶型B的制备方法， 具体包括以下 步骤： 0011 a、 将帕博西尼有机酸或无机酸盐溶于水中； 0012 b、 一定温度下与碱性物质水溶液反应游离得到帕博西尼晶型B。 0013 其中， 无机酸选自磷酸、 氢溴酸、 氢碘酸、 亚硫酸、 硝酸或盐酸， 比如盐酸， 有机酸选 自羟乙基磺酸、 醋酸、 丙酸、 琥珀酸、 马来酸、 棕榈酸、 富马酸、 柠檬酸、 酒石酸、 甲基苯磺酸、 甲磺酸， 比如羟乙基磺酸。 0014 碱性物质水溶液选自甲胺水溶液、 二甲胺水溶液、 乙胺水溶液、 乙二胺水溶液或氨 水， 比如氨水。 0015 步骤b的体系温度控制在-55。 0016 步骤b中碱性物。
10、质水溶液与步骤a中水的体积比为1.05.0： 1。 0017 步骤b中碱性物质水溶液温度控制在-55， 还可以是05。 0018 步骤a帕博西尼有机酸或无机酸盐水溶液的浓度为3045g/L。 0019 本发明按照GB/T 19587-2004气体吸附BET法测定固体比表面积。 本发明制备的帕 博西尼晶型B， 其比表面积大于3平方米/克， 还可以是大于3平方米/克小于30平方米/克， 还 可以是大于5平方米/克小于30平方米/克， 还可以是大于10平方米/克小于20平方米/克。 0020 本发明制备的帕博西尼晶型B不含有任何其他形式的帕博西尼晶型， 能更加有效 的提高帕博西尼的纯度。 本发明提供。
11、的帕博西尼晶型B制备工艺简单、 稳定、 可靠， 非常适合 工业化生产， 制备帕博西尼晶型B具有较大的比表面积， 一般大于10平方米/克， 非常适合药 用。 附图说明 0021 图1是帕博西尼晶型A的X-射线粉末衍射图。 0022 图2是帕博西尼晶型B的X-射线粉末衍射图。 具体实施方式 0023 下面将结合具体实施例， 对本发明的实施方案进行详细描述。 下面实施例仅用于 说明本发明， 而不应视为限定本发明的范围。 0024 帕博西尼有机酸盐或无机酸盐的制备按照本领域常用技术手段制备， 如帕博西尼 盐酸盐制备方法为： 0025 将帕博西尼190g溶于甲醇2.5L中， 滴加6mol/L盐酸360m。
12、l， 加热反应， 反应完毕降 温析晶得帕博西尼盐酸盐， 过滤， 干燥得帕博西尼盐酸盐176g。 说明书 2/4 页 4 CN 108864078 A 4 0026 如帕博西尼羟乙基磺酸盐制备方法为： 0027 将帕博西尼溶于甲醇中， 加入羟乙基磺酸甲醇溶液， 加热反应， 反应完毕降温析晶 得帕博西尼羟乙基磺酸盐。 0028 实施例1 0029 将帕博西尼盐酸盐176g， 加入纯化水5L后加热至55搅拌1.5小时， 降温至30得 溶液； 0030 将溶液滴入预冷至-5的氨水中(含量为2528的0.7kg氨水溶于8L纯化 水所得)， 滴加过程控温-50， 滴毕控温-50搅拌4小时； 过滤， 滤饼依。
13、次用纯化水1L 和丙酮1L洗涤， 滤饼真空干燥24小时得到晶型B帕博西尼160g， 收率84.2， X-射线衍射图 谱如图2， 测得比表面积为6.8m2/g， HPLC纯度99.91。 0031 实施例2 0032 将帕博西尼盐酸盐88g， 加入纯化水2.5L后加热至55搅拌1.5小时， 降温至20 得溶液； 0033 将溶液滴入至30的氨水中(含量为2528的0.4kg氨水溶于4L纯化水所 得)， 滴加过程控温2535， 滴毕控温2535搅拌4小时； 过滤， 滤饼依次用纯化水0.5L 和丙酮0.5L洗涤， 滤饼真空干燥24小时得到晶型A帕博西尼76g， X-射线衍射图谱如图1， HPLC纯度。
14、99.83。 0034 实施例3 0035 将帕博西尼盐酸盐85g， 加入纯化水2.5L后加热至60搅拌1小时， 降温至10得 溶液； 0036 将溶液滴入至20的氨水中(含量为2528的0.4kg氨水溶于4L纯化水所 得)， 滴加过程控温1525， 滴毕控温1525搅拌4小时； 过滤， 滤饼依次用纯化水0.5L 和丙酮0.5L洗涤， 滤饼真空干燥24小时得到晶型A帕博西尼73g， X-射线衍射图谱如图1， HPLC纯度99.82。 0037 实施例4 0038 将帕博西尼盐酸盐87g， 加入纯化水2.5L后加热至50搅拌1.5小时， 降温至30 得溶液； 0039 将溶液滴入至10的氨水中(。
15、含量为2528的0.4kg氨水溶于4L纯化水所 得)， 滴加过程控温515， 滴毕控温515搅拌4小时； 过滤， 滤饼依次用纯化水0.5L和 丙酮0.5L洗涤， 滤饼真空干燥24小时得到晶型A帕博西尼76g， X-射线衍射图谱如图1， HPLC 纯度99.81。 0040 实施例5 0041 将帕博西尼盐酸盐175g， 加入纯化水5L后加热至55搅拌1.5小时， 降温至30得 溶液； 0042 将溶液滴入预冷至5的氨水中(含量为2528的0.7kg氨水溶于8L纯化水 所得)， 滴加过程控温05， 滴毕控温05搅拌4小时； 过滤， 滤饼依次用纯化水1L和丙 酮1L洗涤， 滤饼真空干燥24小时得到。
16、晶型B帕博西尼160g， 收率84.2， X-射线衍射图谱如 图2， 测得比表面积为14.8m2/g， HPLC纯度99.93。 0043 实施例6 说明书 3/4 页 5 CN 108864078 A 5 0044 将帕博西尼盐酸盐75g， 加入纯化水2.5L后加热至55搅拌1.5小时， 降温至30 得溶液； 0045 将溶液滴入预冷至-10的氨水中(含量为2528的0.7kg氨水溶于8L纯化 水所得)， 滴加过程控温-10， 滴毕控温-10搅拌4小时； 过滤， 滤饼依次用纯化水1L和丙 酮1L洗涤， 滤饼真空干燥24小时得到晶型A帕博西尼65g， X-射线衍射图谱如图1， HPLC纯度 9。
17、9.83。 0046 实施例7 0047 将帕博西尼羟乙基磺酸盐175g， 加入纯化水5L后加热至55搅拌1.5小时， 降温至 30得溶液； 0048 将溶液滴入预冷至0.5的氨水中(含量为2528的0.7kg氨水溶于8L纯化 水所得)， 滴加过程控温0.5， 滴毕控温0搅拌4小时； 过滤， 滤饼依次用纯化水1L和丙酮 1L洗涤， 滤饼真空干燥24小时得到晶型B帕博西尼112g， 收率81.0， X-射线衍射图谱如图 2， 测得比表面积为13.2m2/g， HPLC纯度99.92。 0049 实施例8 0050 将帕博西尼盐酸盐176g， 加入纯化水5L后加热至55搅拌1.5小时， 降温至30。
18、得 溶液； 0051 将溶液滴入预冷至-5的氨水中(含量为2528的0.7kg氨水溶于8L纯化 水所得)， 滴加过程控温-20， 滴毕控温-50搅拌4小时； 过滤， 滤饼依次用纯化水1L 和丙酮1L洗涤， 滤饼真空干燥24小时得到晶型B帕博西尼160g， 收率84.2， X-射线衍射图 谱如图2， 测得比表面积为9.8m2/g， HPLC纯度99.92。 0052 实施例9 0053 将帕博西尼盐酸盐176g， 加入纯化水5L后加热至55搅拌1.5小时， 降温至30得 溶液； 0054 将溶液滴入预冷至-5的氨水中(含量为2528的0.7kg氨水溶于8L纯化 水所得)， 滴加过程控温02， 滴毕控温-50搅拌4小时； 过滤， 滤饼依次用纯化水1L和 丙酮1L洗涤， 滤饼真空干燥24小时得到晶型B帕博西尼160g， 收率84.2， X-射线衍射图谱 如图2， 测得比表面积为15.5m2/g， HPLC纯度99.92。 说明书 4/4 页 6 CN 108864078 A 6 图1 说明书附图 1/2 页 7 CN 108864078 A 7 图2 说明书附图 2/2 页 8 CN 108864078 A 8 。